Hemokromatoza

Hemokromatoza (pigmentna ciroza jetre, brončani dijabetes) je nasljedna bolest koju karakterizira povećana apsorpcija željeza u crijevima i taloženje pigmenata koji sadrže željezo u organima i tkivima (uglavnom u obliku hemosiderina) s razvojem fibroze. Osim nasljedne (idiopatske, primarne) hemokromatoze, postoji i sekundarna hemokromatoza, koja se razvija na pozadini određenih bolesti.

Ova bolest je prvi put opisana 1886. godine kao brončani dijabetes. Nasljedna hemokromatoza je autosomno recesivni metabolički poremećaj kod kojeg dolazi do povećane apsorpcije željeza u crijevima tijekom mnogo godina. Prekomjerne količine željeza nakupljaju se u tkivima, koje mogu doseći 20-60 g. Ako se 5 mg željeza konzumiranog hranom dnevno zadržava u tkivima, tada će trebati oko 28 godina da se nakupi 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci hemokromatoza

Trenutno je dokazana uloga genetskih čimbenika u razvoju idiopatske hemokromatoze. Prevalencija gena nasljedne hemokromatoze (lokaliziran je na kratkom kraku kromosoma VI i usko je povezan s regijom antigena HLA sustava histokompatibilnosti) iznosi 0,03-0,07% s učestalošću heterozigotnosti u europskoj populaciji od oko 10%. Hemokromatoza se razvija u 3-5 slučajeva na 1000 nositelja gena nasljedne hemokromatoze i prenosi se autosomno recesivnim putem. Utvrđena je veza između nasljedne hemokromatoze - kongenitalnog enzimskog defekta koji dovodi do nakupljanja željeza u unutarnjim organima, i antigena HLA sustava histokompatibilnosti - A3, B7, B14, A11.

Molekularno-genetski mehanizmi hemokromatoze

Sheldon je u svojoj klasičnoj monografiji opisao idiopatsku hemokromatozu kao urođenu pogrešku metabolizma. Otkriće genetske veze između hemokromatoze i HLA antigena omogućilo je utvrđivanje da se nasljeđivanje odvija autosomno recesivnim putem i da se gen nalazi na kromosomu 6. Među bijelom populacijom učestalost homozigotnosti (bolesti) je 0,3%, učestalost heterozigotnog nositelja je 8-10%.

Genetska veza s HLA-A je stabilna, frekvencija rekombinacije je 0,01 (1%). Stoga je isprva defektni gen koji regulira apsorpciju željeza tražen u području gena HLA-A, ali tamo nije pronađen. Molekularno-genetske metode omogućile su dobivanje regija DNA smještenih bliže telomeri i identifikaciju novih polimorfnih markera. Proučavanje neravnoteže veze pomoću ovih markera pokazalo je povezanost hemokromatoze s D6S105 _i D6S1260. Daljnja istraživanja u tom smjeru i analiza haplotipa omogućuju nam da pretpostavimo da se gen nalazi između D6S2238 i D6S2241, _3-4 megabaze _od HLA A _usmjeru telomera _. Temeljita pretraga u regiji dugoj 250 kilobaza koja se nalazi između ovih markera otkrila je novi gen, nazvan HLA- _H. Mutacija ovog gena (Cis282Tyr) pronađena je u kromosomima pacijenata s hemokromatozom u 85% slučajeva, dok je u kontrolnim kromosomima njezina učestalost bila 3%. 83% pacijenata s hemokromatozom bili su homozigoti za ovu mutaciju.

Pretpostavljeni gen za hemokromatozu homologan je HLA-u, a čini se da mutacija utječe na funkcionalno važnu regiju. Međutim, protein koji kodira ovaj gen, njegova uloga u metabolizmu željeza, te stoga potvrda da je ovaj gen gen za hemokromatozu, tek trebaju biti razjašnjeni. Prethodno je povezanost između HLA antigena i metabolizma željeza dokazana samo kod miševa s nedostatkom beta ₂ -mikroglobulina, kod kojih se željezo nakupljalo u parenhimskim organima nepoznatim mehanizmom.

Studije su pokazale da u oko 50% slučajeva kromosomi s defektnim genom koji uzrokuje hemokromatozu sadrže između HLA-A i D6S1260 isti _{skup markernihalela}, što se rijetko nalazi kod osoba bez hemokromatoze. To se naziva ansački haplotip. Smatra se da je to haplotip prve osobe koja je razvila hemokromatozu i da sadrži nedavno opisani mutirani gen. Korelacija haplotipa sa stupnjem akumulacije željeza pokazala je da je ansački haplotip povezan s težim viškom taloženja željeza. Osim toga, rezultati određivanja razine željeza sugeriraju da heterozigoti mogu biti zaštićeni od nedostatka željeza. To može osigurati veće preživljavanje i pomoći u objašnjavanju zašto je hemokromatoza jedna od najčešćih bolesti povezanih s mutacijom jednog gena.

Budući da je hemokromatoza usko povezana s HLA antigenima, njihovo serotipiziranje važno je za rano (prije nakupljanja željeza) otkrivanje hemokromatoze kod braće i sestara pacijenta. Međutim, u budućnosti će analiza genskih mutacija hemokromatoze zamijeniti ovaj test.

• Heterozigoti

Četvrtina heterozigota ima blago povišene razine željeza u serumu, ali ne i prekomjerno nakupljanje željeza ili oštećenje tkiva. Međutim, to se može dogoditi ako heterozigoti imaju i druge poremećaje koji uključuju metabolizam željeza, poput hemolitičke anemije.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Do danas nisu utvrđene abnormalnosti u strukturi feritina ili transferina kod nasljedne hemokromatoze. Međutim, utvrđen je poremećaj u procesu blokiranja receptora transferina u dvanaesniku (ali ne i u jetri). Defektni gen nalazi se na kromosomu 6, što nam omogućuje isključivanje primarnog defekta u podjedinicama feritina koje eksprimiraju geni smješteni na kromosomu 11 (podjedinica H) i 19 (podjedinica L), transferina i njegovog receptora koje eksprimiraju geni na kromosomu 3, te regulatornog proteina, čiji je gen lokaliziran na kromosomu 9. Ako se dokaže da je gen smješten na kromosomu 6 odgovoran za razvoj hemokromatoze, opis proteina koji kodira omogućit će nam novi pogled na regulaciju metabolizma željeza.

Kod idiopatske hemokromatoze, primarni funkcionalni defekt je kršenje regulacije unosa željeza stanicama gastrointestinalne sluznice, što dovodi do neograničene apsorpcije željeza s naknadnim prekomjernim taloženjem pigmenta hemosiderina koji sadrži željezo u jetri, gušterači, srcu, testisima i drugim organima (odsutnost "ograničenja apsorpcije"). To uzrokuje smrt funkcionalno aktivnih elemenata i razvoj sklerotskog procesa. Javljaju se klinički simptomi ciroze jetre, dijabetesa melitusa i metaboličke kardiomiopatije.

Tijelo zdrave osobe sadrži 3-4 g željeza, dok je kod hemokromatoze to 20-60 g. To je zbog činjenice da se kod hemokromatoze dnevno apsorbira oko 10 mg željeza, dok je kod zdrave odrasle osobe to oko 1,5 mg (maksimalno 2 mg). Dakle, u godini dana u tijelu pacijenta s hemokromatozom nakupi se oko 3 g viška željeza. Zbog toga se glavni klinički znakovi hemokromatoze pojavljuju otprilike 7-10 godina nakon početka bolesti.

Sekundarna hemokromatoza najčešće se razvija kod ciroze jetre, zlouporabe alkohola i nedovoljne prehrane proteinima.

Kod ciroze jetre smanjena je sinteza transferina, koji veže željezo u krvi i dostavlja ga u koštanu srž (za eritropoezu), u tkiva (za aktivnost enzima tkivnog disanja) i u depo željeza. Nedostatkom transferina nakuplja se željezo koje se ne koristi za metabolizam. Osim toga, kod ciroze jetre poremećena je sinteza feritina, koji je oblik depoa željeza.

Zlouporaba alkohola dovodi do povećane apsorpcije željeza u crijevima, što doprinosi bržem nastanku simptoma nasljedne hemokromatoze ili oštećenja jetre i razvoju sekundarnog oblika bolesti.

Prisutnost anastomoza u portalnom sustavu pojačava taloženje željeza u jetri.

Kod anemije refraktorne na željezo (sideroakroza) i talasemije major, apsorbirano željezo se ne koristi, ono je prekomjerno i taloži se u jetri, miokardu i drugim organima i tkivima.

Patomorfologija hemokromatoze

Gdje god se željezo taloži, ono uzrokuje tkivnu reakciju u obliku fibroze.

U ranim stadijima jetre može se uočiti samo fibroza portalnih zona, s taloženjem željeza u periportalnim hepatocitima i, u manjoj mjeri, u Kupfferovim stanicama. Zatim, vlaknaste septume okružuju skupine lobula i nepravilno oblikovane čvorove (slika koja podsjeća na list božikovine). Arhitektura jetre je djelomično očuvana, iako se na kraju razvija velikonodularna ciroza. Masne promjene su rijetke, a sadržaj glikogena u hepatocitima je normalan.

Pacijenti s cirozom jetre s područjima jetre koja ne sadrže željezo imaju povećan rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma.

U gušterači se otkrivaju fibroza i degeneracija parenhima s naslagama željeza u acinarnim stanicama, makrofagima, Langerhansovim otočićima i u fibroznom tkivu.

Izražene promjene razvijaju se u srčanom mišiću, u čijim vlaknima se primjećuju nakupine pigmenta koji sadrži željezo. Degeneracija vlakana nije karakteristična, često se opaža skleroza koronarnih arterija.

Naslage željeza ne mogu se otkriti u slezeni, koštanoj srži i epitelu dvanaesnika. Obično ga nema u mozgu i živčanom tkivu.

Epidermalna atrofija može uzrokovati značajno stanjivanje kože. Folikuli dlake i lojne žlijezde nisu izraženi. Karakterističan je povećan sadržaj melanina u bazalnom sloju. Željezo obično nije prisutno u epidermi, ali se nalazi u njezinim dubokim slojevima, posebno u bazalnom sloju.

Taloženje željeza i fibroza nalaze se u endokrinim žlijezdama, uključujući koru nadbubrežne žlijezde, prednji režanj hipofize i štitnjaču.

Testisi su mali i mekani. Pokazuju atrofiju germinativnog epitela bez taloženja željeza, intersticijsku fibrozu, a željezo se nalazi u stijenkama kapilara.

• Veza s alkoholizmom

Alkoholizam je čest kod pacijenata s kliničkim manifestacijama hemokromatoze, ali je rijedak kod rođaka s asimptomatskom bolešću. Zlouporaba alkohola može ubrzati nakupljanje željeza kod osoba genetski predisponiranih za hemokromatozu. Kod pacijenata s hemokromatozom, konzumacija alkohola pogoršava oštećenje jetre. U eksperimentu s alkoholnim oštećenjem jetre, dodavanje željeza u hranu dovelo je do ciroze.

Simptomi hemokromatoza

Hemokromatoza pretežno pogađa muškarce (omjer muškaraca i žena je 20:1), s potpuno razvijenim simptomima koji se pojavljuju u dobi od 40-60 godina. Manja učestalost bolesti kod žena objašnjava se činjenicom da žene gube željezo menstrualnom krvlju tijekom 25-35 godina. Višak željeza kod žena uklanja se tijekom menstruacije i trudnoće. Žene s hemokromatozom obično (ali ne uvijek) nemaju ili imaju oskudne menstruacije, ili imaju u anamnezi histerektomiju ili produljenu (tijekom mnogo godina) postmenopauzu. Opisani su slučajevi obiteljske hemokromatoze, u kojima je menstruacija održana kod dvije žene iz različitih generacija. Opisana je i obiteljska juvenilna hemokromatoza. Kod muškaraca se simptomi hemokromatoze pojavljuju u mlađoj dobi nego kod žena.

Hemokromatoza se rijetko dijagnosticira kod pacijenata mlađih od 20 godina, najčešće se otkriva u dobi od 40 do 60 godina. Kod djece je hemokromatoza akutnija i manifestira se kao pigmentacija kože, endokrini poremećaji i oštećenje srca.

Klasični simptomi hemokromatoze: letargija, apatija, pigmentacija kože, povećana jetra, smanjena seksualna aktivnost, gubitak kose u područjima sekundarnog rasta kose i često dijabetes melitus.

Mogućnost hemokromatoze treba uzeti u obzir u svim slučajevima asimptomatske hepatomegalije kod muškarca s praktički normalnim biokemijskim pokazateljima funkcije jetre. S obzirom na visoku učestalost heterozigota u populaciji, smatramo da se bolest češće razvija nego što se dijagnosticira. U prosjeku, od trenutka pojave prvih simptoma do postavljanja dijagnoze prođe 5-8 godina.

Glavni simptomi hemokromatoze:

1. Pigmentacija kože (melazma) opaža se u 52-94% pacijenata. Uzrokovana je taloženjem neželjeznih pigmenata (melanin, lipofuscin) i hemosiderina u epidermi. Ozbiljnost pigmentacije ovisi o trajanju bolesti. Koža ima dimljenu, brončanu, sivkastu boju, najuočljiviju na izloženim dijelovima tijela (lice, ruke), na prethodno pigmentiranim područjima, u pazusima, u genitalnom području.
2. Povećanje jetre opaženo je kod 97% pacijenata u uznapredovalom stadiju bolesti; jetra je gusta i često bolna.

U 37% slučajeva primjećuje se bol u trbuhu, obično tupa, praćena osjetljivošću jetre. Međutim, bol je ponekad toliko intenzivna da simulira akutni abdomen i može biti praćena kolapsom i dovesti do iznenadne smrti. Mehanizam takvih kliničkih manifestacija nije jasan. Određena uloga pripisuje se oslobađanju feritina iz jetre, koji ima vazoaktivna svojstva.

Znakovi hepatocelularne insuficijencije obično su odsutni, ascites je rijedak. Slezena se može palpirati, ali rijetko doseže značajne veličine. Krvarenje iz ezofagealnih varikoziteta je rijetko.

Primarni rak jetre razvija se u 15-30% bolesnika s cirozom. Može se dijagnosticirati pri prvim kliničkim manifestacijama bolesti, posebno kod starijih bolesnika. Na njega treba posumnjati kada se stanje bolesnika pogorša, uz brzo povećanje jetre, bol u trbuhu i ascites. Moguće je povećanje razine alfa-fetoproteina u serumu.

4. Endokrini poremećaji.

Otprilike dvije trećine pacijenata razvija kliničke manifestacije dijabetesa, koji mogu biti komplicirani nefropatijom, neuropatijom, perifernom vaskularnom bolešću i proliferativnom retinopatijom. Kod nekih pacijenata dijabetes se lako liječi, dok su kod drugih čak i velike doze inzulina neučinkovite. Razvoj dijabetesa može biti olakšan nasljednom predispozicijom, cirozom jetre, koja dovodi do poremećene tolerancije glukoze, te izravnim oštećenjem gušterače naslagama željeza.

Otprilike dvije trećine pacijenata ima različite stupnjeve disfunkcije hipofize. To može biti posljedica taloženja željeza u prednjem režnju hipofize i neovisno je o težini oštećenja jetre ili stupnju poremećaja metabolizma željeza. Stanice koje proizvode gonadotropne hormone su selektivno pogođene, što se očituje smanjenjem bazalne razine prolaktina i luteinizirajućeg hormona u serumu te smanjenim odgovorom na uvođenje tireo- i gonadotropin-oslobađajućeg hormona te unos klomifena. Nedostatak gonadotropne funkcije hipofize dovodi do atrofije testisa, impotencije, gubitka libida, atrofije kože i gubitka kose u područjima sekundarnog rasta kose. Razina testosterona raste uvođenjem gonadotropina, što ukazuje na to da testisi ostaju osjetljivi na ove hormone.

Manje čest je panhipopituitarizam s hipotireozom i insuficijencijom kore nadbubrežne žlijezde.

5. Zatajenje srca.

Kardiomiopatiju prati povećano srce, poremećaji ritma i postupni razvoj zatajenja srca otpornog na liječenje srčanim glikozidima. Kongestivno zatajenje srca uzrok je smrti za 35% pacijenata s hemokromatozom.

EKG promjene pri dijagnozi uočavaju se kod 88% pacijenata s nasljednom hemokromatozom. Ponekad, posebno kod mladih pacijenata, bolest se prvo može manifestirati znakovima zatajenja srca. Bolest srca karakterizira progresivno zatajenje desnih dijelova srca, poremećaji ritma, a ponekad dovodi do iznenadne smrti. Može nalikovati konstriktivnom perikarditisu ili kardiomiopatiji. Srce je često sfernog oblika. "Željezno srce" je slabo srce.

Oštećena srčana funkcija uglavnom je povezana s taloženjem željeza u miokardu i provodnom sustavu.

6. Sindrom metaboličke malapsorpcije uzrokovan je disfunkcijom tankog crijeva i gušterače zbog taloženja pigmenta koji sadrži željezo u tim organima.
7. Artropatija

Otprilike dvije trećine pacijenata razvije karakterističnu artropatiju koja zahvaća metakarpofalangealne zglobove. Mogu biti zahvaćeni i zglobovi kuka i zapešća. Artropatija može biti prva manifestacija hemokromatoze i posljedica je akutnog sinovitisa uzrokovanog taloženjem kristala kalcijevog pirofosfata. Rendgenski pregled otkriva sliku hipertrofične osteoartritisa, hondrokalcinoze meniskusa i zglobne hrskavice.

Simptomi hemokromatoze mogu se manifestirati dugo vremena (15 godina ili više), s razvojem ciroze jetre, životni vijek ne prelazi 10 godina. Kod sekundarne hemokromatoze, životni vijek je kraći.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Obrasci

1. Nasljedna (idiopatska, primarna) hemokromatoza.
2. Sekundarna hemokromatoza, oblici:
   1. Nakon transfuzije (kod kronične anemije, u liječenju koje se dugotrajno koriste transfuzije krvi).
   2. Alimentarni (hemokromatoza afričkog plemena Bantu zbog prekomjerne konzumacije željeza hranom i vodom; alkoholna ciroza jetre; vjerojatno Kashin-Beckova bolest itd.).
   3. Metabolički (poremećaj metabolizma željeza kod intermedijalne B-talasemije, kod pacijenata s cirozom jetre tijekom razvoja ili nametanja portokavalne anastomoze, tijekom opstrukcije pankreasnog kanala, kožne porfirije itd.).
   4. Mješovito podrijetlo (talasemija major, neke vrste diseritropoetskih anemija - refraktorna na željezo, sideroakrestična, sideroblastična).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Dijagnostika hemokromatoza

• Laboratorijski podaci kod hemokromatoze

1. Kompletna krvna slika: znakovi anemije (ne kod svih pacijenata), povećana ESR.
2. Opća analiza urina: moguće su umjerena proteinurija, urobilinurija, glukozurija; izlučivanje željeza u urinu povećava se na 10-20 mg dnevno (normalno - do 2 mg/dan).
3. Biokemijski test krvi: razina željeza u serumu iznad 37 μmol/l, feritin u serumu iznad 200 μmol/l, postotak zasićenja transferina iznad 50%, povišeni ALT, gama globulini, timolski test, poremećena tolerancija glukoze ili hiperglikemija.
4. Snižene razine 11-OCS-a, 17-OCS-a, natrija, klorida, hidrokortizona u krvi, smanjeno dnevno izlučivanje 17-OCS-a, 17-KS urinom, smanjene razine spolnih hormona u krvi i urinu.
5. Sternalna punkcija: tekućina od punkcije sadrži visok sadržaj željeza.
6. U biopsijama kože - prekomjerno taloženje melanina, u biopsijama jetre - hemosiderin, taloženje lipofuscina, slika mikronodularne ciroze jetre. Prema istraživačkim podacima, sadržaj željeza u jetri kod primarne hemokromatoze povećava se u usporedbi s normom gotovo 40 puta, kod sekundarne - za 3-5 puta.
7. Desferalni test - temelji se na sposobnosti desferala da veže željezo, feritin i hemosiderin te ga uklanja iz tijela. Test se smatra pozitivnim ako se nakon intramuskularne primjene 0,5-1 g desferala dnevno izluči više od 2 mg željeza u urinu.
8. Serumski feritin

Feritin je glavni stanični protein koji akumulira željezo. Normalno, feritin, detektiran u krvnom serumu, sadrži malu količinu željeza, a funkcija koju obavlja nije poznata. Njegova koncentracija je proporcionalna rezervama željeza u tijelu. Međutim, ima dijagnostičku vrijednost samo kod nekompliciranog viška željeza i ne omogućuje pouzdanu dijagnozu precirotskog stadija hemokromatoze. Normalne vrijednosti ne isključuju prekomjerno nakupljanje željeza. Ovaj pokazatelj može se koristiti za praćenje učinkovitosti liječenja.

Kod teške nekroze hepatocita, razina feritina u serumu raste zbog njegovog oslobađanja iz stanica jetre. Osim toga, visoke razine feritina u serumu opažene su kod nekih malignih tumora.

9. Biopsija jetre

Biopsija jetre je najbolja metoda za potvrdu dijagnoze, a također može odrediti opseg fibroze ili ciroze jetre i stupanj nakupljanja željeza. Količina željeza u biopsiji korelira s ukupnim zalihama željeza u tijelu. Kod gustih fibrotičnih jetri, biopsiju jetre može biti teško izvesti, ali ako se dobije biopsija, može otkriti karakterističnu pigmentiranu cirozu.

Presjeci jetre boje se Perlsovim reagensom. Stupanj akumulacije željeza procjenjuje se vizualno (od 0 do 4+) ovisno o postotku obojenih parenhimskih stanica (0-100%). Količina željeza također se određuje kemijski. Ako svježi pripravak nije dostupan, može se pregledati tkivo ugrađeno u parafinski blok. Poznavajući sadržaj željeza (u mikrogramima ili mikromolima na 1 g suhe težine), izračunava se indeks željeza u jetri (sadržaj željeza u mikromolima na 1 g suhe težine podijeljen s dobi u godinama). Kod pacijenata s hemokromatozom, sadržaj željeza u jetri ovisi o dobi. Pokazalo se da indeks željeza u jetri omogućuje razlikovanje homozigota (indeks iznad 1,9) od heterozigota (indeks ispod 1,5) i pacijenata s alkoholnom bolešću jetre. I heterozigoti i pacijenti s alkoholnom bolešću jetre mogu imati povišenu razinu feritina i/ili postotak zasićenja.

U odsutnosti drugih patologija (npr. preopterećenje željezom uzrokovano transfuzijama krvi, alkoholizam, virusni hepatitis C, bolesti krvi), umjerena i teška sideroza (3+ do 4+) ukazuje na nasljednu hemokromatozu. Za potvrdu dijagnoze, količina željeza određuje se kemijskim metodama i indeksom željeza u jetri. U slučaju blage sideroze (1+ do 2+) ili prisutnosti bilo koje popratne bolesti (alkoholizam, virusni hepatitis C), mora se odrediti indeks željeza u jetri kako bi se isključila nasljedna hemokromatoza.

Međutim, kod pacijenata s preopterećenjem željezom uzrokovanim transfuzijama krvi, ovaj indeks nema dijagnostičku vrijednost.

Za praćenje smanjenja sadržaja željeza tijekom liječenja, biopsija jetre nije potrebna. Dovoljno je odrediti indekse metabolizma željeza u serumu.

• Instrumentalni podaci

1. Ultrazvuk i radioizotopsko skeniranje: povećanje jetre, gušterače, difuzne promjene u njima, splenomegalija.
2. FEGDS: s razvojem ciroze jetre otkrivaju se proširene vene jednjaka i želuca.
3. Ehokardiografija: uvećano srce, smanjena kontraktilnost miokarda.
4. EKG: difuzne promjene u miokardu (smanjenje T vala, ST intervala), produljenje QT intervala, srčana aritmija.
5. U jednofotonskoj emisijskoj računalnoj tomografiji (CT), stupanj slabljenja jetre korelira s razinom feritina u serumu, ali ova metoda ispitivanja ne omogućuje otkrivanje preopterećenja jetre željezom u slučajevima kada je njegov sadržaj manji od 5 puta veći od norme (40% pacijenata).

Točnost detekcije značajno se povećava CT-om korištenjem dvije energetske razine.

Željezo, koje je prirodno paramagnetsko kontrastno sredstvo, može se otkriti magnetskom rezonancijom. Preopterećenje željezom značajno smanjuje vrijeme relaksacije u T2 snimanju.

Iako CT i MRI mogu otkriti značajno preopterećenje željezom, oni ne određuju točno koncentraciju željeza u jetri.

Diferencijalna dijagnoza

Kod ciroze koja nije povezana s nasljednom hemokromatozom (npr. alkoholna bolest jetre i virusni hepatitis C), razine željeza i feritina u serumu, kao i zasićenost transferina željezom, ponekad mogu biti povišene. Klinička slika također ne dopušta uvijek postavljanje dijagnoze, budući da kombinacija dijabetesa melitusa i ciroze jetre nije neuobičajena, a pacijenti s cirozom mogu osjetiti impotenciju, smanjenu dlakavost i pigmentaciju kože. Međutim, kod hemokromatoze su manifestacije hepatocelularne insuficijencije obično minimalne. Sve sumnje rješavaju se biopsijom jetre. Iako je sideroza jetre česta (57%) kod pacijenata s alkoholizmom, rijetko je značajna (7%). Određivanje indeksa željeza u jetri omogućuje razlikovanje između nasljedne hemokromatoze (kod koje je indeks iznad 1,9) i drugih uzroka prekomjernog nakupljanja željeza u jetri.

Liječenje hemokromatoza

Željezo se može ukloniti puštanjem krvi; iz tkivnih rezervi uklanja se do 130 mg dnevno. Regeneracija krvi odvija se izuzetno brzo, sinteza hemoglobina ubrzava se 6-7 puta u usporedbi s normom. Moraju se ukloniti velike količine krvi, budući da se iz 500 ml krvi izlučuje samo 250 mg željeza, dok tkiva sadrže 200 puta više. Ovisno o početnim rezervama, mora se ukloniti 7 do 45 g željeza. Puštanje krvi od 500 ml provodi se jednom tjedno, a uz pristanak pacijenta - dva puta tjedno dok se razine željeza i feritina u serumu, kao i stupanj zasićenosti transferina željezom, ne smanje na donju granicu norme. Prosječni životni vijek pacijenata liječenih puštanjem krvi bio je značajno veći od života pacijenata koji nisu podvrgnuti puštanju krvi i iznosio je 8,2 odnosno 4,9 godina, a stopa smrtnosti tijekom 5 godina bila je 11 odnosno 67%. Puštanje krvi poboljšava dobrobit i povećava tjelesnu težinu. Pigmentacija i hepatosplenomegalija se smanjuju. Biokemijski pokazatelji funkcije jetre se poboljšavaju. Kod nekih pacijenata liječenje dijabetesa je olakšano. Tijek artropatije se ne mijenja. Težina zatajenja srca može se smanjiti. Ako se bolest dijagnosticira kod muškaraca mlađih od 40 godina, puštanje krvi može dovesti do slabljenja manifestacija hipogonadizma. Opisana su dva opažanja, kada su kod pacijenata s hemokromatozom ponovljene biopsije tijekom liječenja otkrile obrnuti razvoj ciroze. To se očito objašnjava vrstom fibroze kod hemokromatoze, kod koje je očuvana arhitektonika jetre.

Brzina nakupljanja željeza kreće se od 1,4 do 4,8 mg/dan, pa je nakon normalizacije razine željeza potrebno puštanje krvi s uklanjanjem 500 ml krvi svaka 3 mjeseca kako bi se spriječilo njegovo nakupljanje. Nemoguće je odabrati dijetu s niskim udjelom željeza.

Atrofija gonada može se liječiti intramuskularnom nadomjesnom primjenom dugodjelujućih pripravaka testosterona. Injekcije humanog korionskog gonadotropina mogu povećati volumen testisa i broj spermija.

Uz dijetu, inzulin se propisuje ako je potrebno za liječenje dijabetesa. Kod nekih pacijenata dijabetes se ne može ispraviti.

Srčane komplikacije teško je liječiti konvencionalnim liječenjem, ali se mogu preokrenuti puštanjem krvi.

• Transplantacija jetre

Preživljavanje nakon transplantacije jetre kod nasljedne hemokromatoze je niže nego kod drugih bolesti (53% u odnosu na 81% nakon 25 mjeseci). Niže preživljavanje povezano je sa srčanim komplikacijama i sepsom, što naglašava važnost rane dijagnoze i liječenja.

U studijama pacijenata s hemokromatozom koji su primili zdravu transplantaciju jetre i pacijenata s drugim patologijama koji su primili jetru od donora s nedijagnosticiranom hemokromatozom, nije bilo moguće utvrditi je li jetra mjesto metaboličkog defekta.

• Pregled rođaka za rano otkrivanje hemokromatoze

Za rano liječenje (prije nego što se razvije oštećenje tkiva), važno je provesti probir uže obitelji pacijenta, posebno braće i sestara. Normalne razine željeza i feritina u serumu, kao i stupanj zasićenosti transferina, odgovaraju normalnim zalihama željeza. Probirni test za hemokromatozu koji se temelji na kombinaciji povišene zasićenosti transferina (više od 50%) i razine feritina u serumu (više od 200 μg/L kod muškaraca i 150 μg/L kod žena) kod mladih homozigota ima osjetljivost od 94% i specifičnost od 86%. Ako povišene vrijednosti barem jednog od ovih parametara potraju dulje vrijeme, indicirana je biopsija jetre s određivanjem sadržaja željeza i jetrenog indeksa. Ako se dijagnoza hemokromatoze (homozigotnosti) potvrdi kod rođaka, treba ga liječiti puštanjem krvi čak i u odsutnosti simptoma.

Bolest se također može otkriti usporedbom HLA-A serotipa rođaka i pacijenta. Braća i sestre pacijenta koji imaju isti serotip imaju povećan rizik od razvoja hemokromatoze. U bliskoj budućnosti, umjesto HLA tipizacije, mogla bi se koristiti analiza mutacija. Heterozigoti ne razvijaju progresivno preopterećenje željezom.

Rizik od razvoja hemokromatoze kod potomstva oboljele osobe je nizak, budući da je vjerojatnost da je drugi roditelj heterozigot (nositelj) približno 1 prema 10. Međutim, razine željeza i feritina u serumu, kao i zasićenost transferina, treba mjeriti kod svih adolescenata kako bi se rano otkrilo preopterećenje željezom. Nakon što se točno identificira defektni gen odgovoran za hemokromatozu, bolest se može dijagnosticirati analizom mutacija.

• Masovni pregled

Masovno određivanje stupnja zasićenosti transferina željezom kod predstavnika bijele rase radi identifikacije pacijenata s nasljednom hemokromatozom pokazalo se isplativim. Selektivni pregled populacije također je opravdan. Među pacijentima primljenim u reumatološku kliniku, nasljedna hemokromatoza otkrivena je u 1,5%. Drugi pozitivan aspekt studije bio je otkrivanje nedostatka željeza u 15% pacijenata.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoza

Prognoza hemokromatoze uvelike je određena stupnjem i trajanjem preopterećenja željezom. Stoga su rana dijagnoza i liječenje važni.

Bolest ne utječe na očekivano trajanje života ako se liječenje započne u precirotskoj fazi, prije nego što se razvije dijabetes, i ako se normalna razina željeza održava puštanjem krvi. To je važno uzeti u obzir prilikom osiguranja života takvih pacijenata.

Zatajenje srca pogoršava prognozu, a pacijenti s ovom komplikacijom koji se ne liječe rijetko prežive više od godinu dana. Terminalni simptom kod takvih pacijenata rijetko je zatajenje jetre ili krvarenje iz varikoznih vena jednjaka.

Prognoza za pacijente s hemokromatozom je bolja nego za pacijente s alkoholnom cirozom koji su prestali piti alkohol. Međutim, težina bolesti kod pacijenata s hemokromatozom značajno se pogoršava ako zlouporabljaju alkohol.

Rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma u bolesnika s hemokromatozom u prisutnosti ciroze jetre povećava se otprilike 200 puta i ne smanjuje se uklanjanjem željeza iz tijela. U malom udjelu bolesnika s hemokromatozom (oko 15%) hepatocelularni karcinom razvija se u odsutnosti ciroze, tj. s učestalošću sličnom učestalosti hepatocelularnog karcinoma zbog drugih uzroka.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]