Hodgkinov limfom (limfogranulomatoza) kod djece

Dječji Hodgkinov limfom (HL, Hodgkinova bolest, limfogranulomatoza, Hodgkinov limfom, HL) je maligni tumor limfoidnog tkiva sa specifičnom granulomatoznom histološkom strukturom. Riječ je o rijetkoj monoklonskoj limfoidnoj neoplazmi koju karakteriziraju sljedeće četiri značajke: HL se obično manifestira kod djece, obično nastaje u cervikalnim limfnim čvorovima, uključuje raspršene velike mononuklearne Hodgkinove stanice i multinuklearne Reed-Sternbergove stanice u pozadini ne-neoplastičnih tumora. Upalne stanice i karakteristične neoplastične stanice često su okružene T limfocitima. Hodgkinov limfom obično ima povoljnu prognozu, iako to ovisi o nekoliko čimbenika. [ 1 ]

Epidemiologija

Bolest se javlja u svim dobnim skupinama, osim kod djece u prvoj godini života; rijetka je kod djece mlađe od 5 godina. Hodgkinova bolest čini oko 40% svih limfoma kod djece. U dobnoj skupini mlađoj od 12 godina dječaci su češće pogođeni; kod adolescenata je omjer pogođenih dječaka i djevojčica približno jednak. Prema Međunarodnim registrima, incidencija limfogranulomatoze kod djece iznosi 0,7-0,9 slučajeva na 100 000 djece. Rizik od razvoja Hodgkinovog limfoma veći je kod djece s primarnom imunodeficijencijom (ataksija-telangiektazija, agama globulinemija), reumatoidnim artritisom i sistemskim eritemskim lupusom. Ne postoje točne statistike o incidenciji limfogranulomatoze u Ukrajini.

Bolest čini 11% svih limfoma viđenih u Sjedinjenim Državama. Ima bimodalnu distribuciju, s većinom pogođenih pacijenata u dobi između 20 i 40 godina, a drugi vrhunac je u dobi od 55 godina i više. Više pogađa dječake (85% slučajeva) nego djevojčice, posebno u pedijatrijskoj populaciji. Hodgkinov limfom s nodularnom sklerozom češći je kod mladih odraslih osoba, dok Hodgkinov limfom miješane celularnosti obično pogađa starije odrasle osobe. Prevalencija podtipova klasičnog Hodgkinovog limfoma je sljedeća: nodularna skleroza, klasični Hodgkinov limfom (70%), klasični Hodgkinov limfom miješane celularnosti (25%), klasični Hodgkinov limfom bogat limfocitima (5%) i klasični HL s limfocitno deplecijom (manje od 1%).

Uzroci Hodgkinov limfom kod djeteta

Uzroci Hodgkinovog limfoma (limfogranulomatoze) nisu poznati. Raspravlja se o ulozi Epstein-Barr virusa, otkrivenog u tumorskim stanicama kod limfogranulomatoze (najčešće u miješanoj varijanti kod djece mlađe dobne skupine). Predlaže se hipoteza o patogenezi Hodgkinovog limfoma, prema kojoj se nekontrolirana proliferacija tumorskih stanica nastalih u limfnom čvoru kao rezultat mutacije B-limfocita zametnih stanica temelji na blokadi programirane smrti, apoptoze.

Tumorski supstrat Hodgkinovog limfoma su divovske Berezovsky-Reed-Sternbergove stanice, njihov broj u tumoru ne prelazi 1-10%. U 90% slučajeva ove stanice potječu od relativno zrelih sporo proliferirajućih B-stanica germinativnih središta limfnih čvorova, u drugim slučajevima su potomci T-limfocita (moguće citotoksičnih) ili prirodnih ubojica. Berezovsky-Sternbergove stanice sposobne su proizvoditi citokine, što uzrokuje stvaranje specifične granulomatozne histološke strukture tumora i razvoj karakterističnih kliničkih manifestacija bolesti.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Faktori rizika

Postoji povećan rizik od Hodgkinovog limfoma s autoimunom bolešću i imunosupresijom. Također postoje dokazi o obiteljskoj predispoziciji za Hodgkinov limfom. Utvrđeno je da je Epstein-Barrova infekcija češća kod podtipova Hodgkinovog limfoma s miješanom celularnošću i limfocitno osiromašenim podtipovima. Gubitak imunološkog nadzora sugeriran je kao moguća etiologija EBV-pozitivne bolesti. Nije pronađen nijedan drugi virus koji igra važnu ulogu u patogenezi bolesti. Imunosupresija uzrokovana transplantacijom solidnih organa ili hematopoetskih stanica, imunosupresivnom terapijom i infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV) ima veći rizik od razvoja Hodgkinovog limfoma. Pacijenti s HIV-om obično imaju uznapredovali stadij, neobične limfne čvorove i lošu prognozu. Studije su pokazale da postoji deseterostruko povećanje HL kod istospolnih braće i sestara pacijenata s Hodgkinovim limfomom, što sugerira ulogu interakcija gena i okoline u osjetljivosti na Hodgkinov limfom.[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Hodgkinov limfom ima jedinstvene neoplastične stanice i klasičnog i NLP-HL tipa. Reed-Sternbergova (RS) stanica je neoplastična velika višejezgrena stanica s dvije zrcalno-slične jezgre (sovine oči) na reaktivnoj staničnoj pozadini. RS stanica je patognomonična za klasični HL. RS stanice potječu od B stanica germinativnog centra s mutacijama segmenta varijabilne regije IgH. RS luče citokine kako bi regrutirale reaktivne stanice koje uključuju IL-5 i transformirajući faktor rasta beta (TGF-beta). RS stanica je obično aneuploidna bez konzistentne citogenetske abnormalnosti. Klonske preraspodjele Ig gena otkrivene su u većini izoliranih RS stanica. Imunohistokemijska bojenja za RS stanice su pozitivna za CD30, CD15, ali obično negativna za CD20 i CD45, koji su pozitivni samo u NLP-HL neoplastičnim stanicama. Osim CD15 i CD30, RS stanice su obično pozitivne na PAX5, CD25, HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95 (apo-1/fas), TRAF1, CD40 i CD86. Postoje varijante RS stanica koje uključuju Hodgkinove stanice, mumificirane stanice i lakunarne stanice. Hodgkinove stanice su varijante mononuklearnih RS stanica.

Mumificirane stanice pokazuju zgusnutu citoplazmu i piknotične, crvenkaste jezgre s nejasnim kromatinom. Lakunarne stanice imaju multilobulirane jezgre, male nukleole i obilnu blijedu citoplazmu koja se često uvlači tijekom fiksacije i disekcije tkiva, ostavljajući jezgru u onome što se čini praznim prostorom (lakunarni prostor).

S druge strane, NLP-HL nema tipične RS stanice, ali ima limfocitne i histiocitne stanice koje karakteriziraju veće stanice sa smotanim višerežnjevitim jezgrama (također poznate kao "stanice kokica" ili LP stanice). LP stanice pokazuju jezgru s više nukleola koji su bazofilni i manji od onih koji se vide u RS stanicama. LP stanice pokazuju klonalno preuređene imunoglobulinske gene koji se nalaze samo u izoliranim pojedinačnim LP stanicama. LP stanice su obično pozitivne na C020, CD45, EMA, CD79a, CD75, BCL6, BOB.1, OCT2 i J lanac.

Histopatologija

Morfologija se koristi za razlikovanje varijanti Hodgkinovog limfoma i NLP-HL. Nodularna skleroza HL pokazuje djelomični nodularni obrazac rasta s fibroznim trakama i upalnom pozadinom. RS stanice su rijetke. Međutim, lakunarne stanice su češće. Miješana celularnost HL pokazuje difuzni ili nejasno nodularni obrazac rasta bez sklerotičnih traka u upalnoj pozadini. Može biti prisutna suptilna intersticijska fibroza, a često se vide klasične dijagnostičke Reed-Sternbergove stanice.

HL bogat limfocitima obično pokazuje nodularni obrazac rasta na upalnoj pozadini koja se pretežno sastoji od limfocita, s rijetkim ili odsutnim eozinofilima ili neutrofilima. Obično su prisutne RS stanice i Hodgkinove mononuklearne stanice. HL s manjkom limfocita ima difuzni hipocelularni obrazac rasta s povećanim područjima fibroze, nekroze i neobičnih upalnih stanica. RS stanice su obično prisutne. NLPHL karakterizira sveukupna nodularna arhitektura s LP stanicama u pozadini malih B limfocita, folikularnih dendritičnih stanica i folikularnih T limfocita. Zaključno, morfologija i imunofenotip neoplastičnih stanica i pozadinskog infiltrata ključni su za dijagnozu HL-a i njegovih različitih podtipova.

Simptomi Hodgkinov limfom kod djeteta

Glavni simptom Hodgkinovog limfoma kod djece su povećani limfni čvorovi (limfadenopatija).

Među ekstranodularnim lokalizacijama potrebno je napomenuti (do četvrtine slučajeva) oštećenje slezene, često su u proces uključeni pleura i pluća. Moguće je oštećenje bilo kojeg organa - kostiju, kože, jetre, koštane srži. Vrlo rijetko se opaža rast tumora u leđnu moždinu, specifična infiltracija bubrega i štitnjače.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Limfadenopatija

Limfni čvorovi su bezbolni, gusti i pokretni, često raspoređeni u konglomerate, nema znakova upale. Povećanje limfnih čvorova događa se postupno i asimetrično. U 90% slučajeva u početku se povećavaju supradijafragmatične skupine limfnih čvorova, u 60-80% - cervikalne, u 60% - medijastinalne. Mogu se povećati supra- i subklavijski, aksilarni, kao i intraabdominalni i ingvinalni limfni čvorovi.

Sljedeće značajke karakteristične su za medijastinalnu lokalizaciju:

• zahvaćeni su limfni čvorovi prednjeg i srednjeg medijastinuma, rijetko timus;
• tijek bolesti može dugo biti asimptomatski;
• sa značajnim porastom, postupno se razvijaju karakteristični simptomi - opsesivni neproduktivni kašalj, sindrom gornje šuplje vene (dilatacija vena vrata, lica), promuklost, disfagija, dispneja;
• moguć rast u pleuru, pluća, dušnik, jednjak s razvojem odgovarajućih simptoma (pleuritis se razvija češće, perikarditis povremeno).

Splenomegalija

Slezena se često povećava kod limfogranulomatoze, ali ne uvijek zbog oštećenja tumorom (kada se organ ukloni, lezije se otkrivaju samo u 26% slučajeva). Gotovo uvijek se otkriva oštećenje limfnih čvorova spleničnog hiluma i paraaortalnih čvorova. Simptomi hipersplenizma se ne razvijaju čak ni kod izražene splenomegalije.

Oštećenje pluća kod limfogranulomatoze

Sljedeće značajke karakteristične su za oštećenje pluća kod limfogranulomatoze:

• limfni čvorovi medijastinuma i/ili korijena pluća nisu zahvaćeni;
• lokalizacija i vrsta oštećenja variraju - peribronhijalno, u obliku raširenih žarišta, ponekad s propadanjem;
• zadebljanje pleure s prisutnošću izljeva.

Točna dijagnoza moguća je samo uz pomoć magnetske rezonancije (MR).

Oštećenje središnjeg živčanog sustava

Zahvaćenost središnjeg živčanog sustava može se razviti u uznapredovalim slučajevima Hodgkinovog limfoma, najčešće kao posljedica širenja iz paravertebralnih limfnih čvorova duž živčanih putova i krvnih žila u spinalni kanal i intrakranijalno, ili kao posljedica diseminacije.

Simptome uzrokuje tumor koji komprimira moždano tkivo s razvojem pareze i paralize, pojavom boli, konvulzija i povećanog intrakranijalnog tlaka.

Oštećenje kostiju i koštane srži

Kosti su rijetko zahvaćene limfogranulomatozom; češće je proces lokaliziran u kralješcima i zglobovima kuka.

Koštana srž je uključena u patološki proces u 5-10% slučajeva. Lezija se dijagnosticira kada se tijekom histološkog pregleda koštane srži dobivene trepanobiopsijom otkriju žarišta limfogranulomatoznog tkiva s pojedinačnim Hodgkinovim i Berezovsky-Sternbergovim stanicama. Stanice specifične za Hodgkinov limfom gotovo se nikada ne otkrivaju u aspiracijskom materijalu. Lezija koštane srži, uz čestu pojavu hemofagocitoze, može biti uzrok citopenije.

Hodgkinov limfom često prati trombocitopenična purpura s tipičnom kliničkom slikom. Opaža se Coombs-pozitivna hemolitička anemija, koja na početku bolesti može otežati provjeru dijagnoze.

[ 15 ]

Sindrom biološke aktivnosti

Važan i patognomoničan simptom Hodgkinovog limfoma je kompleks biološke aktivnosti uzrokovan proizvodnjom citokina:

• intermitentna vrućica (s porastom tjelesne temperature iznad 38 °C), koja nije povezana s infekcijom i ne ublažava se adekvatnom antiinfektivnom terapijom;
• obilno noćno znojenje;
• gubitak težine (pri određivanju stadija uzima se u obzir gubitak težine veći od 10% tijekom prethodnih 6 mjeseci).

Mogu postojati i drugi simptomi (svrbež, slabost, anoreksija) koji se ne uzimaju u obzir tijekom određivanja stadija.

Faze

Sustav stadija je način na koji liječnik specijaliziran za rak može sažeti koliko se rak proširio. Sustav stadija Hodgkinovog limfoma je Lugano klasifikacija, temeljena na starijem Ann Arbor sustavu. Sastoji se od 4 stadija, označenih kao I, II, III i IV.

Sustav stadija za Hodgkinov limfom temelji se na lokaciji limfadenopatije, broju i veličini limfnih čvorova te je li zahvaćenost ekstranodalnih limfnih čvorova sistemska. Uobičajeno korišteni sustav stadija dijeli bolest u četiri stadija:

• Stadij I: oštećenje pojedinačnih područja limfnih čvorova ili limfoidne strukture.
• Stadij II: zahvaćenost 2 ili više područja limfnih čvorova s jedne strane dijafragme; broj anatomskih područja treba navesti u sufiksu (npr. II2) + zahvaćenost jedne ili više skupina limfnih čvorova s iste strane dijafragme (II E). Broj zahvaćenih skupina limfnih čvorova može biti naveden u definiciji stadija.
• Stadij III: zahvaćenost limfnih čvorova ili struktura s obje strane dijafragme.
  • III1: sa ili bez spleničnih, hilarnih, celijakalnih ili portalnih čvorova
  • III2: s paraaortalnim, ilijakalnim ili mezenteričnim čvorovima
• Stadij IV: Zahvaćenost ekstranodalnih mjesta osim onih označenih s E (E: jedno ekstranodalno mjesto ili uz ili proksimalno poznato nodalno mjesto bolesti). Difuzna ili diseminirana zahvaćenost jednog ili više nelimfoidnih organa ili tkiva, sa ili bez zahvaćenosti limfnih čvorova. Zahvaćenost jetre i koštane srži uvijek označava stadij IV.

Svakom stadiju može se dodijeliti i slovo (A ili B). B se dodaje (npr. stadij IIIB) ako osoba ima bilo koji od ovih B simptoma:

1. Gubitak više od 10% tjelesne težine u prethodnih 6 mjeseci (bez dijete).
2. Neobjašnjiva temperatura nije 38°C.
3. Obilno noćno znojenje.

Ako osoba ima bilo kakve B simptome, to obično znači da limfom napreduje i često se preporučuje intenzivnije liječenje. Ako nema B simptoma, stadiju se dodaje slovo A.

Određivanje stadija bez korištenja invazivnih metoda je stadiranje. Pojašnjenje širenja tumora kirurškom intervencijom (laparotomija sa splenektomijom, biopsija jetre i intraabdominalnih limfnih čvorova, trepan biopsija) je kirurško stadiranje (u ovom slučaju stadij se klasificira kao patološki). S modernim mogućnostima vizualizacije, kirurško stadiranje se sve rjeđe koristi, posebno jer postoji rizik od komplikacija laparotomije sa splenektomijom, poput razvoja fulminantne sepse (u bilo kojem trenutku nakon operacije), crijevne opstrukcije, adhezivne bolesti. Kako bi se spriječila sepsa prije splenektomije, pacijenti moraju biti cijepljeni protiv pneumokoka i Haemophilus influenzae.

Indikacije za primjenu određene metode stadija određuju se ovisno o terapijskim programima koji se koriste u klinici. Ako je osnova liječenja radioterapija, potrebno je što točnije odrediti lokalizaciju lezije pomoću kirurškog stadija. U složenim dijagnostičkim situacijama može biti potrebna kirurška intervencija za dobivanje materijala.

Rezistentni ili recidivirajući Hodgkinov limfom

Rezistentni ili relapsirajući HL nije dio formalnog sustava stadija, ali liječnici mogu koristiti ove termine za opisivanje što se događa s limfomom u nekim slučajevima.

Izrazi "rezistentna" ili "progresivna bolest" koriste se kada limfom ne nestane ili napreduje (raste) tijekom liječenja. Recidivna bolest znači da je Hodgkinov limfom nestao nakon liječenja, ali se vratio nakon nekog vremena. Kada se limfom vrati, može biti na istom mjestu gdje je započeo ili u drugom dijelu tijela. To se može dogoditi ubrzo nakon liječenja ili godinama kasnije.

Obrasci

Različite vrste Hodgkinovog limfoma mogu se razvijati, napredovati i širiti različito, te se mogu i različito liječiti.

Klasični Hodgkinov limfom

Klasični Hodgkinov limfom (cHL) čini više od 9 od 10 slučajeva Hodgkinovog limfoma u razvijenim zemljama.

Stanice raka u cHL-u nazivaju se Reed-Sternbergove stanice. Ove stanice su obično abnormalni tip B limfocita. Povećani limfni čvorovi kod osoba s cHL-om obično imaju mali broj Reed-Sternbergovih stanica i mnogo normalnih imunoloških stanica oko sebe. Ove abnormalne imunološke stanice uzrokuju povećanje limfnih čvorova.

Klasični Hodgkinov limfom ima 4 podtipa:

1. Nodularna skleroza ili NSCHL: Ovo je najčešći tip Hodgkinove bolesti u razvijenim zemljama, a čini oko 7 od 10 slučajeva. Najčešća je kod adolescenata i mladih odraslih osoba, ali se može pojaviti kod ljudi bilo koje dobi. Obično počinje u limfnim čvorovima u vratu ili prsima.
2. Limfom miješanih stanica ili MCCHL: Ovo je drugi najčešći tip, koji se javlja u otprilike 4 od 10 slučajeva. Uglavnom se javlja kod osoba s HIV infekcijom. Također se javlja kod djece i starijih osoba. Može započeti u bilo kojem limfnom čvoru, ali najčešće se javlja u gornjoj polovici tijela.
3. Hodgkinov limfom s predominacijom limfocita: Ovaj podtip je rijedak. Obično počinje u gornjoj polovici tijela i rijetko se javlja u više od nekoliko limfnih čvorova.
4. Limfocitni Hodgkinov limfom ili smanjenje broja limfocita: Ovo je rijedak oblik Hodgkinove bolesti. Javlja se uglavnom kod starijih osoba i osoba s HIV infekcijom. Agresivniji je od drugih vrsta Hodgkinovog limfoma. Najčešće su zahvaćeni limfni čvorovi u abdomenu (trbuhu), kao i slezena, jetra i koštana srž.

Nodularni Hodgkinov limfom s predominantnim limfocitima

Nodularni Hodgkinov limfom s predominantnim limfocitima (NLPHL) čini oko 5% slučajeva. Stanice raka u NLPHL-u su velike stanice koje se nazivaju stanice kokica (jer izgledaju poput kokica), a koje su varijante Reed-Sternbergovih stanica. Ove stanice možete čuti i kao limfocitne i histiocitne (L&H) stanice.

NLPHL obično počinje u limfnim čvorovima na vratu i pazusima. Može početi kod ljudi bilo koje dobi i češći je kod muškaraca nego kod žena. Ova vrsta HL-a obično napreduje sporo i liječi se drugačije od klasičnih tipova.

Komplikacije i posljedice

Kardiovaskularne bolesti (perikarditis, srčane mane i ishemijska bolest srca) uzrokovane radioterapijom.

Osim toga, lijekovi poput antraciklina mogu uzrokovati kardiomiopatiju.

Bolest pluća može biti posljedica lijekova poput bleomicina i terapije zračenjem.

Sekundarni rak je čest uzrok morbiditeta i mortaliteta. Najčešća sekundarna maligna bolest nakon liječenja kod pacijenata s Hodgkinovim limfomom je rak pluća.

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija također je glavna briga nakon alkilacijske terapije.

Drugi karcinomi koji se mogu razviti uključuju sarkom dojke, mekog tkiva, gušterače i štitnjače.

Infektivne komplikacije se javljaju, ali se mogu liječiti empirijskom antibiotskom terapijom.

Konačno, pacijenti mogu razviti depresiju, perifernu neuropatiju, obiteljske probleme i seksualnu disfunkciju.

Dijagnostika Hodgkinov limfom kod djeteta

Konačna dijagnoza Hodgkinovog limfoma postavlja se biopsijom limfnog čvora ili sumnjivog organa. Važno je napomenuti da aspiracijska biopsija tankom iglom ili biopsija jezgre često pokazuju nespecifične rezultate zbog niskog udjela malignih stanica i gubitka arhitektonskih informacija. Stoga, ekscizijsku biopsiju treba provesti ako je sumnja na Hodgkinov limfom visoka. Za postavljanje konačne dijagnoze, uzorak biopsije mora identificirati RS stanicu ili LP stanicu. Potrebna su daljnja testiranja kako bi se odredio stadij u kojem treba provesti liječenje i kako bi se pružile prognostičke informacije.

Laboratorijska dijagnostika Hodgkinovog limfoma

Klinička analiza krvi otkriva umjerenu neutrofiliju i limfopeniju, a gotovo svi pacijenti imaju povećanu sedimentaciju eritrocita (ESR). Moguće su umjerena eozinofilija i trombocitoza (ove promjene nemaju izravnu dijagnostičku vrijednost).

Nema specifičnih promjena u biokemijskom testu krvi. Aktivnost laktat dehidrogenaze nije povećana ili je povećana ne više od 2 puta u usporedbi s normalnim vrijednostima (veće povećanje aktivnosti moguće je kod hemolize). Povećanje koncentracije feritina, ceruloplazmina i fibrinogena nema dijagnostičku vrijednost, ali u nekim klinikama ti se pokazatelji uzimaju u obzir kao prognostički čimbenici.

Specifične promjene biokemijskih parametara (povišene razine izravnog i neizravnog bilirubina) moguće su kod rijetkih početnih lezija jetre, kod kolestaze zbog kompresije tumorom, a također i kod hemolitičke anemije.

Imunološke studije otkrivaju kvantitativne i kvalitativne poremećaje T-stanične veze imuniteta i tijekom progresije bolesti i u remisiji. Ove promjene mogu trajati mnogo godina nakon oporavka. Tipični su limfopenija, smanjenje broja cirkulirajućih T-pomagačkih stanica i smanjenje sposobnosti limfocita za mitogenom stimuliranu blastnu transformaciju. Kod pacijenata s Hodgkinovim limfomom, supresija kožnih testova na tuberkulin može zakomplicirati dijagnozu tuberkuloze. Ovi pokazatelji nisu važni za dijagnozu bolesti, ali stanje imunodeficijencije mora se uzeti u obzir pri praćenju osoba koje su preboljele limfogranulomatozu.

Za procjenu oštećenja koštane srži kod Hodgkinovog limfoma, izvođenje punkcijske aspiracijske biopsije gotovo je uvijek neinformativno. Obavezni element pregleda je trepanalna biopsija s četiri točke (osim za stadije IA i IIA bolesti).

Instrumentalna dijagnostika Hodgkinovog limfoma

Dijagnostička laparotomija se trenutno koristi izuzetno rijetko, samo u iznimnim slučajevima kada je dobivanje tumorske podloge nemoguće na bilo koji drugi način. Tijekom postupka pregledava se trbušna šupljina kako bi se otkrila moguća oštećenja. Potrebna je biopsija dostupnih skupina limfnih čvorova uvećanih za više od 1,5 cm i marginalna biopsija oba režnja jetre. Splenektomija se ne preporučuje.

Rendgenska snimka prsnog koša, CT prsnog koša/abdomena/zdjelice i PET/CT mogu pomoći u dijagnozi. PET/CT je sada postao standardni test za procjenu odgovora na liječenje kod HL i većine limfoma. Općenito, sveobuhvatna obrada je potrebna i za dijagnozu i za određivanje stadija Hodgkinovog limfoma.

Radiografske metode pregleda potrebne su ne toliko za potvrdu dijagnoze limfogranulomatoze, već za razjašnjenje lokalizacije lezija, njihove prevalencije, tj. za određivanje stadija bolesti i volumena potrebne antitumorske terapije.

Rendgenski snimak prsnog koša je najpristupačnija, obavezna i prilično informativna metoda pregleda kada se sumnja na limfom. Slike se snimaju u dvije projekcije (izravna i lateralna), što omogućuje otkrivanje povećanja medijastinalnih limfnih čvorova, infiltrata u plućima, njihove veličine i lokacije, stupnja pomaka prsnih organa, prisutnosti izljeva u pleuralnoj šupljini i u perikardijalnoj šupljini.

Ultrazvučni pregled trbušne šupljine i limfnih čvorova pruža informacije o povećanju limfnih čvorova i prisutnosti infiltrata u parenhimskim organima. Metoda se koristi kao dijagnostička studija prve linije i za dinamičko praćenje radi procjene rezultata liječenja ili statusa remisije.

CT prsnog koša, trbušne šupljine i zdjelične šupljine vrlo je informativna neinvazivna metoda koja omogućuje provjeru prisutnosti i prirode lezije, posebno pri korištenju kontrasta. Međutim, pri CT-u se ne vide jasno vrata slezene i jetre, mezenterični i ilijakalni limfni čvorovi. Kod djece mlađe od 3 godine, CT može biti teško izvesti iz tehničkih razloga (potreba za anestezijom).

Magnetska rezonancija (MR) se koristi za otkrivanje lezija kostiju i središnjeg živčanog sustava.

Radioizotopska dijagnostika korisna je za potvrdu prisutnosti koštanih lezija (studija s pripravcima tehnecija) i praćenje stanja remisije akumulacijom radiofarmaceutika u medijastinalnim limfnim čvorovima (studija s pripravcima galija).

Diferencijalna dijagnoza

Kod cervikalnog oblika limfogranulomatoze isključuju se vulgarni i tuberkulozni limfadenitis. U takvim slučajevima često se nalaze žarišta kronične infekcije u usnoj šupljini (parodontitis, kronični tonzilitis itd.), nazofarinksu (adenoiditis itd.), paranazalnim sinusima. Mogu se palpirati simptomi intoksikacije, upalne promjene u krvi i omekšavanje limfnog čvora u središtu. Osim toga, u obzir dolaze i Brill-Simmersova bolest, infektivna mononukleoza i leukemija. U slučaju medijastinalnih lezija potrebno je razlikovati od tuberkuloze, sarkoidoze, tumora timusa, ne-Hodgkinovih limfoma i dermoidnih cista. U slučaju intraabdominalnih lezija diferencijalna dijagnoza se provodi s tuberkuloznim mesadenitisom, pseudotuberkulozom, ne-Hodgkinovim limfomima, a u slučaju hepatosplenomegalije - s bolestima nakupljanja, portalnom hipertenzijom, kroničnim hepatitisom, cirozom jetre, tumorima.

Liječenje Hodgkinov limfom kod djeteta

Liječenje Hodgkinovog limfoma uvelike ovisi o histološkim karakteristikama, stadiju bolesti i prisutnosti ili odsutnosti prognostičkih čimbenika. Cilj liječenja pacijenata s Hodgkinovim limfomom je izliječiti bolest uz kontrolu kratkoročnih i dugoročnih komplikacija.

Hodgkinov limfom je sistemska bolest koju je najbolje liječiti interdisciplinarnim timom kako bi se postigli najbolji rezultati.

Liječenje Hodgkinovog limfoma prvenstveno pružaju onkolozi. Međutim, pacijent se sa simptomima koji upućuju na limfom može prvo obratiti liječniku obiteljske medicine ili medicinskoj sestri. Ključno je brzo upućivanje specijalistu kako bi se moglo započeti s liječenjem.

Liječenje Hodgkinovog limfoma uvelike ovisi o histološkim karakteristikama, stadiju bolesti i prisutnosti ili odsutnosti prognostičkih čimbenika. Cilj liječenja pacijenata s Hodgkinovim limfomom je izliječiti bolest uz kontrolu kratkoročnih i dugoročnih komplikacija.

Ljekarnik treba educirati pacijenta o lijekovima, njihovim prednostima i profilu nuspojava. Osim toga, ljekarnik treba osigurati da je pacijent obavio preporučene predoperativne testove prije izdavanja lijekova. Onkološka medicinska sestra treba pratiti pacijenta zbog akutnih nuspojava kemoterapijskih lijekova i educirati pacijenta o tome kako smanjiti komplikacije. [ 16 ]

Budući da mnogi pacijenti razvijaju anksioznost i depresiju, trebali bi se konzultirati s psihijatrom.

Nutricionist bi trebao educirati pacijenta o tome što jesti, a što izbjegavati.

U raznim zemljama razvijeni su brojni programi liječenja Hodgkinovog limfoma. Njihovi glavni elementi su radioterapija i polikemoterapija s relativno uskim rasponom lijekova. Moguće je koristiti samo radioterapiju, samo kemoterapiju ili kombinaciju obje metode. Programi radioterapije i kemoterapije za limfogranulomatozu stalno se poboljšavaju: njihova učinkovitost se povećava, a neposredna i kasna toksičnost se smanjuje bez razvoja rezistencije. Taktika liječenja Hodgkinovog limfoma određena je stadijem bolesti i dobi pacijenta. [ 17 ]

Liječenje Hodgkinovog limfoma kod djece malo se razlikuje od liječenja odraslih. Za odrasle je glavni cilj liječenja Hodgkinovog limfoma kod djece izlječenje limfoma. Liječnici prilagođavaju liječenje na temelju dobi djeteta, opsega limfoma, koliko dobro limfom reagira na liječenje i drugih čimbenika. [ 18 ]

Ako je dijete već dostiglo pubertet i mišići i kosti su potpuno razvijeni, liječenje je obično isto kao i za odrasle. Ali ako dijete nije dostiglo svoju punu veličinu, kemoterapija (kemoterapija) će vjerojatno biti poželjnija od terapije zračenjem. To je zato što zračenje može utjecati na rast kostiju i mišića i spriječiti djecu da dosegnu svoju normalnu veličinu.

Dječji organizam obično bolje podnosi kemoterapiju u kratkom roku nego organizam odraslih. No, neke nuspojave su češće kod djece. Budući da neke od tih nuspojava mogu biti dugoročne, a i zbog kasnih posljedica, preživjelima raka u djetinjstvu potrebna je pažljiva pažnja do kraja života.

Većina djece oboljele od raka u Sjedinjenim Državama liječi se u centru koji je dio Dječje onkološke skupine (COG). Svi ovi centri povezani su sa sveučilištem ili dječjom bolnicom.

U tim centrima liječnici koji liječe djecu s Hodgkinovim limfomom često koriste planove liječenja koji su dio kliničkih ispitivanja. Cilj ovih studija je pronaći najbolje tretmane koji uzrokuju najmanje nuspojava.

Liječenje klasičnog Hodgkinovog limfoma u djece

Prilikom liječenja djece s klasičnim Hodgkinovim limfomom, liječnici često kombiniraju kemoterapiju s niskim dozama zračenja. Kemoterapija često uključuje kombinacije mnogih lijekova, ne samo uobičajeni ABVD režim za odrasle, posebno za rak koji ima nepovoljne značajke ili je u uznapredovalijoj fazi. Ovaj pristup ima izvrsne stope uspjeha, čak i za djecu s uznapredovalijom bolešću.

• Stadiji IA i IIA, povoljni

Liječenje obično započinje samo kemoterapijom, najnižom dozom koja može biti kurativna. PET skeniranje može se koristiti kako bi se utvrdilo djeluje li liječenje i/ili postoji li limfom u tijelu. Ako se HL ne izliječi u potpunosti, možda će biti potrebna radioterapija ili dodatna kemoterapija.

Istraživanja su pokazala da se HL kod djece može liječiti bez upotrebe zračenja. Time se izbjegavaju dugoročni problemi koji se mogu pojaviti. Međutim, kada se koristi radioterapija, doza i tretirano područje su što manji. Ako se zračenje primjenjuje na donji dio tijela kod djevojčica i mladih žena, jajnici moraju biti zaštićeni kako bi se očuvala plodnost.

• Stadij I i II, nepovoljni

Liječenje će vjerojatno uključivati intenzivniju kemoterapiju u kombinaciji s radioterapijom, ali doza i polje zračenja i dalje će biti minimalni.

• Stadij III i IV

Liječenje uključuje intenzivniju kemoterapiju, samostalno ili u kombinaciji s niskim dozama radioterapije, na područja s opsežnom bolešću (područja s puno limfoma).

Liječenje relapsa ili refraktornog Hodgkinovog limfoma

Ako se limfom vrati ili se više ne može liječiti, mogu se isprobati različiti kemoterapijski režimi. Druge mogućnosti mogu uključivati transplantaciju matičnih stanica ili liječenje imunoterapijskim lijekovima (ponekad uz kemoterapiju).

Liječenje nodularnog limfoma s predominantnim limfocitima u djece

Nodularni limfom s predominantnim limfocitima (NLPHL) vrlo je rijedak kod djece. Ne postoji jedinstven učinkovit tretman, a korišteni tretmani često su vrlo slični onima koji se koriste za liječenje cHL-a i/ili onima koji se koriste za liječenje NLPHL-a kod odraslih.

Postoji jedna iznimka: U ranom stadiju NLPHL-a kod djece, operacija uklanjanja zahvaćenog limfnog čvora može biti jedini potreban tretman. Nakon operacije, ova se djeca pomno prate zbog znakova limfoma. Kemoterapija se može koristiti ako se ponovi.

Polikemoterapijski režimi MOPP (mustargen, vinkristin, prokarbazin i prednizolon) i ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin) predloženi 1970-ih osnovni su u mnogim protokolima za liječenje limfogranulomatoze. Koriste se kao prva linija terapije u izmjeničnom režimu s različitom učestalošću, ovisno o stadiju, sa ili bez zračenja. Prema Dječjoj bolnici Sveučilišta Stanford (SAD), 5-godišnje preživljavanje bez recidiva (RFS) s takvom taktikom iznosi 95%. Isti princip koristi i francuska radna skupina za liječenje Hodgkinove bolesti. Zbog visoke onkogenosti mustargena, u modernim protokolima zamjenjuje ga ciklofosfamid (COPP tečaj), etopozid, ifosfamid, lomustin, citarabin, lijekovi platine uključeni su u polikemoterapijske tečajeve. Za liječenje rezistentnih oblika limfogranulomatoze sve se više koriste imunoterapija i transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (uglavnom autolognih). [ 19 ]

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica provodi se kod refraktornih ili recidivirajućih pacijenata.

Rezultati liječenja Hodgkinovog limfoma u domaćim klinikama prije 1990-ih ne mogu se ispravno procijeniti zbog nedostatka jedinstvene definicije stadija i korištenih metoda terapije. Tijekom proteklog desetljeća većina specijaliziranih dječjih klinika koristila je protokol liječenja limfogranulomatoze koji su razvili njemački pedijatrijski onkohematolozi. Ovaj protokol pokazao je visoku učinkovitost uz nisku toksičnost HD-DAL-90: preživljavanje bez događaja tijekom 10 godina bilo je 81%, ukupno preživljavanje 94%.

Svi pacijenti s Hodgkinovim limfomom zahtijevaju dugotrajno praćenje, koje uključuje:

• Godišnji liječnički pregled.
• Upravljanje faktorima rizika za srčane bolesti.
• Cijepljenje pacijenata sa splenektomijom.
• Stres test ili ehokardiogram.
• Ultrazvuk karotide.
• TSH, biokemija krvi i kompletna krvna slika.
• Mjerenje razine lipida i glukoze.
• Mamografija kod žena.
• CT prsnog koša niskom dozom zračenja za otkrivanje plućnih lezija.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prevencija

Neki od poznatih faktora rizika za Hodgkinov limfom (HL) mogu se promijeniti (pušenje ili prekomjerna težina), tako da se većina slučajeva bolesti trenutno ne može spriječiti.

Poznato je da zaraza HIV-om, virusom koji uzrokuje AIDS, povećava rizik, stoga je jedan od načina ograničavanja rizika izbjegavanje poznatih čimbenika rizika za HIV, poput intravenske upotrebe droga ili nezaštićenog seksa s nepoznatim seksualnim partnerima.

Drugi faktor rizika za HL je infekcija Epstein-Barr virusom (uzročnik infektivne mononukleoze ili mononukleoze), ali ne postoji poznati način sprječavanja ove infekcije.

Prognoza

Hodgkinova bolest kod djece ima drugačiju prognozu, koja prvenstveno ovisi o stadiju u kojem se započinje liječenje. Kod lokalnih oblika limfogranulomatoze (IA, IIA), potpuni oporavak je moguć kod 70-80% djece, iako se potpuna remisija postiže kod 90%. O oporavku se može govoriti tek 10 godina nakon uspješnog završetka primarnog liječenja. Većina relapsa javlja se u prve 3-4 godine nakon završetka terapije. Petogodišnja ukupna stopa preživljavanja u stadiju 1 ili 2a iznosi približno 90%; s druge strane, petogodišnja stopa preživljavanja za bolest u stadiju 4 iznosi približno 60%.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]