Citomegalovirusni hepatitis.

Citomegalovirusni hepatitis je neovisni oblik CMV infekcije, kod kojeg se oštećenje jetre javlja izolirano ako citomegalovirus ima tropizam ne za epitel žučnih putova, već izravno za hepatocite.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

CMV infekcija je raširena. 70-80% odraslih osoba ima antitijela koja neutraliziraju virus u krvi. Virus se izlučuje urinom kod 4-5% trudnica, u cervikalnim strugotinama detektira se kod 10% žena, a u mlijeku kod 5-15% dojilja. Među novorođenčadi koja je umrla od različitih uzroka, znakovi generalizirane CMV infekcije detektiraju se kod 5-15%. Citomegalovirusni hepatitis čini 1% etiološke strukture akutnog ikteričnog hepatitisa virusne etiologije. Međutim, prevalencija citomegalovirusnog hepatitisa u cjelini do danas nije proučavana.

Izvor CMV infekcije je samo osoba, bolesna osoba ili nositelj virusa. Prijenos se događa kontaktom, rjeđe - kapljicama u zraku i enteralno. Osim toga, infekcija se može dogoditi parenteralno, uključujući i tijekom transfuzije krvi. Ovaj put prijenosa očito je češći nego što se obično vjeruje, što potvrđuje često otkrivanje citomegalovirusa kod donora (do 60%). Transplacentarni put prijenosa infekcije pouzdano je dokazan. Infekcija fetusa događa se od majke - nositelja virusa. Infekcija se prenosi izravno kroz posteljicu ili intrapartalno tijekom prolaska djeteta kroz rodni kanal. Novorođenčad se može zaraziti majčinim mlijekom.

Kod citomegalovirusnog hepatitisa, predominantni putevi infekcije su očito parenteralni i perinatalni, kada citomegalovirus ulazi izravno u krv, zaobilazeći limfoidni aparat pacijenta.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Uzroci citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirus, član porodice Herpesviridae, izolirao je 1956. godine M. Smith. Prema modernoj klasifikaciji, naziva se humani herpes virus tip 5 (HHV5). Trenutno su poznata dva serotipa citomegalovirusa. Morfološki je sličan virusu herpes simplex. Virion sadrži DNA i ima promjer od 120-140 nm, te se dobro uzgaja u kulturi humanih embrionalnih fibroblasta. Virus se dobro čuva na sobnoj temperaturi, osjetljiv je na eter i dezinficijense. Ima slab interferonogeni učinak. Citomegalovirus uzrokuje bolest isključivo kod ljudi. Fetus i novorođenčad posebno su osjetljivi na virus.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogeneza

Patogeneza citomegalovirusnog hepatitisa još uvijek nije jasna. Tradicionalno se smatra da CMV prvenstveno utječe na žučne kanale s razvojem kolestatskog hepatitisa. Međutim, dopušta se izravan citopatogeni učinak CMV-a izravno na parenhim jetre. Neki smatraju da je citomegalovirus nesumnjivo hepatotropni agens. U ovom slučaju, oštećenje jetre može se uočiti i kod kongenitalne i kod stečene CMV infekcije.

U nastanku izoliranog oštećenja hepatocita kod citomegalovirusnog hepatitisa, važnu ulogu može igrati izravan ulazak patogena u krv (parenteralni mehanizam infekcije). U tom slučaju, virus ne ulazi u limfni sustav, a time i u regionalne limfne čvorove, a još manje se u njima razmnožava. Patogen se odmah pojavljuje u općem krvotoku, odakle ulazi u parenhim jetre. Ova faza patogenetskog lanca može se konvencionalno nazvati parenhimskom difuzijom. U tom slučaju, virus može odmah prodrijeti u hepatocite, gdje pronalazi uvjete za razmnožavanje.

U patogenezi izoliranog citomegalovirusnog hepatitisa ne može se isključiti uloga različitih genotipova citomegalovirusa, kao ni polimorfizam kandidatskih gena glavnog kompleksa histokompatibilnosti (HLA sustav) na kromosomu 6 osjetljive osobe.

Patomorfologija

Morfološke promjene akutnog citomegalovirusnog hepatitisa u zdravih odraslih osoba karakteriziraju se kombinacijom intralobularnih granuloma sa sinusoidnom infiltracijom mononuklearnim stanicama, kao i periportalnom upalom. Nekroza hepatocita može biti blaga.

U imunokompromitiranih odraslih osoba (kojima je transplantiran bubreg) s kroničnim citomegalovirusnim hepatitisom uočavaju se periportalna i perisinusoidna fibroza, infiltracija miješanih stanica, baloniranje hepatocita i znakovi kolestaze. U najranijim stadijima bolesti, antigeni citomegalovirusa u jetri detektiraju se u sinusoidnim stanicama kao rezultat hematogenog širenja virusa. Uočavaju se nekrotične, distrofične promjene u hepatocitima, limfocitna infiltracija, aktivacija Kupfferovih stanica, dok je specifična transformacija stanica rijetka. Citomegalovirusni hepatitis kod ovih pacijenata prati kolestatski sindrom i sindrom nestanka žučnih vodova. U ovom slučaju, u hepatocitima se detektiraju pp65 antigenemija i CMV DNA, a mogu se uočiti i znakovi ciroze jetre.

Uz klasične promjene karakteristične za virusni hepatitis, pacijenti s oštećenjem jetre citomegalovirusom mogu imati male agregate neutrofilnih polimorfonuklearnih leukocita, često smještenih oko zaraženog hepatocita s intranuklearnim CMV inkluzijama. Imunohistokemijske metode otkrile su da je bazofilna granularnost citoplazme u stanicama bez klasičnih intranuklearnih CMV inkluzija uzrokovana prisutnošću citomegalovirusnog materijala. Dakle, ne samo intranuklearne inkluzije virusa, već i bazofilna granularnost citoplazme karakterističan su znak CMV hepatitisa.

Općenito, kod imunokompromitiranih pacijenata, CMV infekcija ima izraženiji citopatogeni učinak i uzrokuje opsežniju lizu hepatocita nego kod imunokompetentnih pacijenata s CMV hepatitisom.

Morfološke promjene u tkivu jetre u djece s kongenitalnim CMV hepatitisom karakterizirane su gigantskom staničnom transformacijom hepatocita, kolestazom, portalnom fibrozom, proliferacijom epitela žučnih vodova, a u slučajevima fulminantnih oblika i masivnom nekrozom jetre.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptomi citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusni hepatitis može imati i akutni i kronični tijek.

[ 23 ]

Akutni stečeni citomegalovirusni hepatitis

Stečeni akutni CMV hepatitis kod djece, adolescenata i mladih odraslih osoba može se dijagnosticirati unutar simptomatskog kompleksa infektivne mononukleoze. Međutim, u nekim slučajevima opaža se izolirano oštećenje jetre. U tom slučaju bolest se javlja u anikteričnom, blagom, umjerenom ili teškom obliku. U izoliranim slučajevima može se razviti fulminantni hepatitis.

Inkubacijski period za CMV hepatitis nije precizno utvrđen. Pretpostavlja se da iznosi 2-3 mjeseca.

Preikterično razdoblje. Kliničke manifestacije i laboratorijski parametri kod akutnog CMV hepatitisa ne razlikuju se bitno od onih kod virusnog hepatitisa drugih etiologija. Bolest počinje postupno. Pacijenti osjećaju smanjen apetit, slabost, glavobolju, bolove u trbuhu. U nekim slučajevima tjelesna temperatura raste na 38 °C,

Trajanje preikteričnog razdoblja akutnog CMV hepatitisa A obično traje od 3 do 7 dana.

Kliničke manifestacije preikteričnog razdoblja mogu biti odsutne. U takvim slučajevima, manifestni početni oblik citomegalovirusnog hepatitisa debitira pojavom žutice.

Razdoblje žutice. Kod pacijenata nakon pojave žutice, simptomi intoksikacije uočeni u razdoblju prije žutice traju ili se čak povećavaju.

Kliničke i laboratorijske manifestacije akutnog citomegalovirusnog hepatitisa ne razlikuju se bitno od onih virusnih hepatitisa drugih etiologija.

Trajanje ikteričnog razdoblja kod akutnog citomegalovirusnog hepatitisa kreće se od 13 do 28 dana.

Post-ikterično razdoblje bolesti karakterizira normalizacija pacijentovog blagostanja, smanjenje veličine jetre i slezene te značajno smanjenje aktivnosti enzima.

[ 24 ], [ 25 ]

Kronični citomegalovirusni hepatitis

Kronični citomegalovirusni hepatitis najčešće se razvija kod imunokompromitiranih pacijenata (zaraženih HIV-om, koji primaju imunosupresivnu terapiju, koji su podvrgnuti transplantaciji jetre itd.). Dakle, oštećenje presatka citomegalovirusom opaža se kod 11-28,5% pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji jetre iz različitih razloga (autoimune bolesti jetre, virusni hepatitis itd.). CMV DNA se detektira u hepatocitima 20% primatelja transplantirane jetre s kliničkom, biokemijskom i histološkom slikom hepatitisa.

Međutim, razvoj kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa moguć je i kod imunokompetentne djece i odraslih. U tom slučaju, kronični hepatitis može se razviti kao primarni kronični proces ili kao posljedica početnog manifestnog citomegalovirusnog hepatitisa.

Klinički i laboratorijski parametri u bolesnika sa stečenim kroničnim CMV hepatitisom ne razlikuju se bitno od onih uočenih kod kroničnog virusnog hepatitisa drugih etiologija.

Kod pacijenata sa stečenim kroničnim CMV hepatitisom prevladava niska i umjerena aktivnost procesa. U gotovo 3/4 slučajeva dijagnosticira se umjerena i teška fibroza jetre.

Tijekom razdoblja remisije, simptomi intoksikacije u bolesnika sa stečenim kroničnim CMV hepatitisom praktički su odsutni. Ekstrahepatične manifestacije nestaju u većine bolesnika. Jetra i slezena se smanjuju, ali se ne opaža njihova potpuna normalizacija. Obično rub jetre strši ispod rebarnog luka ne više od 1-2 cm. Slezena se palpira manje od 1 cm ispod ruba rebarnog luka. Aktivnost enzima u krvnom serumu ne prelazi normalne vrijednosti.

Kliničke manifestacije stečenog citomegalovirusnog hepatitisa odgovaraju onima akutnog i kroničnog virusnog hepatitisa različite težine. U 3/4 slučajeva stečenog kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa dijagnosticira se umjerena i teška fibroza jetre.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Kongenitalni citomegalovirusni hepatitis

Kongenitalna CMV infekcija može se pojaviti i u generaliziranom obliku s oštećenjem mnogih organa i sustava, i u lokaliziranim oblicima, uključujući jetru. Oštećenje jetre tipično je za kongenitalnu CMV infekciju i javlja se u 40-63,3% pacijenata. Promjene na jetri uključuju kronični hepatitis, cirozu, kolangitis, intralobularnu kolestazu. Zabilježeno je oštećenje ekstrahepatičnog bilijarnog trakta, od upale do atrezije. Do danas uloga citomegalovirusa u nastanku oštećenja ekstrahepatičnog bilijarnog trakta (atrezija, ciste) ostaje nejasna.

Kongenitalni citomegalovirusni hepatitis registrira se uglavnom kod djece prvih mjeseci života, odvija se ili u anikteričnom obliku s hepato-splenomegalijom i biokemijskom aktivnošću, ili u ikteričnom obliku s ikterusom, tamnim urinom, hepatosplenomegalijom, hipertransaminazemijom, povišenim razinama alkalne fosfataze i GGT-a, stvaranjem ciroze jetre u polovici pacijenata. Istodobno, kongenitalni citomegalovirusni hepatitis može se odvijati u obliku akutnih i produženih oblika s jedno- ili dvovalnom žuticom, blagim manifestacijama intoksikacije, aktivnošću hepatocelularnih enzima povećanom 2-3 puta, kolestatskim sindromom (u 1/3 pacijenata), rijetko poprimajući kronični tijek, koji se u tim slučajevima razvija kao primarni kronični proces koji se javlja bez žutice i s umjerenom ili visokom patološkom aktivnošću.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kongenitalni primarni kronični citomegalovirusni hepatitis

Među djecom s kongenitalnim kroničnim CMV hepatitisom, minimalna aktivnost patološkog procesa u jetri dijagnosticira se u 1/4 slučajeva, niska aktivnost u 1/3 slučajeva, a umjerena aktivnost u 1/3 pacijenata.

Proces ima izražen smjer stvaranja fibroze. U 1/3 pacijenata dijagnosticira se izražena fibroza, u 1/3 - znakovi ciroze jetre.

Kliničke manifestacije i laboratorijski parametri kod kongenitalnog kroničnog CMV hepatitisa nemaju temeljnih razlika od virusnih hepatitisa drugih etiologija.

Tijekom razdoblja remisije, simptomi intoksikacije u bolesnika s kongenitalnim kroničnim CMV hepatitisom praktički su odsutni. Ekstrahepatične manifestacije nestaju u većine djece. Jetra i slezena se smanjuju, ali se ne opaža njihova potpuna normalizacija. Obično rub jetre strši ispod rebarnog luka ne više od 1-2 cm. Slezena se palpira manje od 1 cm ispod ruba rebarnog luka u većine bolesnika sa splenomegalijom. Aktivnost enzima u krvnom serumu ne prelazi normalne vrijednosti.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Citomegalovirusni hepatitis kod pacijenata s transplantiranom jetrom

Citomegalovirusni hepatitis najčešća je manifestacija CMV infekcije na pozadini imunosupresivne terapije. U takvim slučajevima dijagnoza citomegalovirusnog hepatitisa postavlja se na temelju rezultata biopsije jetre i potvrđuje se metodom virusne kulture, ppb5 antigena, PCR-a i imunohistokemije. Većina pacijenata s CMV hepatitisom razvija izolirano oštećenje jetre, a samo nekoliko pacijenata razvija generaliziranu CMV infekciju. Pacijentima se propisuje intravenski ganciklovir. Kod AIDS-a, citomegalovirusni hepatitis opaža se u 3-5% pacijenata.

U bolesnika koji su podvrgnuti ortotopskoj transplantaciji jetre i kod AIDS-a moguće je razviti strikture ekstrahepatičnih žučnih vodova citomegalovirusne etiologije, što se potvrđuje detekcijom virusa B u epitelu žučnih vodova. Infekcija donora i primatelja jetre citomegalovirusom prije transplantacije smatra se faktorom koji doprinosi odbacivanju transplantata.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Tijek citomegalovirusnog hepatitisa

Tijek bolesti može biti akutan (35%) i završiti oporavkom s potpunim obnavljanjem funkcionalnog stanja jetre unutar 1 do 3 mjeseca. U 65% pacijenata, kao posljedica manifestnog citomegalovirusnog hepatitisa, bolest postaje kronična.

Dijagnostika citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusni hepatitis dijagnosticira se na temelju kombinacije kliničkih, biokemijskih i seroloških podataka. Bolest obično počinje asteno-dispeptičkim manifestacijama: malaksalošću, slabošću, gubitkom apetita, uz povećanje jetre i hiperfermentemiju. Anamneza pacijenta može ukazivati na parenteralne manipulacije 2-3 mjeseca prije trenutne bolesti, u krvnom serumu nema markera virusa hepatitisa A, B, C, U, G itd.

Važno je uzeti u obzir da citomegalovirusni hepatitis karakterizira izražen sindrom citolize. Za njegovu indikaciju široko se koristi određivanje aktivnosti aminotransferaza (ALT, AST) i LDH frakcija (LDH-4, LDH-5). Povećana aktivnost enzima jetrenih stanica karakteristična je za akutni hepatitis i fazu egzacerbacije kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa. Stupanj povećanja aktivnosti enzima jetrenih stanica u različitim oblicima citomegalovirusnog hepatitisa odgovara onome kod virusnog hepatitisa drugih etiologija.

U prisutnosti žutice važno je odrediti razinu ukupnog bilirubina i omjer konjugiranih i nekonjugiranih frakcija.

Aktivnost upalnog procesa u jetri do određene mjere odražava se na proteinski spektar krvnog seruma. U većini slučajeva, pacijenti s kroničnim CMV hepatitisom održavaju normalnu razinu ukupnih proteina u krvnom serumu - 65-80 g/l. Kod pacijenata s kroničnim CMV hepatitisom visoke aktivnosti, disproteinemija se formira zbog smanjenja razine albumina i povećanja udjela y-globula i novae. Priroda disproteinemije je umjerena i dostiže značajnu ekspresiju samo kod nekih pacijenata, kada razina albumina padne ispod 45%, a razina y-globulina premaši 25%.

Tijekom pogoršanja kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa, smanjenje proteinsko-sintetske funkcije je značajnije, što je upalni proces u jetri teži. Poremećaji u sustavu koagulacije krvi (hipokoagulacija) različitog stupnja razvijaju se kod pacijenata s kroničnim hepatitisom uglavnom zbog smanjenja sintetske funkcije jetre.

Ultrazvučna slika jetre kod akutnog i kroničnog CMV hepatitisa ne razlikuje se od one kod virusnog hepatitisa drugih etiologija.

Dopplerova ultrazvučna metoda koristi se za određivanje protoka krvi u sustavu portalne vene i prisutnosti portokavalnih anastomoza, što omogućuje dijagnozu portalne hipertenzije, uključujući i kod pacijenata s cirozom jetre citomegalovirusne etiologije.

Morfološke studije omogućuju objektivnu procjenu prirode patološkog procesa u jetri, njegovog smjera, a također služe kao jedan od obveznih kriterija za učinkovitost terapije.

Rezultati punkcijske biopsije mogu imati odlučujuću diferencijalno-dijagnostičku vrijednost. Kod dovoljne veličine punkcije jetre, dobivene morfološke informacije su od odlučujuće važnosti u procjeni aktivnosti, stupnja fibroze kroničnog hepatitisa i u odabiru terapijske taktike.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Liječenje citomegalovirusni hepatitis

Za liječenje citomegalovirusnog hepatitisa koriste se pripravci ganciklovira i rekombinantnog interferona A.

U nastavku su prikazani rezultati jedne kliničke studije u kojoj je liječeno 85 djece koja su primala Viferon terapiju za kronični citomegalovirusni hepatitis. Među njima, 31 dijete je imalo stečeni, a 54 kongenitalni CMV hepatitis. Kod 49 djece, kongenitalni citomegalovirusni hepatitis bio je kombiniran s oštećenjem bilijarnog sustava (kod 44 - atrezija i kod 5 - ciste žučnih vodova), a kod petero - s oštećenjem središnjeg živčanog sustava.

Među promatranim pacijentima bilo je 47 dječaka i 38 djevojčica. 55 djece bilo je mlađe od 1 godine, 23 od 1 do 3 godine, a 7 je bilo starije od 3 godine.

Za tijek kroničnog virusnog hepatitisa, 45 djece primilo je monoterapiju Viferonom u rektalnim supozitorijima, 31 - Viferon u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima, a 9 djece kombiniranu terapiju koja se sastojala od Viferona i ganciklovira. Doza interferona je 5 milijuna/m2 ^, 3 puta tjedno.

Trajanje liječenja bilo je 6 mjeseci kod 67 pacijenata, 9 mjeseci kod 11 i 12 mjeseci kod 7 djece. Kriteriji za učinkovitost terapije interferonom određeni su u skladu s konsenzusom EUROHEP-a.

Kontrolnu skupinu činilo je 43 djece. Uključivala je 29 pacijenata s kongenitalnim i 14 s kroničnim hepatitisom citomegalovirusne etiologije. Ova djeca primala su osnovnu terapiju, uključujući samo koleretike, vitaminske pripravke i hepatoprotektore.

Uz kliničko i biokemijsko praćenje, replikativna aktivnost citomegalovirusa potvrđena je tijekom tijeka bolesti.

Udio djece s kroničnim CMV hepatitisom koja su postigla potpunu remisiju na pozadini terapije viferonom bio je nizak i nije dosegao 20%. Međutim, kombinirana skupina djece koja su postigla određenu remisiju činila je 78,8% ukupnog broja liječene djece. Istovremeno, remisija je izostala kod gotovo 1/4 pacijenata. Također treba napomenuti da se spontana remisija nije razvila ni kod jednog djeteta iz kontrolne skupine u istom vremenskom okviru.

Komparativna analiza učinkovitosti terapije viferonom kod djece s kongenitalnim i stečenim CMV hepatitisom pokazala je da nisu pronađene pouzdane razlike u postotku stvaranja remisije u odnosu na terapiju viferonom. Vrijednosti p kretale su se od p>0,05 do p>0,2.

Kako bi se odgovorilo na pitanje o ovisnosti učestalosti postizanja remisije citomegalovirusnog hepatitisa tijekom terapije o režimu liječenja, identificirane su 3 skupine. Prva je uključivala pacijente koji su primali monoterapiju Viferonom, druga - djecu koja su primala Viferon u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima, a treća - one koji su primali kombiniranu terapiju Viferonom i ganciklovirom.

Nisu pronađene značajne razlike u rezultatima liječenja kod pacijenata iz različitih skupina. Uočena je samo tendencija prema nižoj težini citolize kod djece s kombiniranim liječenjem Viferonom i intravenskim imunoglobulinima. Vrijednosti p kretale su se od p>0,05 do p>0,1.

Sličan obrazac uočen je i pri procjeni replikativne aktivnosti CMV-a u kroničnom citomegalovirusnom hepatitisu u djece koja su primala različite režime liječenja. Učestalost detekcije CMV DNA tijekom dinamičkog promatranja bila je gotovo identična u djece iz sve tri skupine. Samo nešto niža replikativna aktivnost CMV-a uočena je u bolesnika liječenih Viferonom u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima. Vrijednosti p kretale su se od p>0,05 do p>0,2.

Prevencija

Specifična prevencija CMV infekcije nije razvijena. U tijeku je eksperimentalni rad na stvaranju cjepiva.

Protuepidemiološke mjere se ne provode u žarištima infekcije. S obzirom na potencijalnu ulogu parenteralnog mehanizma infekcije u nastanku citomegalovirusnog hepatitisa, mjere za suzbijanje svih mogućnosti parenteralne, uključujući transfuzijsku, infekcije čine se posebno važnima. Korištenje jednokratnih igala, poštivanje pravila sterilizacije kirurških instrumenata može u potpunosti spriječiti infekciju tijekom parenteralnih manipulacija.

Kako bi se spriječila infekcija citomegalovirusom tijekom transfuzija krvi i njezinih komponenti, potrebno je odlučiti o testiranju krvi donora na CMV DNA.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]