Poremećaj metabolizma kromoproteina: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Poremećaji u metabolizmu kromoproteina utječu i na egzogene i na endogene pigmente. Endogeni pigmenti (kromoproteini) podijeljeni su u tri vrste: hemoglobinogene, proteinogene i lipidogene. Poremećaji se sastoje od smanjenja ili povećanja količine pigmenata nastalih u normalnim uvjetima ili pojave pigmenata nastalih u patološkim uvjetima.

Razlikuju se lokalni i opći poremećaji pigmentacije, primarni, uglavnom genetski uvjetovani, i sekundarni, povezani s različitim patološkim procesima.

Hemoglobinogene pigmentacije nastaju zbog pojave derivata hemoglobina u tkivima. Hemoglobin se sastoji od proteina globina i protetskog dijela - hema, koji se temelji na protoporfirinskom prstenu povezanom sa željezom. Kao rezultat fiziološke razgradnje eritrocita i hemoglobina u mononuklearnim fagocitima nastaju pigmenti: feritin, hemosiderin i bilirubin.

Feritin je željezni protein koji sadrži do 23% željeza vezanog za proteine. Normalno se feritin nalazi u velikim količinama u jetri, slezeni, koštanoj srži i limfnim čvorovima, gdje je njegov metabolizam povezan sa sintezom hemosiderina, hemoglobina i citokroma. U patološkim uvjetima, količina feritina u tkivima može se povećati, na primjer, kod hemosideroze.

Hemosiderin nastaje razgradnjom hema i polimer je feritina. To je koloidni željezov hidroksid povezan s proteinima, mukopolisaharidima i lipidima stanica. Hemosiderin se uvijek formira unutarstanično u sideroblastima - mezenhimskim stanicama, u čijim se siderosomima sintetiziraju granule hemosiderina. Kada se hemosiderin pojavi u međustaničnoj tvari, fagocitiraju ga siderofagi. Prisutnost hemosiderina u tkivima određuje se Perlsovom reakcijom. Na temelju rezultata ove reakcije, hemosiderin se može razlikovati od hemomelanina, melanina i lipofuscina. U patološkim stanjima opaža se prekomjerno stvaranje hemosiderina (hemosideroza). Opća hemosideroza razvija se intravaskularnim uništavanjem crvenih krvnih stanica (intravaskularna hemoliza), s bolestima hematopoetskih organa, intoksikacijama i nekim infekcijama (gripa, antraks, kuga). Lokalna hemosideroza nastaje ekstravaskularnim uništavanjem crvenih krvnih stanica (ekstravaskularna hemoliza), na primjer, u žarištima malih i velikih krvarenja.

U koži se hemosideroza opaža prilično često (s kroničnom kapilarnom bolešću, kroničnom venskom insuficijencijom itd.). Klinički je karakterizirana pojavom točkastih krvarenja, pigmentacije i, rjeđe, telangiektazija, uglavnom na donjim ekstremitetima.

Hemokromatoza može biti primarna (idiopatska) i sekundarna. Promjene imaju mnogo zajedničkog s hemosiderozom. Primarna hemokromatoza je tezaurizmoza, nasljeđena uglavnom autosomno recesivnim putem, uzrokovana defektom enzima koji osiguravaju apsorpciju željeza u tankom crijevu. Povećana apsorpcija željeza iz prehrane dovodi do njegovog nakupljanja u velikim količinama u raznim organima i tkivima. Klasična trijada simptoma uključuje pigmentaciju kože, cirozu jetre i dijabetes melitus. Ukazuje se na mogućnost pretežnog oštećenja srca. Koža je brončane boje, što je posljedica povećanja količine melanina, s pigmentacijom najizraženijom na izloženim dijelovima tijela. Ista slika može se uočiti i kod sekundarne hemokromatoze. Histološki se uočava povećanje sadržaja melanina u stanicama bazalnog sloja epiderme, a u dermisu - taloženje hemosiderina u perivaskularnim elementima i oko znojnih žlijezda.

Porfirini su prekursori hemoglobina hema, ne sadrže željezo. U normi se nalaze u malim količinama (u urinu, krvi i tkivima), te imaju sposobnost povećanja osjetljivosti tijela na svjetlost. Kada je metabolizam porfirina poremećen, javljaju se porfirije, karakterizirane povećanjem količine porfirina u krvi, urinu i stolici, kao i naglim povećanjem osjetljivosti kože na ultraljubičaste zrake.

LC Harber i S. Bickar (1981.) razlikuju eritropoetske i jetrene oblike porfirije. Među eritropoetskim oblicima postoje kongenitalna eritropoetska porfirija Pontera, eritropoetska protoporfirija, a među jetrenim oblicima postoje kasna kožna porfirija, miješana porfirija, nasljedna koproporfirija, te akutna intermitentna porfirija, koja se javlja bez promjena na koži.

Guntherova kongenitalna eritropoetska porfirija je vrlo rijedak oblik porfirije, nasljeđuje se autosomno recesivnim putem, uzrokovan defektom uroporfirinogen III-ko-sintaze, što dovodi do prekomjernog stvaranja uroporfirinogena I. Karakterizira je visoka osjetljivost na svjetlost povezana s fotodinamičkim djelovanjem porfirina. Odmah nakon rođenja pojavljuje se eritem i stvaraju se mjehuri pod utjecajem sunčeve svjetlosti. Infekcija i ulceracija u lezijama dovode do teške deformacije lica i ruku, promjena sličnih sklerodermi. Često se nalaze hipertrihoza, everzija očnih kapaka, keratitis. Zubi su crveno obojeni.

Histološkim pregledom kože otkrivaju se subepidermalni mjehurići, a u vlaknastim tvarima mogu se vidjeti fluorescentni depoziti.

Eritropoetska protoporfirija je manje teška, nasljeđuje se autosomno dominantno, a uzrokovana je defektom enzima ferohelataze, što dovodi do nakupljanja protoporfirina u koštanoj srži, eritrocitima, krvnoj plazmi, jetri i koži. Bolest se manifestira u dojenačkoj dobi ili ranom djetinjstvu, kada izloženost svjetlosti uzrokuje osjećaj peckanja, trnce, bol, eritem uglavnom na licu i rukama, teški edem, purpuru, vezikulaciju i, rjeđe, plikove. S vremenom koža postaje gusta, crvenkastosmeđe boje, a pojavljuju se i ožiljne promjene. Može doći do disfunkcije jetre, uključujući brzo napredujuću tešku dekompenzaciju.

Histološkim pregledom kože otkriva se zadebljanje epidermisa, a u dermisu, posebno u njegovom gornjem dijelu, dolazi do taloženja homogenih, eozinofilnih, PAS-pozitivnih, dijastaza-rezistentnih masa koje okružuju krvne žile u obliku manžeta i tikvicastih proširenja dermalnih papila. Brojne krvne žile s uskim lumenima izgledaju poput širokih homogenih niti. U njihovim stijenkama i subepidermalnim dijelovima detektiraju se mukoidne tvari. Prisutni su lipidni depoziti, kao i neutralni mukopolisaharidi i glikozaminoglikani.

Elektronska mikroskopija otkrila je da se hijalinske vrpce sastoje od višerednih vaskularnih bazalnih membrana i finofibrilarnog materijala u kojem se mogu razlikovati pojedinačni kolageni fibrili. Istraživanje FG Schnaita i suradnika (1975.) pokazalo je da je vaskularni endotel primarno oštećen, sve do uništenja endoteliocita, a u perivaskularnim područjima nalaze se eritrociti i stanični detritus, koji sudjeluju u sintezi hijalina.

Porphyria cutanea tarda je obično nenasljedni oblik porfirije uzrokovan uglavnom oštećenjem jetre s naknadnim poremećajem metabolizma porfirina. Primarni defekt je nedostatak uroporfirinogen III dekarboksilaze, ali se manifestira pod utjecajem nepovoljnih čimbenika, prvenstveno hepatotoksičnih (alkohol, olovo, teški metali, arsen itd.). Postoje izvješća o razvoju porphyria cutanea tarda kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem liječenih hemodijalizom, nakon dugotrajne primjene estrogena, tetraciklina, antidijabetika, antituberkulotika i sulfonamidnih lijekova. Ponekad se ovo stanje opaža kod raka jetre. Laboratorijski testovi pokazuju povećanje izlučivanja uroporfirina i (u manjoj mjeri) koproporfirina u urinu. Najčešće su pogođeni muškarci u dobi od 40 do 60 godina. Glavni klinički simptomi su stvaranje mjehura i ožiljaka nakon insolacije ili ozljede. Često se opaža hipertrihoza. Može doći do hiperpigmentacije, promjena sličnih sklerodermi. Opisana je kombinacija sklerodermi sličnih i sklerovitiliginoznih manifestacija s lezijama oka. Mjehuri su obično napeti, njihov sadržaj je serozan, rijetko serozno-hemoragičan. Mjehuri koji se otvaraju brzo se prekrivaju serozno-hemoragičnim krastama, nakon čijeg odbacivanja ostaju površinski ožiljci. Epidermalne ciste u obliku malih bijelih čvorića često se formiraju na nadlanicama. Prisutnost područja hiperpigmentacije i depigmentacije daje koži pjegav izgled.

Miješanu porfiriju karakteriziraju opći simptomi (abdominalne krize, neuropsihijatrijski poremećaji) slični onima kod akutne intermitentne porfirije, a kožne manifestacije identične su onima kod porphyria cutanea tarda. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Primarni defekt je smanjenje aktivnosti enzima protoporfirinogen oksidaze. Postoje dokazi o strukturnim promjenama ferohelataze. Tijekom napadaja, količina kopro- i uroporfirina, 5-aminolevulinske kiseline i porfobilinogena je povećana u mokraći, X-porfirinski peptidi su u mokraći i stolici, što je od dijagnostičke vrijednosti, a proto- i koproporfirini su u stolici. Napade izazivaju infekcije, lijekovi, posebno barbiturati, sulfamidi, griseofulvin, trankvilizatori i estrogeni.

Nasljedna koproporfirija ima sličnu kliničku sliku, a razlikuje se u primarnom defektu (nedostatak koproporfirinogen oksidaze) i izlučivanju koproporfirina u urinu i stolici.

Kod vrlo rijetke hepatoeritropoetske porfirije, laboratorijski pokazatelji poremećaja metabolizma porfirina slični su onima uočenim kod porphyria cutanea tarda, ali postoji porast razine protoporfirina u eritrocitima. Uzrok poremećaja metabolizma porfirina još nije utvrđen. EN Edler i sur. (1981.) otkrili su smanjenje aktivnosti uroporfirinogen dekarboksilaze i sugerirali da su pacijenti s hepatoeritropoetskom porfirijom homozigoti za gen koji uzrokuje porphyria cutanea tarda u heterozigotnom stanju. Klinički se manifestira fotosenzitivnošću u ranom djetinjstvu, mjehurićima, ožiljcima s mutilacijama, hipertrihozom i scedermodermaformnim promjenama te perzistentnom diskromijom. Često se opaža oštećenje jetre i anemija.

Patomorfologiju kože kod svih vrsta porfirije karakterizira pojava subepidermalnih mjehura. Infiltrat ispod mjehura sastoji se uglavnom od slabo diferenciranih fibroblasta. U dermisu se nalaze hijalinski depoziti, slični izgledu onima u koloidnom milijumu. Kod kongenitalne eritropoetske porfirije, Guntherov hijalin se detektira u gornjem dijelu dermisa i zadebljanim stijenkama kapilara, a kod eritropoetske protoporfirije - oko kapilara gornje trećine dermisa. Histokemijski, kod kasne kožne porfirije, u stijenkama krvnih žila detektiraju se PAS-pozitivne tvari otporne na dijastazu, a imunoglobulini, uglavnom IgG, detektiraju se metodom imunofluorescencije. Elektronska mikroskopija otkrila je reduplikaciju bazalne membrane krvnih žila i prisutnost masa nježne fibrilarne tvari oko njih. Na temelju toga, autori su došli do zaključka da se primarne promjene kod kasne kožne porfirije razvijaju u kapilarnim žilama u dermalnim papilama. Osim oštećenja jetre egzogenim tvarima, poremećaji imunološkog sustava igraju ulogu u histogenezi kasne kožne porfirije.

Promjene na koži zbog metaboličkih poremećaja aminokiselina opažaju se kod pelagre, ohronoze (alkaptonurije), fenilketonurije i hipertirozinazemije.

Pelagra se razvija kao posljedica nedostatka nikotinske kiseline i njenog prekursora aminokiseline triptofana endogenog ili egzogenog podrijetla (dugotrajno gladovanje ili loša prehrana s prekomjernim unosom ugljikohidrata, kronične gastrointestinalne bolesti, dugotrajna upotreba lijekova, posebno antagonista vitamina PP i B6). Pelagra se manifestira kao sindrom karakteriziran dermatitisom, proljevom, demencijom. Promjene na koži obično su najraniji simptom, gastrointestinalni poremećaji i mentalni poremećaji pojavljuju se s težim tijekom bolesti. Promjene na koži najizraženije su na izloženim dijelovima tijela. Uglavnom su zahvaćeni stražnji dio ruku, zapešća, podlaktice, lice, okcipitalna regija vrata, gdje se pojavljuje oštro ograničen eritem, ponekad se stvaraju mjehurići, kasnije se koža zadeblja, zadeblja, pigmentira.

Pelagroidni fenomeni opažaju se kod pacijenata s Hartnupovim sindromom, koji je genetski određen poremećaj metabolizma triptofana, nasljeđen autosomno recesivnim putem. Uz promjene na koži, opažaju se aminoacidurija, stomatitis, glositis, proljev, cerebelarna ataksija i, rjeđe, patologija oka (nistagmus, diplopija itd.) te mentalni poremećaji.

Patomorfologija. Kod svježih lezija postoji upalni infiltrat u gornjem dijelu dermisa, ponekad praćen pojavom subepidermalnih mjehura. Kod dugotrajnih lezija uočava se umjerena akantoza, hiperkeratoza i fokalna parakeratoza. Količina melanina u epidermalnim stanicama je povećana. U nekim slučajevima mogu se uočiti hijalinoza i fibroza dubokog dermisa. U završnoj fazi procesa hiperkeratoza i hiperpigmentacija slabe, epidermis atrofira, a u dermisu se razvija fibroza.

Okronoza (alkaptonurija) nasljeđuje se autosomno recesivnim putem i razvija se kao posljedica defekta homogentizinske kiselinske oksidaze, što uzrokuje nakupljanje njezinih metabolita u raznim organima i tkivima (zglobna hrskavica, uši, nos, ligamenti, tetive, bjeloočnica). Klinički se opaža hiperpigmentacija, najizraženija na licu, u pazusima i bjeloočnici, kao i progresivno oštećenje uglavnom velikih zglobova i kralježnice.

Patomorfologija. Velike izvanstanične naslage žućkastosmeđeg pigmenta nalaze se u dermisu, kao i u makrofagima, endoteliocitima, bazalnoj membrani i znojnim žlijezdama. Značajne promjene u kolagenim vlaknima uočene su kao rezultat inhibicije lizil oksidaze homogentizinskom kiselinom.

Fenilketonurija je uzrokovana nedovoljnom aktivnošću fenilalanin-4-hidroksilaze, koja blokira pretvorbu fenilalanina u tirozin; glavne promjene su smanjenje pigmentacije kože, kose i šarenice. Mogu se pojaviti promjene slične ekcemu i bjeloočnici, atipični dermatitis. Najteža manifestacija bolesti je mentalna retardacija. Histološke promjene na koži odgovaraju kliničkim.

Tirozinemija tipa II (Richner-Hanhartov sindrom) nasljeđuje se autosomno recesivnim putem. Bolest je uzrokovana nedostatkom jetrene tirozin aminotransferaze. Glavni simptomi su palmoplantarne površinske ograničene keratoze, keratitis, a ponekad i mentalna retardacija. W. Zaeski i sur. (1973.) uočili su ograničenu epidermolitičku hiperkeratozu.

Proteinogeni pigmenti uključuju melanin, adrenokrom i enterokromafin stanični pigment. Najčešći pigment, posebno u koži, je melanin. Nastaje iz tirozina djelovanjem tirozinaze. Melanin se sintetizira u melanocitima kože, mrežnice, folikulima dlake i pia mater. Poremećaj melanogeneze dovodi do prekomjernog stvaranja melanina ili do značajnog smanjenja njegovog sadržaja ili potpunog nestanka - depigmentacije.

Lipidogeni pigmenti (lipopigmenti) su skupina masno-proteinskih pigmenata. Uključuju lipofuscin, hemofuziin, ceroid i lipokrome. Međutim, zbog činjenice da svi ovi pigmenti imaju ista fizikalna i kemijska svojstva, smatraju se varijantama jednog pigmenta - lipofuscina.

Lipofuscin je glikoprotein u kojem prevladavaju masti, naime fosfolipidi. Elektronska mikroskopija otkrila je da se lipofuscin sastoji od granula elektronskih čestica okruženih trostrukom membranom koja sadrži strukture slične mijelinu i molekule feritina. Lipofuscin se sintetizira u stanici u blizini jezgre, gdje se formiraju primarne granule propigmenta, koje zatim ulaze u područje Golgijevog kompleksa. Ove granule se kreću u periferne dijelove citoplazme stanice i apsorbiraju ih lizosomi, u kojima se formira zreli lipofuscin. Lipofuscin se u koži najčešće pojavljuje sa starenjem: detektira se u fibroblastima, makrofagima, žilama, živčanim formacijama i gotovo svim epidermalnim stanicama.

U fibroblastima, lipofuscin ima jedinstvenu strukturu. Sastoji se od gustih granula i kapljica masti, između kojih se mogu vidjeti uske tubularne formacije, koje moguće predstavljaju cisterne endoplazmatskog retikuluma. Njihov oblik i veličina su varijabilni, a njihov broj se povećava s godinama. Neki autori povezuju stvaranje lipofuscinskih granula s sudjelovanjem lizosoma u tom procesu. Lipofuscin se nakuplja u stanicama tijekom teške iscrpljenosti tijela (kaheksija), u starosti (stečena lipofuscinoza).

Nasljedne lipofuscinoze uključuju neuronske lipofuscinoze - tezaurizmoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]