Kronična limfoleukemija (kronična limfocitna leukemija)

Kronična limfocitna leukemija, najčešći tip leukemije na Zapadu, karakterizirana je zrelim, abnormalnim neoplastičnim limfocitima s abnormalno dugim životnim vijekom. Leukemijska infiltracija uočava se u koštanoj srži, slezeni i limfnim čvorovima.

Simptomi mogu biti odsutni ili uključivati limfadenopatiju, splenomegaliju, hepatomegaliju i nespecifične simptome zbog anemije (umor, malaksalost). Dijagnoza se temelji na razmazu periferne krvi i aspiratu koštane srži. Liječenje se ne započinje dok se ne razviju simptomi i usmjereno je na produljenje preživljavanja i smanjenje simptoma. Terapija uključuje klorambucil ili fludarabin, prednizolon, ciklofosfamid i/ili doksorubicin. Monoklonska antitijela poput alemtuzumaba i rituksimaba sve se više koriste. Palijativna radioterapija koristi se za pacijente čija limfadenopatija ili splenomegalija oštećuje funkciju drugih organa.

Učestalost kronične limfocitne leukemije raste s dobi; 75% svih slučajeva dijagnosticira se kod pacijenata starijih od 60 godina. Bolest je dvostruko češća kod muškaraca. Iako uzrok bolesti nije poznat, u nekim slučajevima postoji obiteljska anamneza bolesti. Kronična limfocitna leukemija rijetka je u Japanu i Kini, a čini se da incidencija nije povećana kod iseljenika u Sjedinjenim Državama, što upućuje na genetski faktor. Kronična limfocitna leukemija česta je među Židovima iz istočne Europe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofiziologija kronične limfocitne leukemije

U otprilike 98% slučajeva, maligna transformacija CD4 ⁺ B stanica događa se s početnim nakupljanjem limfocita u koštanoj srži i naknadnom diseminacijom u limfne čvorove i druga limfoidna tkiva, što na kraju dovodi do splenomegalije i hepatomegalije. Kako bolest napreduje, abnormalna hematopoeza dovodi do razvoja anemije, neutropenije, trombocitopenije i smanjene sinteze imunoglobulina. Mnogi pacijenti razvijaju hipogamaglobulinemiju i oštećeno stvaranje antitijela, moguće zbog povećane aktivnosti T-supresora. Pacijenti imaju povećanu predispoziciju za autoimune bolesti, poput autoimune hemolitičke anemije (obično Coombs-pozitivne) ili trombocitopenije, te blago povećan rizik od razvoja drugih onkoloških bolesti.

U 2-3% slučajeva razvija se T-stanični tip klonske ekspanzije, a čak i unutar ove skupine razlikuje se nekoliko podtipova (na primjer, veliki granularni limfociti s citopenijom). Osim toga, kronična limfocitna leukemija uključuje i druge kronične leukemoidne patologije: prolimfocitnu leukemiju, leukemijsku fazu kožnog T-staničnog limfoma (Sezaryjev sindrom), leukemiju dlakavih stanica i limfomatoznu leukemiju (leukemijske promjene u raširenom malignom limfomu). Diferenciranje ovih podtipova od tipične kronične limfocitne leukemije obično nije teško.

Simptomi kronične limfocitne leukemije

Početak bolesti obično je asimptomatski; kronična limfocitna leukemija često se slučajno dijagnosticira tijekom rutinskih krvnih pretraga ili pregleda asimptomatske limfadenopatije. Specifični simptomi obično su odsutni, pacijenti se žale na slabost, gubitak apetita, gubitak težine, kratkoću daha pri naporu, osjećaj punoće u želucu (s povećanom slezenom). Generalizirana limfadenopatija, blaga do umjerena hepatomegalija i splenomegalija obično se otkrivaju tijekom pregleda. Kako bolest napreduje, dolazi do bljedila zbog razvoja anemije. Infiltracija kože, makulopapularna ili difuzna, obično se vidi kod kronične limfocitne leukemije T-stanica. Hipogamaglobulinemija i granulocitopenija u kasnim stadijima kronične limfocitne leukemije mogu predisponirati za razvoj bakterijskih, virusnih ili gljivičnih infekcija, posebno upale pluća. Često se razvija herpes zoster, čija je distribucija obično dermatomska.

Klinički stadij kronične limfocitne leukemije

Klasifikacija i stadij

Opis

Rai

Stadij 0	Apsolutna limfocitoza u krvi > 10 000/μl i 30% u koštanoj srži (potrebno za stadije I-IV)
Prva faza	Plus povećani limfni čvorovi
Stadij II	Plus hepatomegalija ili splenomegalija
Treća faza	Plus anemija s hemoglobinom < 110 g/l
Stadij IV	Plus trombocitopenija s brojem trombocita <100 000/µL

Binet

Stadij A	Apsolutna limfocitoza u krvi > 10 000/μl i 30% u koštanoj srži; hemoglobin 100 g/l, trombociti > 100 000/μl, < 2 zahvaćene lezije
Stadij B	Kao za stadij A, ali 3-5 zahvaćenih lezija
Stadij C	Kao za stadij A ili B, ali trombociti < 100 000/µL

Zahvaćena područja: vrat, pazusi, prepone, jetra, slezena, limfni čvorovi.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

Kronična limfocitna leukemija potvrđuje se pregledom razmaza periferne krvi i koštane srži; dijagnostički kriteriji su produljena apsolutna limfocitoza periferne krvi (> 5000/μl) i povećanje broja limfocita u koštanoj srži (> 30%). Diferencijalna dijagnoza provodi se imunofenotipizacijom. Ostale dijagnostičke značajke uključuju hipogamaglobulinemiju (< 15% slučajeva), rjeđe povećanje razine laktat dehidrogenaze. Umjerena anemija (obično imunohemolitička) i/ili trombocitopenija opažaju se u 10% slučajeva. U 2-4% slučajeva monoklonski serumski imunoglobulin može biti prisutan na površini leukemijskih stanica.

Kliničko određivanje stadija koristi se za prognozu i liječenje. Najčešći sustavi određivanja stadija su Rai i Binet sustavi, koji se prvenstveno temelje na hematološkim promjenama i volumenu lezije.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liječenje kronične limfocitne leukemije

Specifična terapija uključuje kemoterapiju, glukokortikoide, monoklonska antitijela i radioterapiju. Ovi agensi mogu ublažiti simptome, ali nije dokazano da poboljšavaju preživljavanje. Prekomjerno liječenje je opasnije od nedovoljnog liječenja.

Kemoterapija

Kemoterapija se daje kao odgovor na razvoj simptoma bolesti, uključujući sistemske simptome (vrućicu, noćno znojenje, tešku slabost, gubitak težine), značajnu hepatomegaliju, splenomegaliju i/ili limfadenopatiju; limfocitozu veću od 100 000/μl; infekcije povezane s anemijom, neutropenijom i/ili trombocitopenijom. Alkilirajući agensi, posebno klorambucil sam ili u kombinaciji s glukokortikoidima, dugo su bili glavni oslonac liječenja kronične limfocitne leukemije B-stanica, ali fludarabin je učinkovitiji. Pruža dulja razdoblja remisije od drugih lijekova, iako nije dokazano povećanje preživljavanja. Pokazalo se da su interferon a, deoksikoformicin i 2-klorodeoksiadenozin vrlo učinkoviti kod leukemije dlakavih stanica. Pacijenti s prolimfocitnom leukemijom i limfomatoznom leukemijom obično zahtijevaju kombinirane kemoterapijske režime i često imaju samo djelomičan odgovor na terapiju.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Terapija glukokortikoidima

Imunohemolitička anemija i trombocitopenija su indikacije za terapiju glukokortikoidima. Prednizolon 1 mg/kg oralno jednom dnevno u bolesnika s diseminiranom kroničnom limfocitnom leukemijom ponekad rezultira dramatičnim brzim poboljšanjem, iako je trajanje učinka često kratko. Metaboličke komplikacije i povećanje učestalosti i težine infekcija zahtijevaju mjere opreza kod dugotrajne primjene prednizolona. Prednizolon s fludarabinom povećava rizik od infekcija uzrokovanih Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii) i Listeria.

Terapija monoklonskim antitijelima

Rituksimab je prvo monoklonsko antitijelo koje se uspješno koristi za liječenje limfoidnih malignih bolesti. Stopa djelomičnog odgovora na standardne doze u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom iznosi 10-15%. U prethodno neliječenih bolesnika stopa odgovora je 75%, s potpunom remisijom u 20%. Stopa odgovora na alemtuzumab u prethodno liječenih bolesnika refraktornih na fludarabin iznosi 75%, a u prethodno neliječenih bolesnika iznosi 75-80%. Problemi povezani s imunosupresijom češći su s alemtuzumabom nego s rituksimabom. Rituksimab se koristi u kombinaciji s fludarabinom ili s fludarabinom i ciklofosfamidom; ove kombinacije značajno povećavaju stopu potpune remisije i u prethodno liječenih i u bolesnika koji nisu primali liječenje. Trenutno se alemtuzumab u kombinaciji s rituksimabom i kemoterapijom koristi za liječenje minimalne rezidualne bolesti, što dovodi do učinkovitog uklanjanja infiltracije koštane srži leukemijskim stanicama. Reaktivacija citomegalovirusa i drugih oportunističkih infekcija događa se primjenom alemtuzumaba.

Radioterapija

Za kratkotrajno ublažavanje simptoma bolesti, lokalna radioterapija može se koristiti za liječenje područja limfadenopatije, jetre i slezene. Ponekad je učinkovito niskodozno zračenje cijelog tijela.

Prognoza za kroničnu limfocitnu leukemiju

Medijan preživljavanja pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom B-stanica ili njezinim komplikacijama je otprilike 7-10 godina. Neliječeno preživljavanje pacijenata s dijagnozom stadija 0 i II kreće se od 5 do 20 godina. Pacijenti s dijagnozom stadija III ili IV umiru unutar 3-4 godine. Progresiju do zatajenja koštane srži obično prati kratak životni vijek. Pacijenti s kroničnom limfocitnom leukemijom imaju visok rizik od razvoja sekundarnih karcinoma, posebno raka kože.

Unatoč progresiji kronične limfocitne leukemije, neki pacijenti ostaju asimptomatski nekoliko godina; liječenje nije indicirano dok bolest ne napreduje ili se ne razviju simptomi. Izlječenje je obično nedostižno, a liječenje ima za cilj ublažiti simptome i produžiti preživljavanje. Potporna njega uključuje transfuzije eritrocita ili eritropoetina za anemiju; transfuzije trombocita za krvarenje zbog trombocitopenije; i antimikrobne lijekove za bakterijske, gljivične ili virusne infekcije. Budući da neutropenija i agamaglobulinemija smanjuju obranu domaćina protiv bakterija, antibiotska terapija treba biti baktericidna. Kod pacijenata s hipogamaglobulinemijom i rekurentnim ili refraktornim infekcijama, ili profilaktički kada se razviju više od dvije teške infekcije unutar 6 mjeseci, treba razmotriti terapijske infuzije imunoglobulina.