Hemokromatoza

Hemokromatoza (pigmentna ciroza jetre , brončani dijabetes) je nasljedna bolest koju karakterizira povećana apsorpcija željeza u crijevima i taloženje pigmenata koji sadrže željezo u organima i tkivima (uglavnom u obliku hemosiderin) s razvojem fibroze. Osim nasljedne (idiopatske, primarne) hemokromatoze, postoji i sekundarna, koja se razvija u pozadini određenih bolesti.

Ova je bolest prvi put opisana 1886. Godine kao brončani dijabetes. Nasljedna hemokromatoza je autosomno recesivni metabolički poremećaj u kojem postoji povećana apsorpcija željeza u crijevima dugi niz godina. U tkivima se nakuplja višak željeza, koje može doseći 20-60 g. Ako se 5 mg željeza konzumiranog hranom dnevno zadrži u tkivima, tada će trebati oko 28 godina da se nakupi 50 g.

[1], [2], [3]

Uzroci hemokromatoza

Trenutno je dokazana uloga genetskih čimbenika u razvoju idiopatske hemokromatoze. Prevalencija gena za nasljednu hemokromatozu (lokaliziran je na kratkom kraku kromosoma VI i usko je povezan s regijom antigena HLA sustava za histokompatibilnost) je 0,03-0,07% s učestalošću heterozigotnosti u europskoj populaciji od oko 10%. Hemokromatoza se razvija u 3-5 slučajeva na 1000 nositelja gena nasljedne hemokromatoze i prenosi se autosomno recesivno. Uspostavljen je odnos između nasljedne hemokromatoze - urođenog enzimskog defekta koji dovodi do nakupljanja željeza u unutarnjim organima, i antigena histokompatibilnosti sustava HLA -A3, B7, B14, A11.

Molekularno genetski mehanizmi hemokromatoze

Sheldon je u svojoj klasičnoj monografiji opisao idiopatsku hemokromatozu kao urođeni metabolički poremećaj. Otkriće genetskog odnosa hemokromatoze s HLA antigenima omogućilo je ustanoviti da se nasljeđivanje događa na autosomno recesivan način i da se gen nalazi na kromosomu 6. Među bijelom populacijom učestalost homozigotnosti (bolesti) je 0,3%, učestalost heterozigotnog prijenosa je 8-10%.

Genetska veza s HLA-A je stabilna, stopa rekombinacije je 0,01 (1%). Stoga se isprva tražio neispravan gen koji regulira apsorpciju željeza u području gena HLA-A, ali tamo nije pronađen. Metode molekularne genetike omogućile su dobivanje regija DNA smještenih bliže telomeru i otkrivanje novih polimorfnih markera. Proučavanje neravnoteže povezivanja pomoću ovih markera pokazalo je odnos hemokromatoze s D ₆ S ₁₀₅  i D ₆ S ₁₂₆₀. Daljnje studije u tom smjeru i analiza haplotipova sugeriraju da se gen nalazi između D ₆ S ₂₂₃₈  i D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabaze od HLA-A prema telomeri. Pažljivim pretraživanjem u području od 250 kilobaza koje se nalazi između ovih markera otkriven je novi gen, označen kao HLA-H. Mutacija ovog gena (Cis282Tyr) javlja se u kromosomima bolesnika s hemokromatozom u 85% slučajeva, dok je u kontrolnim kromosomima njegova učestalost bila 3%. 83% pacijenata s hemokromatozom bilo je homozigotno za ovu mutaciju.

Pretpostavljeni gen hemokromatoze homologan je HLA, a čini se da mutacija utječe na funkcionalno važnu regiju. Ipak, protein kodiran ovim genom tek treba proučiti, njegovu ulogu u metabolizmu željeza i time potvrditi da je ovaj gen gen za hemokromatozu. Ranije je odnos između HLA antigena i metabolizma željeza dokazan samo kod miševa s nedostatkom beta ₂ -mikroglobulina, kod kojih se željezo nakupljalo u parenhimskim organima nepoznatim mehanizmom.

Studije su pokazale da u oko 50 % slučajeva kromosomi s defektnim genom koji uzrokuje hemokromatozu sadrže isti skup alela markera između HLA-A i D ₆ S1 ₂ 60, što se rijetko nalazi kod osoba bez hemokromatoze. Dobila je naziv generički haplotip. Vjeruje se da je to haplotip prve osobe koja je razvila hemokromatozu i da sadrži nedavno opisani mutirani gen. Usporedba haplotipa sa stupnjem nakupljanja željeza pokazala je da se generički haplotip kombinira s većim viškom taloga željeza. Osim toga, rezultati određivanja razine željeza ukazuju na to da se heterozigoti mogu zaštititi od nedostatka željeza. To može omogućiti veće preživljavanje i objašnjava zašto je hemokromatoza jedna od najčešćih bolesti povezanih s jednom mutacijom gena.

Budući da je hemokromatoza usko povezana s HLA antigenima, njihovo serotipiziranje važno je za rano (prije nakupljanja željeza) otkrivanje hemokromatoze u braće i sestara pacijenta. Međutim, u budućnosti će analiza ove mutacije gena za hemokromatozu zamijeniti ovu studiju.

• Heterozigoti

Četvrtina heterozigota pokazuje blagi porast željeza u serumu, ali nema viška nakupljanja željeza niti oštećenja tkiva. Međutim, to se može dogoditi ako heterozigoti pate i od drugih bolesti popraćenih poremećajima metabolizma željeza, na primjer, hemolitičke anemije.

[4], [5], [6], [7]

Patogeneza

Do danas nisu utvrđene strukturne abnormalnosti feritina ili transferina u nasljednoj hemokromatozi. Međutim, utvrđeno je kršenje procesa blokiranja receptora transferina u dvanaesniku (ali ne i u jetri). Neispravan gen nalazi se na kromosomu 6, što omogućuje isključivanje primarnog defekta u podjedinicama feritina izraženim genima smještenim na kromosomu 11 (podjedinica H) i 19 (podjedinica L), transferinom i njegovim receptorom izraženim genima na kromosomu 3, i regulatorni protein, čiji je gen lokaliziran na kromosomu 9. Ako se dokaže da je gen koji se nalazi na kromosomu 6 odgovoran za pojavu hemokromatoze, opis proteina koji ga kodira omogućit će novi pogled na regulaciju metabolizam željeza.

Kod idiopatske hemokromatoze primarni funkcionalni nedostatak je disregulacija unosa željeza stanicama sluznice probavnog sustava, što dovodi do neograničene apsorpcije željeza, nakon čega slijedi prekomjerno taloženje pigmenta hemosiderina koji sadrži željezo u jetri, gušterači, srcu, testisima i drugi organi (nema "ograničenja apsorpcije"). To uzrokuje smrt funkcionalno aktivnih elemenata i razvoj sklerotičnog procesa. Postoje klinički simptomi ciroze jetre, dijabetes melitusa, metaboličke kardiomiopatije.

Tijelo zdrave osobe sadrži 3-4 g željeza, s hemokromatozom-20-60 g. To je zbog činjenice da se s hemokromatozom dnevno apsorbira oko 10 mg željeza, dok je u zdrave odrasle osobe to oko 1,5 mg (najviše 2 mg). Tako se u tijelu bolesnika s hemokromatozom godišnje nakuplja oko 3 g viška željeza. Zato se glavni klinički znakovi hemokromatoze javljaju otprilike 7-10 godina nakon početka bolesti.

Sekundarna hemokromatoza najčešće se razvija s cirozom jetre, zlouporabom alkohola i neodgovarajućom prehranom proteina.

Kod ciroze jetre smanjuje se sinteza transferina, koji veže željezo u krvi i isporučuje ga u koštanu srž (za eritropoezu), u tkiva (za aktivnost enzima za disanje tkiva) i u skladište željeza. S nedostatkom transferina dolazi do nakupljanja željeza koje se ne koristi za metabolizam. Osim toga, s cirozom jetre, sinteza feritina, koji je oblik skladišta željeza, je poremećena.

Zlouporaba alkohola dovodi do povećane apsorpcije željeza u crijevima, što pridonosi bržem nastupu simptoma nasljedne hemokromatoze ili oštećenja jetre te razvoju sekundarnog oblika bolesti.

Prisutnost anastomoza u portalnom sustavu pojačava taloženje željeza u jetri.

U slučaju vatrostalne (sideroakrističke) anemije i velike talasemije, apsorbirano željezo se ne koristi, pokazalo se da je prekomjerno i taloži se u jetri, miokardu i drugim organima i tkivima.

Patomorfologija hemokromatoze

Gdje god se taloži željezo, ono pokreće tkivnu reakciju u obliku fibroze.

U  jetri se  u ranim fazama može primijetiti samo fibroza portalnih zona s taloženjem željeza u periportalnim hepatocitima i, u manjoj mjeri, u Kupfferovim stanicama. Zatim vlaknaste pregrade okružuju skupine lobula i čvorova nepravilnog oblika (slika nalik  na božikov list). Arhitektonika jetre djelomično je očuvana, iako se kao rezultat toga razvija ciroza velikog čvora. Masne promjene su nekarakteristične, sadržaj glikogena u hepatocitima je normalan.

Pacijenti s cirozom jetre s područjima bez željeza imaju povećan rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma.

U  gušterači  se otkrivaju fibroza i degeneracija parenhima s naslagama željeza u acinarnim stanicama, makrofagima, Langerhansovim otočićima i u vlaknastom tkivu.

Izražene promjene razvijaju se u srčanom mišiću  ,  u čijim se vlaknima nakupljaju pigmenti koji sadrže željezo. Degeneracija vlakana je rijetka, a često se opaža i otvrdnuće koronarnih arterija.

Naslage željeza ne mogu se otkriti u slezeni, koštanoj srži i duodenalnom epitelu. Obično ga nema  u mozgu  i  živčanom tkivu.

Atrofija epidermisa može uzrokovati značajno stanjivanje  kože. Folikuli dlake i lojne žlijezde nisu izraženi. Karakteristično je povećanje sadržaja melanina u bazalnom sloju. U epidermisu željezo obično nema, ali se nalazi u njegovim dubokim slojevima, osobito u bazalnom.

Taloženje željeza i fibroza nalaze se  u endokrinim žlijezdama,  uključujući nadbubrežni korteks, prednju hipofizu i štitnjaču.

Jaja su male i meke teksture. Pokazuju atrofiju embrionalnog epitela bez taloženja željeza, intersticijsku fibrozu, a željezo se nalazi u stijenkama kapilara.

• Veza s alkoholizmom

Alkoholizam se često javlja u bolesnika s kliničkim manifestacijama hemokromatoze, ali rijetko u rodbine s asimptomatskim tijekom bolesti. Zlouporaba alkohola može ubrzati nakupljanje željeza u osoba s genetskom predispozicijom za hemokromatozu. U bolesnika s hemokromatozom konzumacija alkohola pogoršava oštećenje jetre. U pokusu s alkoholnim oštećenjem jetre, dodatak željeza hrani doveo je do ciroze.

Simptomi hemokromatoza

Uglavnom muškarci pate od hemokromatoze (omjer muškaraca i žena je 20: 1), detaljni simptomi hemokromatoze pojavljuju se u dobi od 40-60 godina. Manja učestalost bolesti kod žena posljedica je činjenice da žene gube željezo kroz menstrualnu krv u roku od 25-35 godina. Višak željeza kod žena uklanja se tijekom menstruacije i trudnoće. U žena s hemokromatozom menstruacija obično (ali ne uvijek) izostaje ili je oskudna, ili postoji povijest histerektomije ili produljena (tijekom mnogo godina) postmenopauza. Opisana su opažanja obiteljske hemokromatoze u kojima je menstruacija trajala u 2 žene iz različitih generacija. Opisana je i obiteljska juvenilna hemokromatoza. Kod muškaraca se simptomi hemokromatoze pojavljuju u mlađoj dobi nego kod žena.

Hemokromatoza se rijetko dijagnosticira u bolesnika mlađih od 20 godina, najčešće se otkriva u dobi od 40 do 60 godina. U djece je hemokromatoza akutnija i očituje se pigmentacijom kože, endokrinim poremećajima i oštećenjem srca.

Klasični simptomi hemokromatoze: letargija, apatija, pigmentacija kože, povećana jetra, smanjena spolna aktivnost, gubitak kose u područjima sekundarnog rasta kose, često dijabetes melitus.

Mogućnost hemokromatoze treba razmotriti u svim slučajevima asimptomatske hepatomegalije kod muškaraca s praktički normalnim biokemijskim parametrima funkcije jetre. S obzirom na visoku učestalost heterozigota u populaciji, vjerujemo da se bolest razvija češće nego što se dijagnosticira. Od trenutka kada se pojave prvi simptomi do postavljanja dijagnoze, u prosjeku prođe 5-8 godina.

Glavni simptomi hemokromatoze:

1. Pigmentacija kože (melazma) opaža se u 52-94% pacijenata. To je uzrokovano taloženjem pigmenata bez željeza (melanin, lipofuscin) i hemosiderina u epidermi. Ozbiljnost pigmentacije ovisi o trajanju bolesti. Koža ima zadimljenu, brončanu, sivkastu boju, najuočljiviju na otvorenim dijelovima tijela (lice, ruke), na prethodno pigmentiranim područjima, u pazuhu, u području genitalija.
2. Povećana jetra  opažena je u 97% pacijenata u uznapredovalom stadiju bolesti, jetra je gusta, često bolna.

U 37% slučajeva primjećuju se bolovi u trbuhu, obično tupi, popraćeni bolovima u jetri. Međutim, bol je ponekad toliko intenzivna da simulira oštar trbuh te se može srušiti i dovesti do iznenadne smrti. Mehanizam ovih kliničkih manifestacija nije jasan. Određena uloga pripisuje se oslobađanju feritina iz jetre koji ima vazoaktivna svojstva.

Znakovi hepatocelularnog zatajenja obično su odsutni, a ascites je rijedak. Slezena se može palpirati, ali rijetko doseže značajnu veličinu. Krvarenje iz proširenih vena jednjaka nije uobičajeno.

Primarni rak jetre razvija se  u  15-30% pacijenata s cirozom. Može se dijagnosticirati pri prvim kliničkim manifestacijama bolesti, osobito u starijih pacijenata. Treba posumnjati kada se stanje pacijenta pogorša, popraćeno brzim povećanjem jetre, bolovima u trbuhu i ascitesom. Moguće povećanje razine alfa-fetoproteina u serumu

4. Endokrini poremećaji.

Približno dvije trećine pacijenata razvije kliničke manifestacije dijabetesa, koji se može zakomplicirati nefropatijom, neuropatijom, perifernom vaskularnom bolešću i proliferativnom retinopatijom. Kod nekih pacijenata dijabetes se lako liječi; kod drugih čak i velike doze inzulina nemaju učinka. Razvoj šećerne bolesti može se potaknuti nasljednom predispozicijom, cirozom jetre, što dovodi do narušene tolerancije glukoze, izravnim oštećenjem gušterače naslagama željeza.

U oko dvije trećine pacijenata postoji disfunkcija hipofize različite težine. Može biti uzrokovano taloženjem željeza u prednjoj hipofizi i ne ovisi o ozbiljnosti oštećenja jetre ili stupnju poremećaja metabolizma željeza. Selektivno su zahvaćene stanice koje proizvode gonadotropne hormone, što se očituje u smanjenju bazalne razine prolaktina i luteinizirajućeg hormona u serumu te smanjenom odgovoru na primjenu unosa tiro- i gonadotropina i klomifena. Nedostatak gonadotropne funkcije hipofize dovodi do atrofije testisa, impotencije, gubitka libida, atrofije kože i gubitka kose u područjima sekundarnog rasta kose. Razina testosterona pri uvođenju gonadotropina raste, što ukazuje na očuvanu osjetljivost testisa na ove hormone.

Manje je čest panhipopituitarizam s hipotireozom i adrenalnom insuficijencijom.

5. Zastoj srca.

Kardiomiopatiju  prati povećanje srca, poremećaji ritma i postupni razvoj zatajenja srca koje je otporno na liječenje srčanim glikozidima. 35% pacijenata s hemokromatozom umire od kongestivnog zatajenja srca.

Promjene na EKG -u u vrijeme postavljanja dijagnoze opažene su u 88% pacijenata s nasljednom hemokromatozom. Ponekad se, osobito kod mladih pacijenata, bolest najprije može manifestirati kao znakovi zatajenja srca. Oštećenje srca karakterizira progresivno zatajenje desnih dijelova, smetnje ritma, a ponekad dovodi do iznenadne smrti. Može nalikovati konstriktivnom perikarditisu ili kardiomiopatiji. Srce je često sferično. "Željezno srce" je slabo srce.

Disfunkcija srca uglavnom je povezana s taloženjem željeza u miokardu i provodnom sustavu.

6. Sindrom metaboličke malapsorpcije  uzrokovan je disfunkcijom tankog crijeva i gušterače zbog taloženja pigmenta koji sadrži željezo u tim organima.
7. Artropatija

Približno dvije trećine pacijenata razvije karakterističnu artropatiju koja zahvaća metakarpofalangealne zglobove. Također mogu biti zahvaćeni zglobovi kuka i zgloba. Artropatija može biti prva manifestacija hemokromatoze, a uzrokovana je akutnim sinovitisom uzrokovanim taloženjem kristala kalcijevog pirofosfata. Rentgenskim pregledom otkriva se slika hipertrofičnog osteoartritisa, hondrokalcinoze meniskusa i zglobne hrskavice.

Simptomi hemokromatoze mogu se manifestirati dugo (15 godina ili više), s razvojem ciroze jetre, očekivano trajanje života ne prelazi 10 godina. Sa sekundarnom hemokromatozom, životni vijek je kraći.

[8], [9], [10], [11]

Obrasci

1. Nasljedna (idiopatska, primarna) hemokromatoza.
2. Sekundarna hemokromatoza, oblika:
   1. Post-transfuzija (za kroničnu anemiju, u čijem se liječenju dulje vrijeme koriste transfuzije krvi).
   2. Prehrambeni (hemokromatoza afričkog plemena Bantu zbog prekomjernog unosa željeza s hranom i vodom; alkoholna ciroza jetre; vjerojatno Kashin-Beckova bolest itd.).
   3. Metabolički (kršenje metabolizma željeza u intermedijarnoj B-talasemiji, u bolesnika s cirozom jetre s razvojem ili nametanjem portokavalne anastomoze, s začepljenjem kanala gušterače, kožnom porfirijom itd.).
   4. Mješovito podrijetlo (velika talasemija, neke vrste diserigropoetske anemije - vatrostalna željezna, sideroakrestična, sideroblastična).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Dijagnostika hemokromatoza

• Laboratorijski podaci za hemokromatozu

1. Kompletna krvna slika: znakovi anemije (ne u svih pacijenata), povećana ESR.
2. Opća analiza urina: moguća je umjerena proteinurija, urobilinurija, glukozurija; izlučivanje željeza urinom povećava se na 10-20 mg dnevno (norma je do 2 mg / dan).
3. Biokemijski test krvi: razina željeza u serumu je veća od 37 μmol / L, serumski feritin je veći od 200 μmol / L, postotak zasićenja transferina željezom je veći od 50%, povećanje ALT -a, gama globulina, test na timol, oslabljena tolerancija glukoze ili hiperglikemija.
4. Smanjenje razine 11-OCS, 17-OCS u krvi, natrija, klorida, hidrokortizona, smanjenje dnevnog izlučivanja 17-OCS, 17-KS u urinu, smanjenje razine spolnih hormona u krvi i urinu.
5. Sternalna punkcija: punktat ima visok sadržaj željeza.
6. U biopsijama kože - prekomjerno taloženje melanina, u biopsijama jetre - taloženje hemosiderina, lipofuscina, slika mikronodularne ciroze jetre. Prema podacima istraživanja, sadržaj željeza u jetri pri primarnoj hemokromatozi povećava se gotovo 40 puta u odnosu na normu, a za 3-5 puta u sekundarnoj hemokromatozi.
7. Desferal test - temelji se na sposobnosti desferala da veže željezni feritin i hemosiderin i ukloni ih iz tijela. Test se smatra pozitivnim ako se nakon intramuskularne primjene 0,5-1 g desferala dnevno izluči više od 2 mg željeza urinom.
8. Serum F erritin

Feritin je glavni stanični protein koji skladišti željezo. Normalno, serumski feritin sadrži male količine željeza, a njegova funkcija nije poznata. Njegova koncentracija proporcionalna je zalihama željeza u tijelu. Međutim, dijagnostičku vrijednost ima samo s nekompliciranim viškom željeza i ne dopušta pouzdano dijagnosticiranje predcirotičkog stadija hemokromatoze. Normalne vrijednosti ne isključuju višak akumulacije željeza. Ovaj se pokazatelj može koristiti za praćenje učinkovitosti liječenja.

S teškom nekrozom hepatocita, razina feritina u serumu raste zbog oslobađanja iz stanica jetre. Osim toga, kod nekih vrsta raka uočene su visoke razine feritina u serumu.

9. Punkcija biopsije jetre

Punkcijska biopsija jetre najbolja je metoda za potvrdu dijagnoze, a također vam omogućuje da odredite težinu fibroze ili ciroze jetre i stupanj nakupljanja željeza. Količina željeza u uzorku biopsije korelira s ukupnim skladištem željeza u tijelu. Biopsija punkcije može biti teška s gustom fibroziranom jetrom, ali ako se dobije biopsija, može otkriti karakterističnu pigmentnu cirozu.

Odjeljci jetre obojeni su Perlsovim reagensom. Stupanj nakupljanja željeza procjenjuje se vizualno (od 0 do 4+) ovisno o postotku obojenih parenhimskih stanica (0-100%). Količina željeza određuje se i kemijskim metodama. Ako nema svježeg uzorka, možete pregledati tkivo ugrađeno u parafinski blok. Poznavajući sadržaj željeza (u mikrogramima ili mikromolima na 1 g suhe mase), izračunava se hepatični indeks željeza (sadržaj željeza u mikromolima po 1 g suhe težine, podijeljen s dobi u ciljevima). U bolesnika s hemokromatozom sadržaj željeza u jetri ovisi o dobi. Pokazano je da hepatički indeks željeza omogućuje razlikovanje homozigota (indeks iznad 1,9) od heterozigota (indeks ispod 1,5) i pacijenata s alkoholnom bolesti jetre. I heterozigoti i bolesnici s alkoholnom bolesti jetre mogu doživjeti povećanje razine feritina i / ili postotak sitosti.

U nedostatku druge patologije (na primjer, preopterećenje željezom uzrokovano transfuzijom krvi, alkoholizam, virusni hepatitis C, bolesti krvi), umjerena i teška sideroza (od 3+ do 4+) ukazuje na nasljednu hemokromatozu. Kako bi se potvrdila dijagnoza, količina željeza određuje se kemijskim metodama i jetrenim indeksom željeza. S blagom siderozom (od 1+ do 2+) ili prisutnošću bilo koje popratne bolesti (alkoholizam, virusni hepatitis C), kako bi se isključila nasljedna hemokromatoza, potrebno je odrediti hepatični indeks željeza.

Međutim, u bolesnika s preopterećenjem željezom izazvanim transfuzijom krvi ovaj indeks nema dijagnostičku vrijednost.

Biopsija jetre nije potrebna za praćenje nedostatka željeza tijekom liječenja. Dovoljno je odrediti parametre metabolizma željeza u serumu.

• Instrumentalni podaci

1. Ultrazvuk i radioizotopsko skeniranje: povećanje jetre, gušterače, difuzne promjene u njima, splenomegalija.
2. FEGDS: s razvojem ciroze jetre otkrivaju se proširene vene jednjaka i želuca.
3. Ehokardiografija: povećanje veličine srca, smanjenje kontraktilne funkcije miokarda.
4. EKG: difuzne promjene u miokardu (smanjeni T val, ST interval), produljenje QT intervala, smetnje srčanog ritma.
5. S računalnom tomografijom emisije s jednim fotonom (CT) stupanj slabljenja signala u jetri korelira s razinom feritina u serumu, ali ova metoda ispitivanja ne otkriva preopterećenje jetre željezom u slučajevima kada je njegov sadržaj manji od 5 puta više od norme (40% pacijenata).

Točnost određivanja značajno se poboljšava CT -om pomoću dvije razine energije.

Željezo, koje je prirodno paramagnetsko kontrastno sredstvo, može se detektirati magnetskom rezonancijom. Kod preopterećenja željezom vrijeme opuštanja značajno se smanjuje pri ispitivanju u načinu rada T2.

Iako CT i MRI mogu otkriti značajno preopterećenje željezom, ne određuju točno njegovu koncentraciju u jetri.

Diferencijalna dijagnoza

Kod ciroze koja nije povezana s nasljednom hemokromatozom (na primjer, alkoholna bolest jetre i virusni hepatitis C), ponekad se može povećati razina željeza i feritina u serumu te zasićenje transferina željezom. Klinička slika također ne dopušta uvijek postavljanje dijagnoze, budući da se često nalazi kombinacija šećerne bolesti s cirozom jetre, a bolesnici s cirozom mogu doživjeti impotenciju, smanjenje dlakavosti i pigmentaciju kože. Međutim, u hemokromatozi su manifestacije zatajenja jetrenih stanica obično minimalne. Sve sumnje rješavaju se biopsijom jetre. Iako alkoholičari često (57%) imaju siderozu jetre, ona je rijetko značajna (7%). Određivanje hepatičkog indeksa željeza omogućuje razlikovanje nasljedne hemokromatoze (kod koje je indeks veći od 1,9) i drugih uzroka prekomjerne akumulacije željeza u jetri.

Liječenje hemokromatoza

Željezo se može ukloniti krvoprolićem; istodobno se iz rezervi tkiva uklanja do 130 mg dnevno. Do regeneracije krvi dolazi izuzetno brzo, sinteza hemoglobina se ubrzava 6-7 puta u odnosu na normu. Potrebno je ukloniti velike količine krvi, budući da se iz 250 ml krvi izlučuje samo 250 mg željeza, a tkiva sadrže 200 puta više. Ovisno o izvornoj zalihi, potrebno je ukloniti 7 do 45 g željeza. Krvotok od 500 ml provodi se jednom tjedno, a uz pristanak pacijenta - 2 puta tjedno dok se razine željeza i feritina u serumu, kao i stupanj zasićenja transferina željezom, ne smanje do donje granice norme. Prosječni očekivani životni vijek pacijenata koji su liječeni krvoprolićem pokazao se znatno dužim od onog u pacijenata koji nisu ispuštali krv, te je iznosio 8,2 odnosno 4,9 godina, odnosno mortalitet tijekom 5 godina - 11, odnosno 67%. Krvoproliće pomaže poboljšati dobrobit i povećati tjelesnu težinu. Smanjuje pigmentaciju i hepatosplenomegaliju. Biokemijski pokazatelji rada jetre su poboljšani. Neki ljudi imaju bolji tretman za dijabetes. Tijek artropatije se ne mijenja. Ozbiljnost zatajenja srca može se smanjiti. Ako se bolest kod muškaraca dijagnosticira prije 40. Godine, flebotomija može dovesti do slabljenja manifestacija hipogonadizma. Opisana su 2 opažanja, kada su bolesnici s hemokromatozom s ponovljenim biopsijama tijekom liječenja otkrili obrnuti razvoj ciroze. To se, očito, objašnjava vrstom fibroze u hemokromatozi, u kojoj je očuvana arhitektonika jetre.

Brzina nakupljanja željeza varira od 1,4 do 4,8 mg / dan, stoga je nakon normalizacije razine željeza, kako bi se spriječilo njegovo nakupljanje, potrebno provesti krvoproliće svaka 3 mjeseca uz uklanjanje 500 ml krvi. Dijetu s malo željeza nemoguće je pronaći.

Atrofija gonada može se liječiti intramuskularnom zamjenom pripravaka testosterona dugog djelovanja. Injekcije humanog korionskog gonadotropina mogu povećati volumen testisa i broj spermija.

Za liječenje dijabetesa, osim prehrane, propisuje se inzulin ako je potrebno. Kod nekih pacijenata dijabetes nije podložan korekciji.

Komplikacije iz srca ne reagiraju dobro na konvencionalno liječenje, ali se mogu preokrenuti krvarenjem.

• Transplantacija jetre

Stopa preživljavanja nakon transplantacije jetre s nasljednom hemokromatozom niža je nego kod drugih bolesti (53% naspram 81% nakon 25 mjeseci). Manje preživljavanje povezano je sa srčanim komplikacijama i sepsom, ističući važnost rane dijagnoze i liječenja.

Prilikom promatranja bolesnika s hemokromatozom koji su podvrgnuti zdravoj transplantaciji jetre te bolesnika s drugim patologijama koji su transplantirali jetru od donatora s nedijagnosticiranom hemokromatozom, nije bilo moguće ustanoviti je li jetra mjesto metaboličkog defekta.

• Pregled rodbine radi ranog otkrivanja hemokromatoze

Za rano liječenje (prije nego što se razvije oštećenje tkiva) važno je ispitati užu obitelj pacijenta, osobito braću i sestre. Normalne razine željeza i serumskog feritina te zasićenje transferina usklađene su s normalnim zalihama željeza. Skrining test za hemokromatozu, temeljen na kombinaciji povećane zasićenosti transferina (više od 50%) i razine feritina u serumu (više od 200 μg / L kod muškaraca i 150 μg / L kod žena), ima osjetljivost 94 %, a specifičnost jednaka 86%. Ako povišene vrijednosti barem jednog od ovih pokazatelja dugo traju, indicirana je biopsija jetre s određivanjem sadržaja i jetrenog indeksa željeza. Kad se dijagnoza hemokromatoze (homozigotnost) potvrdi u rodbine, mora se liječiti krvoprolićem čak i u nedostatku simptoma.

Bolest se može otkriti i usporedbom HLA-A serotipa rodbine i pacijenta. Braća i sestre pacijenta koji imaju isti serotip s njim imaju povećan rizik od razvoja hemokromatoze. U ne tako dalekoj budućnosti bit će moguće izvršiti analizu mutacija umjesto HLA tipkanja. Heterozigoti ne razvijaju progresivno preopterećenje željezom.

Rizik od razvoja hemokromatoze u bolesnikove djece je mali, budući da je vjerojatnost da će drugi roditelj biti heterozigot (nositelj) približno 1:10. Međutim, za rano otkrivanje preopterećenja željezom u svih adolescenata potrebno je mjeriti serumsku razinu željeza i feritina te stupanj zasićenja transferina željezom. Kada se točno identificira neispravan gen odgovoran za razvoj hemokromatoze, bit će moguće dijagnosticirati bolest pomoću analize mutacije.

• Masovna anketa

Masovno određivanje stupnja zasićenja transferina željezom kod predstavnika bijele rase radi identifikacije pacijenata s nasljednom hemokromatozom pokazalo se ekonomski isplativim. Opravdano je i uzorkovanje stanovništva. Među pacijentima primljenim na reumatološku kliniku nasljedna hemokromatoza pronađena je u 1,5%. Još jedan pozitivan aspekt studije bila je identifikacija nedostatka željeza u 15% pacijenata.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Prognoza

Prognoza hemokromatoze uvelike je određena stupnjem i trajanjem preopterećenja željezom. Stoga su rana dijagnoza i liječenje neophodni.

Bolest ne utječe na očekivani životni vijek ako se liječenje započne u predcirotičnoj fazi, prije početka dijabetesa melitusa i ako se normalnom razinom željeza održava krvoprolićem. To je važno uzeti u obzir pri osiguranju života takvih pacijenata.

Zatajenje srca pogoršava prognozu, a neliječeni bolesnici s ovom komplikacijom rijetko žive više od godinu dana. Završni znak u takvih pacijenata rijetko je zatajenje jetre ili krvarenje iz proširenih vena jednjaka.

Prognoza u bolesnika s hemokromatozom je bolja nego u bolesnika s alkoholnom cirozom koji su prestali piti alkohol. Međutim, ozbiljnost bolesti u bolesnika s hemokromatozom značajno se pogoršava ako zloupotrebljavaju alkohol.

Rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma u bolesnika s hemokromatozom u prisutnosti ciroze jetre povećava se za oko 200 puta i ne smanjuje se kada se željezo izluči iz tijela. U malog dijela pacijenata s hemokromatozom (oko 15%) hepatocelularni karcinom razvija se u odsutnosti ciroze, t.j. S učestalošću sličnom učestalosti hepatocelularnog karcinoma zbog drugih uzroka.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]