Krvni natriuretski peptidi

Natriuretski peptidi igraju važnu ulogu u regulaciji volumena natrija i vode. Prvi otkriveni bio je atrijski natriuretski peptid (ANP) ili atrijski natriuretski peptid tipa A. Atrijski natriuretski peptid je peptid koji se sastoji od 28 aminokiselinskih ostataka, sintetiziran i pohranjen kao prohormon (126 aminokiselinskih ostataka) u kardiocitima desnog i lijevog atrija (u mnogo manjoj mjeri u ventrikulama srca), izlučen kao neaktivni dimer, koji se u krvnoj plazmi pretvara u aktivni monomer. Glavni čimbenici koji reguliraju izlučivanje atrijskog natriuretskog peptida su povećani volumen cirkulirajuće krvi i povećani središnji venski tlak. Među ostalim regulatornim čimbenicima potrebno je istaknuti visoki krvni tlak, povećanu osmolarnost plazme, ubrzan rad srca i povećanu koncentraciju kateholamina u krvi. Glukokortikosteroidi također povećavaju sintezu atrijskog natriuretskog peptida utječući na gen atrijskog natriuretskog peptida. Primarna meta atrijskog natriuretskog peptida su bubrezi, ali djeluje i na periferne arterije. U bubrezima, atrijski natriuretski peptid povećava intraglomerularni tlak, tj. povećava tlak filtracije. Sam atrijski natriuretski peptid sposoban je pojačati filtraciju, čak i ako se intraglomerularni tlak ne promijeni. To dovodi do povećanog izlučivanja natrija (natriureze) uz veću količinu primarnog urina. Povećanje izlučivanja natrija dodatno je uzrokovano supresijom izlučivanja renina atrijskim natriuretskim peptidom pomoću jukstaglomerularnog aparata. Inhibicija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava potiče povećano izlučivanje natrija i perifernu vazodilataciju. Osim toga, izlučivanje natrija pojačava se izravnim djelovanjem atrijskog natriuretskog peptida na proksimalni tubul nefrona i neizravnom inhibicijom sinteze i izlučivanja aldosterona. Konačno, atrijski natriuretski peptid inhibira izlučivanje atrijskog natriuretskog peptida iz stražnjeg režnja hipofize. Svi ovi mehanizmi u konačnici služe vraćanju povećanog volumena natrija i vode u tijelu u normalu i smanjenju krvnog tlaka. Čimbenici koji aktiviraju atrijski natriuretski peptid suprotni su onima koji stimuliraju stvaranje angiotenzina II.

Plazma membrana ciljnih stanica sadrži receptor za atrijski natriuretski peptid. Njegovo mjesto vezanja nalazi se u izvanstaničnom prostoru. Unutarstanično mjesto ANP receptora je visoko fosforilirano u neaktivnom obliku. Nakon što se atrijski natriuretski peptid veže za izvanstanično mjesto receptora, aktivira se gvanilat ciklaza, katalizirajući stvaranje cGMP-a. U glomerularnim stanicama nadbubrežne žlijezde, cGMP inhibira sintezu aldosterona i njegovo izlučivanje u krv. U ciljnim stanicama bubrega i krvnih žila, aktivacija cGMP-a dovodi do fosforilacije unutarstaničnih proteina koji posreduju biološke učinke atrijskog natriuretskog peptida u tim tkivima.

U krvnoj plazmi, atrijski natriuretski peptid postoji u nekoliko oblika prohormona. Postojeći dijagnostički sustavi temelje se na sposobnosti određivanja koncentracije C-terminalnog peptida pro-ANP-a s 99-126 aminokiselinskih ostataka (a-ANP) ili dva oblika s N-terminalnim peptidom - pro-ANP s 31-67 aminokiselinskih ostataka i pro-ANP sa 78-98 aminokiselinskih ostataka. Referentne vrijednosti koncentracija u krvnoj plazmi su za a-ANP - 8,5+1,1 pmol/l (vrijeme poluraspada 3 min), N-pro-ANP s 31-67 aminokiselinskih ostataka - 143,0+16,0 pmol/l (vrijeme poluraspada 1-2 h), N-pro-ANP sa 78-98 aminokiselinskih ostataka - 587+83 pmol/l. Pro-ANP s N-terminalnim peptidom smatra se stabilnijim u krvi, pa je njegovo proučavanje poželjnije u kliničke svrhe. Visoka koncentracija ANP-a može igrati ulogu u smanjenju zadržavanja natrija u bubrezima. Atrijski natriuretski peptid utječe na simpatički i parasimpatički sustav, bubrežne tubule i vaskularnu stijenku.

Trenutno je opisan niz strukturno sličnih, ali genetski različitih hormona iz obitelji natriuretskih peptida, koji sudjeluju u održavanju homeostaze natrija i vode. Osim atrijalnog natriuretskog peptida tipa A, klinički značaj imaju i moždani natriuretski peptid tipa B (prvi put dobiven iz goveđeg mozga) i natriuretski peptid tipa C (sastoji se od 22 aminokiseline). Moždani natriuretski peptid tipa B sintetizira se u miokardu desne klijetke kao prohormon - pro-moždani natriuretski peptid, a tip C u moždanom tkivu i vaskularnom endotelu. Svaki od ovih peptida produkt je ekspresije zasebnog gena. Regulacija lučenja i mehanizam djelovanja moždanog natriuretskog peptida tipa B slični su atrijskom natriuretskom peptidu. Atrijski natriuretski peptid i natriuretski peptid tipa B imaju širok spektar djelovanja u mnogim tkivima, dok se čini da tip C ima samo lokalni učinak.

Posljednjih godina, atrijski natriuretski peptid i moždani natriuretski peptid tipa B smatraju se potencijalnim markerima za procjenu funkcionalnog stanja kontraktilne sposobnosti srčanog mišića (marker težine zatajenja srca) i najvažnijim prognostičkim pokazateljima ishoda srčane bolesti.

Razina atrijalnog natriuretskog peptida u plazmi povišena je u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, edemima, akutnim zatajenjem bubrega, kroničnim zatajenjem bubrega i cirozom jetre s ascitesom. U bolesnika u subakutnoj fazi infarkta miokarda, razina natriuretskog peptida u plazmi najbolji je marker za dijagnosticiranje zatajenja srca i ima prognostičku vrijednost za ishod bolesti i smrt. Povišena razina atrijalnog natriuretskog peptida u krvi u većini slučajeva korelira s težinom zatajenja srca. Dokazana je visoka osjetljivost i specifičnost natriuretskog peptida tipa B neovisna o ejekcijskoj frakciji za dijagnosticiranje zatajenja srca bilo koje etiologije.

Najperspektivnija metoda za dijagnosticiranje zatajenja srca je proučavanje koncentracije moždanog natriuretskog peptida tipa B u krvi, kao i N-terminalnog pro-moždanog natriuretskog peptida. To je zbog činjenice da natriuretske peptide tipa B izlučuju srčane klijetke i izravno odražavaju opterećenje miokarda, dok se atrijski natriuretski peptid sintetizira u atrijima, stoga je "neizravni" marker. Kod fibrilacije atrija, sadržaj atrijske natriuretske peptida s vremenom se smanjuje, što odražava smanjenje sekretorne aktivnosti atrija. Osim toga, atrijski natriuretski peptid je manje stabilan u plazmi u usporedbi s moždanim natriuretskim peptidom tipa B.

Sadržaj natriuretskog peptida tipa B u krvnoj plazmi bolesnika sa zatajenjem srca korelira s tolerancijom napora i ima veću važnost u određivanju preživljavanja bolesnika. U tom smislu, brojni autori predlažu korištenje određivanja koncentracije natriuretskog peptida tipa B kao "zlatnog standarda" dijastoličke miokardijalne insuficijencije. U preporukama za dijagnozu i liječenje kroničnog zatajenja srca Europskog kardiološkog društva (2001.) preporučuje se korištenje koncentracije natriuretskih peptida u krvnom serumu kao kriterija za dijagnosticiranje bolesti.

Prisutnost zatajenja srca može se isključiti u 98% slučajeva s koncentracijama atrijskog natriuretskog peptida ispod 18,1 pmol/L (62,6 pg/mL) i koncentracijama natriuretskog peptida B-tipa ispod 22,2 pmol/L (76,8 pg/mL). Vrijednosti iznad 80 pmol/L koriste se kao granične vrijednosti za dijagnozu zatajenja srca za N-terminalni pro-moždani natriuretski peptid.

Dinamika koncentracije natriuretskih peptida u krvi dobar je pokazatelj za procjenu terapije koja se primjenjuje (doza ACE inhibitora može se titrirati na temelju razine moždanog natriuretskog peptida tipa B) i praćenje tijeka bolesti u bolesnika sa zatajenjem srca.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]