Razine kliničkih ispitivanja osteoartritisa

Predkliničke studije ispituju potencijalni mehanizam djelovanja i terapijski raspon (učinkovita - toksična doza) lijeka.

Rezultati predkliničke studije mogu skratiti trajanje kliničkog ispitivanja potencijalnog lijeka koji mijenja strukturu hrskavice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klinička ispitivanja faze I za osteoartritis

Proučava se farmakokinetika i sigurnost lijeka, a ponekad se proučava i doza lijeka. Ovisno o ciljevima, ispitanici studije obično su zdravi dobrovoljci ili pacijenti s osteoartritisom bez popratne patologije. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija s jednom ili više doza lijeka optimalna je za proučavanje sigurnosti ispitivanog lijeka u fazi I. Evaluacija učinkovitosti liječenja može biti sekundarni zadatak.

Klinička ispitivanja faze II za osteoartritis

Cilj faze II je odrediti idealan terapijski raspon i režime doziranja lijeka koji se proučava. Trajanje studije i broj pacijenata ovise o mehanizmu djelovanja lijeka, njegovom trajanju djelovanja, kriterijima učinkovitosti koji će se koristiti u protokolu studije, varijabilnosti parametara koji se proučavaju i populaciji pacijenata. U ovoj i sljedećim studijama potrebno je odrediti minimalne učinkovite i maksimalne podnošljive doze lijeka, kao i profil učinka tih doza kod pacijenata s osteoartritisom.

Ispitivanje simptomatskih lijekova faze II trebalo bi biti placebom kontrolirano, randomizirano i dvostruko slijepo. Učinkovitost se može dokazati unutar nekoliko dana od testiranja. Dugotrajnije ispitivanje (tijekom nekoliko tjedana) može biti potrebno kako bi se pokazao spor početak djelovanja lijeka ili trajanje postignutog učinka. Još dulje ispitivanje može biti potrebno za proučavanje sigurnosti lijeka. Dugotrajna ispitivanja simptomatskih lijekova mogu zahtijevati primjenu analgetika. U tu svrhu, kratkodjelujući analgetici trebaju se primjenjivati nakon odgovarajućeg razdoblja ispiranja.

Klinička ispitivanja faze III za osteoartritis

Cilj kliničkih ispitivanja faze III je uvjerljivo pokazati učinkovitost i sigurnost optimalnih doza ispitivanog lijeka i režima doziranja. Tijekom istraživanja procjenjuje se samo jedan zglob (obično koljeno, kod bilateralnog osteoartritisa - najviše zahvaćen). U ovoj fazi kliničkih ispitivanja potrebno je konačno odrediti doze lijeka i režim doziranja koji će se preporučiti za primjenu u kliničkoj praksi, nastaviti proučavanje njegove toksičnosti te usporediti ispitivani lijek s referentnim i/ili placebom. Volumen i trajanje istraživanja treba planirati na način da se nakon potrebnog vremenskog razdoblja utvrdi klinički i statistički značajna razlika u parametrima učinkovitosti lijeka između glavne i kontrolne skupine pacijenata. Potreban broj pacijenata i trajanje istraživanja sigurnosti lijeka izračunavaju se na temelju preporuka za kronične bolesti Smjernica za industriju.

Trajanje kliničkih ispitivanja faze III o učinkovitosti brzodjelujućih simptomatskih lijekova ne bi trebalo biti dulje od 4 tjedna (ponekad i znatno manje). Za objektivizaciju studije potrebno je odgovarajuće razdoblje ispiranja. Za dublju studiju sigurnosti brzodjelujućeg simptomatskog sredstva, nakon kratke dvostruko slijepe studije može uslijediti dulje dvostruko slijepo ili otvoreno ispitivanje. Za dokazivanje učinkovitosti simptomatskih sredstava sporog djelovanja bit će potrebno dulje razdoblje i dodatno ublažavanje boli.

Opseg studije potrebne za dokazivanje učinkovitosti lijekova koji mijenjaju strukturu hrskavice nije definiran. Trajanje takvog ispitivanja ne smije biti kraće od 1 godine. Glavni ili primarni kriteriji učinkovitosti trebaju biti strukturne promjene u zglobovima zahvaćenim osteoartritisom. Veličina ispitivane populacije treba se izračunati na temelju rezultata faze II.

Klinička ispitivanja faze IV za osteoartritis

Klinička ispitivanja faze IV provode se nakon što nadležna tijela odobre kliničku upotrebu lijeka. Studije faze IV provode se kako bi se detaljnije proučila klinička opažanja, što proširuje popis indikacija. Osim toga, studija ispituje rijetke nuspojave, kao i učinkovitost dugotrajnog liječenja lijekom koji se testira. Neke studije faze IV mogu biti otvorene.

Uključivanje pacijenata u studiju

Za proučavanje simptomatskog učinka ispitivanog agensa važna je početna razina težine simptoma, što će nam omogućiti procjenu njihove dinamike. Stoga su sljedeći obvezni kriteriji za uključivanje pacijenata u studiju učinkovitosti simptomatskih lijekova:

• težina sindroma boli prema VAS-u nije manja od 2,5 cm ili prema 5-točkovnoj Likertovoj ljestvici - ne manje od 1 boda;
• prisutnost određenih radiografskih kriterija za osteoartritis, kao što su stadij II (ili viši) prema Kellgrenu i Lawrenceu za koljenski zglob (tj. prisutnost određenih oftalmoloških butina) ili stadij II (ili viši) prema modificiranoj Croft ljestvici za zglobove kuka.

Među kriterijima za uključivanje u studiju učinkovitosti lijekova koji mijenjaju strukturu hrskavice, obvezni su sljedeći:

• proučiti sposobnost sprječavanja razvoja promjena karakterističnih za osteoartrozu stadija 0 ili stadija I na rendgenskim snimkama prema Kellgrenu i Lawrenceu (tj. odsutnost određenih osteofita); proučiti sposobnost usporavanja patološkog procesa stadija II ili III ili sprječavanja njegove progresije prema Kellgrenu i Lawrenceu, kod kojih stupanj suženja zglobnog prostora omogućuje procjenu progresije bolesti;
• Prisutnost boli u zglobovima koji se proučavaju u vrijeme uključivanja ili u anamnezi nije potrebna; dinamika sindroma boli može se proučavati kao sekundarni (dodatni) kriterij učinkovitosti.

U studijama lijekova koji modificiraju strukturu hrskavice važno je odabrati subpopulaciju pacijenata s visokim rizikom od brze progresije osteoartritisa. Za identifikaciju takve subpopulacije mogu se koristiti neki biološki markeri koji mogu predvidjeti progresiju promjena na radiografiji zahvaćenih zglobova.

Osim toga, kriteriji uključivanja moraju uključivati dob i spol pacijenata koji se proučavaju, koji će se dijagnostički kriteriji koristiti i koji će se zglobovi zahvaćeni osteoartritisom proučavati (npr. koljena ili kukovi).

Kriteriji isključenja također trebaju biti jasno definirani i uključivati sljedeće:

• ozbiljnost simptoma osteoartritisa;
• stupanj radiografskih promjena;
• istodobne bolesti;
• anamneza peptičkog ulkusa (ako se sumnja na toksičnost lijeka na gastrointestinalnu sluznicu);
• istodobna terapija;
• trudnoća/kontracepcija;
• intraartikularne injekcije depo kortikosteroida ili hijaluronske kiseline;
• ispiranje plimom;
• prisutnost sekundarnog osteoartritisa.

Vremenski interval od posljednje intraartikularne injekcije depo kortikosteroida ili hijaluronske kiseline važan je kriterij isključenja. Potrebno je optimalno smanjiti mogući utjecaj intraartikularnih injekcija na simptome osteoartritisa. Preporučeni interval je najmanje 3 mjeseca. Istraživač može povećati ovaj interval kada koristi hijaluronsku kiselinu, budući da nedostaju pouzdani podaci o trajanju njezina simptomatskog učinka. Prilikom provođenja dugoročnih (više od 1 godine) studija potrebna je stratifikacija pacijenata koji su primili intraartikularne injekcije prije početka ispitivanja.

Dodatni kriteriji isključenja su:

• ozbiljna trauma zahvaćenog zgloba unutar 6 mjeseci prije početka studije;
• artroskopija unutar 1 godine prije početka studije;
• oštećenje kralježnice ili zglobova donjih ekstremiteta, praćeno jakim sindromom boli, što može otežati procjenu pregledanog zgloba;
• korištenje pomoćnih pomagala za kretanje od strane pacijenta (osim štapa ili štake);
• istodobne reumatske bolesti (npr. fibromialgija);
• teško opće stanje pacijenta.

Žene u reproduktivnoj dobi trebale bi biti pregledane na trudnoću i isključene iz studije ako se otkrije trudnoća. Kliničke karakteristike pacijentica trebale bi uključivati:

• lokalizacija osteoartritisa;
• broj simptomatskih zglobova s kliničkim simptomima;
• prisutnost zglobova šake zahvaćenih osteoartritisom (Heberdenovi čvorovi, Bouchardovi čvorovi, erozivna osteoartritis);
• trajanje simptoma osteoartritisa;
• razdoblje od trenutka dijagnoze osteoartritisa;
• prethodno liječenje (lijekovi, doze, trajanje terapije);
• povijest kirurškog liječenja zgloba koji se pregledava (uključujući artroskopiju) s obveznim navođenjem datuma;
• korištenje pomoćnih pomagala (štapovi, štake, štitnici za koljena);
• povijest intraartikularnih injekcija (lijek, doza, učestalost injekcija, trajanje liječenja, broj ciklusa) s naznakom datuma posljednjih injekcija.

Osim toga, kliničke karakteristike pacijenata mogu uključivati:

• pušenje (koliko cigareta dnevno, koliko dugo puši; ako trenutno ne puši, koliko godina puši i prije koliko vremena je prestao pušiti);
• hormonski status (postmenopauzalno razdoblje);
• istodobne kronične bolesti;
• istodobna terapija (npr. estrogeni, protuupalni lijekovi).

Protokol studije ograničen je na procjenu jedne skupine zglobova (npr. koljeno ili kuk). U slučaju bilateralnih lezija, procjenjuje se zglob s najizraženijim simptomima lezije. Promjene u kontralateralnom zglobu mogu se smatrati sekundarnim kriterijima. Prilikom proučavanja učinkovitosti potencijalnih lijekova koji modificiraju strukturu hrskavice, promjene u kontralateralnom zglobu, koji je na početku studije bio intaktan ili s minimalnim promjenama, mogu biti klinički i statistički značajne. Ovu činjenicu treba uzeti u obzir prilikom izrade protokola studije i analize rezultata.

Tijekom fizičkog pregleda zglobova koji se proučavaju, treba obratiti pozornost na prisutnost upale (npr. zglobni izljev), smanjeni opseg pokreta, deformitete i kontrakture zglobova. Prisutnost teške valgus/varus deformacije velikih zglobova kriterij je isključenja.

Prilikom procjene stupnja funkcionalnog oštećenja u proučavanom zglobu, prije početka studije potrebno je koristiti WOMAC ili AFI Lekena sustav.

Opći fizikalni pregled treba obaviti na početku i na kraju studije.

Važan uvjet za uključivanje pacijenta u studiju je potpisivanje informiranog pristanka za sudjelovanje u studiji, sastavljenog u skladu s Helsinškom deklaracijom, zadnji put revidiranom, i odobrenog od strane nadležne strukture istraživačke institucije.

Postupak za provođenje kliničkog ispitivanja

Studije o učinkovitosti lijekova koji se koriste kod osteoartritisa trebaju biti kontrolirane, randomizirane, dvostruko slijepe i studije s paralelnim skupinama. Na početku studije koriste se probirni i početni (randomizacijski) posjeti, tijekom kojih se prikuplja anamneza, provode krvne pretrage i druge analize, provjerava ispunjava li pacijent kriterije uključivanja itd.; zatim se pacijenti randomiziraju prema unaprijed razvijenoj shemi.

Tijekom svakog posjeta, osim pregleda zahvaćenog zgloba, potrebno je izmjeriti i krvni tlak, puls, odrediti tjelesnu težinu pacijenta te ga pitati o nuspojavama liječenja. Radi objektivizacije dobivenih informacija, pacijenta treba pregledati isti liječnik, po mogućnosti u isto doba dana i dan u tjednu tijekom cijelog pregleda.

Prilikom izrade protokola studije potrebno je identificirati primarni (po mogućnosti jedan) kriterij učinkovitosti. Izbor ovog/ovih kriterija ovisi o ciljevima studije i klasi lijeka koji se testira. Kako bi se ojačao dizajn studije, protokol treba nadopuniti jednim ili više sekundarnih kriterija.

Zahtjevi za razdoblje ispiranja

Svi lijekovi protiv bolova i protuupalni lijekovi, uključujući i topikalna sredstva, moraju se prekinuti na određeno razdoblje prije početka liječenja ispitivanim simptomatskim lijekom. Trajanje tog razdoblja određeno je vremenom potrebnim za prestanak kliničkog učinka (npr. 5 poluživota lijeka). Tijekom razdoblja ispiranja, pacijenti mogu uzimati paracetamol do 4 mg/dan (u SAD-u) i do 3 mg/dan (u europskim zemljama). Potonji se također prekida, uzimajući u obzir da je do početka uzimanja ispitivanog lijeka njegov učinak prestao. Pogoršanje simptoma osteoartroze tijekom razdoblja ispiranja mora se zabilježiti u protokolu.

Prilikom provođenja studija lijekova koji mijenjaju strukturu hrskavice, razdoblje ispiranja nije potrebno. Ako postoji potreba za proučavanjem simptomatskog učinka ispitivanog sredstva, razdoblje ispiranja je uključeno u protokol.

Svrha ispitivanog lijeka

Kontrolni lijekovi mogu uključivati placebo ili aktivni sastojak, poput analgetika ili NSAID-a. Prednost potonjeg je mogućnost demonstracije superiornosti ispitivanog sredstva u odnosu na lijekove koji se trenutno široko koriste. U slučaju korištenja referentnog lijeka kao kontrole, potreban je veći broj pacijenata. Intraartikularne injekcije često rezultiraju placebo učinkom, stoga bi studije o učinkovitosti lijekova primijenjenih intraartikularno trebale biti placebo kontrolirane.

Lokalni pripravci trebaju se davati pacijentima u istim spremnicima kao i pripravci za usporedbu (lijek ili placebo). Placebo treba u potpunosti oponašati pripravak koji se proučava izgledom, mirisom i lokalnim djelovanjem na kožu. Jasne upute o uporabi pripravka trebaju pacijentu dati liječnik osobno, u pisanom obliku, a također i uključene u informirani pristanak. Točnost uporabe pripravka provjerava se vaganjem tube s mašću, gelom ili drugim oblikom koji vraća pacijent ili mjerenjem volumena tekućine u bočici.

Vrsta pripravaka za oralnu i parenteralnu primjenu (uključujući intraartikularnu), kao i njihovo pakiranje, trebaju biti identični onima kod usporednih sredstava ili placeba. Oralne pripravke najbolje je davati u blisterima s ljepljivim naljepnicama koje označavaju točan datum i vrijeme izdavanja. Praćenje uzimanja lijeka od strane pacijenata provodi se brojanjem neiskorištenih tableta (pilula, kapsula).

Istodobni lijekovi (npr. analgetici ili NSAID-i u studijama lijekova koji modificiraju hrskavicu) mogu se davati u bočicama. Korištene tablete broje se pri svakom posjetu. Istodobni analgetici ili protuupalni lijekovi ne smiju se uzimati večer prije ili na dan posjeta, jer to može utjecati na procjenu boli.

Ako nije moguće osigurati da je ispitivani lijek koji se primjenjuje parenteralno identičan usporednom lijeku, stvarnu primjenu treba obaviti treća strana (npr. drugi liječnik ili medicinska sestra) bez obavještavanja pacijenta i istraživača o tome koji je lijek primijenjen.

Prije intraartikularnih injekcija, iz zglobne šupljine se uklanja izljev, a njegov volumen se bilježi u protokolu.

Farmakoekonomska analiza treba biti uključena u sva klinička ispitivanja osteoartritisa.

Istodobno liječenje osteoartritisa lijekovima

Nelogično je očekivati da će pacijenti sudjelovati u dugotrajnoj studiji bez dodatne upotrebe simptomatskih lijekova. Stoga bi upotreba analgetika trebala biti dopuštena, ali ograničena. Popis lijekova, maksimalne doze i vrijeme primjene su ograničeni (lijekovi protiv bolova ne smiju se uzimati dan prije posjeta i na dan posjeta). Protokol nužno mora sadržavati odjeljak u kojem se navodi upotreba analgetika i NSAID-a te izvedba intraartikularnih injekcija. Ako intraartikularna primjena depo kortikosteroida nije dio protokola studije, njihova upotreba je zabranjena.

Istodobna terapija može utjecati na adekvatnu procjenu učinkovitosti DMO AD. Međutim, u dugoročnim studijama nije ni praktično ni etično isključiti sve istodobne lijekove. Treba isključiti samo one koji mogu utjecati na strukturu zglobova. Istodobnu terapiju treba standardizirati, pratiti i zabilježiti u protokolu pri svakom posjetu. Kao što je već navedeno, paracetamol je poželjniji. Na dan posjeta ili večer prije posjeta ne smiju se uzimati istodobni lijekovi.

Istodobna terapija bez lijekova (fizioterapija, radna terapija, terapija vježbanjem) također treba biti standardizirana i usklađena s protokolom kako ne bi utjecala na ishod studije. Protokol treba sadržavati odjeljak koji bilježi podatke o promjenama tjelesne težine (smanjenje/povećanje), korištenju pomoćnih pomagala (štapovi, štake itd.), kao i imenovanju ili promjeni postupaka itd.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorijski testovi

Za većinu multicentričnih studija, rutinske laboratorijske pretrage ( kompletna krvna slika, analiza urina, kemija krvi) treba provoditi u središnjim laboratorijima.

Rutinska analiza sinovijalne tekućine trebala bi uključivati pregled stanica i kristala.

Nuspojave se bilježe u protokolu pri svakom posjetu i između posjeta. Navedeni su datum pojave, težina, povezanost s ispitivanim lijekom (povezana/nepovezana), propisano liječenje i njegovo trajanje, te nestanak nuspojave.

Kršenje protokola

Ponovljeno kršenje protokola od strane pacijenta razlog je za njegovo/njezino isključenje iz studije. Razlozi za prestanak sudjelovanja u studiji zbog kršenja protokola moraju biti navedeni. To može uključivati uzimanje lijekova koji nisu dopušteni za ovu studiju, korištenje pomoćnih uređaja za ublažavanje boli itd.

Kriteriji za učinkovitost liječenja osteoartritisa

U kliničkim studijama osteoartritisa potrebno je koristiti objavljene kriterije koje su koristili i drugi autori u svojim studijama, što omogućuje usporedbu rezultata studija različitih agensa. Glavni popis kriterija uključuje pokazatelje:

• bol;
• fizička funkcija;
• opća procjena stanja pacijenta;
• Rendgenske snimke ili druge metode snimanja (za jednogodišnje studije).

Dodatni kriteriji učinkovitosti koji se također preporučuju za uključivanje u protokol uključuju sljedeće pokazatelje:

• kvaliteta života (obavezno) i
• Opća procjena od strane liječnika.

Kriteriji odabira za studije osteoartritisa uključuju pokazatelje:

• upala;
• biološki markeri;
• ukočenost;
• zahtijevanje obavljanja određene količine rada (vrijeme potrebno za prijeći određenu udaljenost, penjanje uz određeni broj stepenica, snaga ručnog zgloba itd.);
• broj egzacerbacija;
• uzimanje analgetika;
• raspon pokreta;
• udaljenost između gležnjeva;
• udaljenost između medijalnih kondila femura;
• opseg zgloba itd.

Primarni kriterij učinkovitosti simptomatskih lijekova je bol. Njegovo proučavanje treba provoditi u redovitim intervalima, čije trajanje ovisi o proučavanom zglobu i ciljevima istraživanja (najmanje 1 mjesec).

Jačinu boli u zahvaćenom zglobu treba procijeniti pomoću Likertove ljestvice od 5 stupnjeva (0 - nema boli, 1 - blaga bol, 2 - umjerena bol, 3 - jaka bol, 4 - vrlo jaka bol) ili VAS-a od 10 cm. Osim toga, potrebno je navesti što izaziva bol (npr. nošenje teških predmeta, vježbanje, penjanje stepenicama) i/ili kada se bol javlja (npr. noću, u mirovanju). Za daljnju karakterizaciju boli mogu se koristiti neki sustavi za procjenu zdravlja (WOMAC, HAQ, AIMS).

Za procjenu funkcije zahvaćenih zglobova koljena i/ili kuka u bolesnika s osteoartritisom preporučuje se korištenje WOMAC-a ili AFI-Lequesne-a, u manjoj mjeri HAQ-a i AIMS-a.

Opće stanje pacijenta trebaju procijeniti sam pacijent i liječnik koristeći Likertovu ljestvicu ili VAS.

Utvrđivanje kvalitete života pacijenata s osteoartritisom tijekom istraživanja je obavezno, iako se ne odnosi na primarne kriterije. Konačan izbor sustava za procjenu kvalitete života (npr. SF-36, EuroQol) je na istraživaču.

Informativnost gore navedenih kriterija odabira nije konačno utvrđena, stoga njihovo uključivanje u istraživački protokol nije obvezno.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metode dijagnosticiranja osteoartritisa

U studijama lijekova koji modificiraju hrskavicu, primarni kriterij učinkovitosti je procjena morfologije zahvaćenog zgloba, koja se provodi pomoću indirektnih (radiografija, ultrazvuk, magnetska rezonancija) i izravnih (artroskopija) metoda snimanja. Kliničko promatranje pacijenata koji primaju ove lijekove provodi se u intervalima od 3 mjeseca ili manje.

Rendgen

Procjenjuju se rendgenske snimke jednog zgloba ( koljena, kuka ) ili zahvaćenih zglobova pregledane šake. Unatoč činjenici da je potrebno procijeniti dinamiku ne samo morfologije hrskavice već i kosti, primarni radiografski kriterij za proučavanje progresije gonartroze ili koksartroze trebao bi biti mjerenje visine zglobnog prostora u milimetrima, budući da je taj pokazatelj osjetljiviji od metoda procjene bodovnim sustavom ili stupnjevima. Osteofitozu i druge promjene u temeljnoj kosti treba proučavati kao sekundarne kriterije, bilo mjereći u milimetrima ili stupnjevima, koristeći objavljene atlase. Pri proučavanju čimbenika koji sprječavaju razvoj osteoartritisa, primarni kriterij je osteofitoza, budući da je ovaj znak povezan s boli u koljenskom zglobu, uključen je u ACR kriterije klasifikacije za gonartrozu i kriterij je za radiografsku klasifikaciju gonartroze prema Kellgrenu i Lawrenceu. Kriteriji za osteoartritis šaka trebaju se temeljiti na onima objavljenim u posebnim atlasima.

Provođenje radiografskog pregleda proučavanih zglobova pri svakom posjetu važan je uvjet za adekvatnu procjenu progresije osteoartritisa. Radiografiju treba provoditi u strogom skladu s uvjetima standardiziranog protokola, koji je razvijen na temelju objavljenih preporuka, budući da varijabilnost mjerenja visine zglobnog prostora ovisi o položaju pacijenta (uspravan ili s opterećenjem, horizontalni), samom postupku radiografije i drugim čimbenicima.

Magnetska rezonancija

Magnetna rezonancija (MR) omogućuje istovremenu vizualizaciju svih zglobnih struktura, što omogućuje procjenu zgloba kao organa. Osim toga, MR omogućuje kvantitativnu procjenu niza morfoloških parametara osteoartritisa. Razvijene neinvazivne metode za kvantitativnu procjenu volumena zglobne hrskavice, njezine debljine, sadržaja vode, posebno u ranim fazama bolesti, vjerojatno će se u budućnosti široko koristiti u terapijskim studijama.

Ultrazvuk i scintigrafija

Informacijski sadržaj kompjuterizirane tomografije, ultrazvuka i scintigrafije nije dovoljno proučen, stoga se navedene metode ne preporučuju za korištenje u dugoročnim studijama.

Artroskopija

Artroskopija može izravno vizualizirati zglobnu hrskavicu i druge intraartikularne strukture, uključujući meniskus, sinovij, ligamente i hondrofite. Pokušaji kvantifikacije ovih informacija doveli su do razvoja dvaju vrsta polukvantitativnih sustava bodovanja. Jedan kodira informacije o svakoj leziji hrskavice (prvenstveno dubinu i područje oštećenja) u bodove koji se zatim zbrajaju; drugi koristi liječničku globalnu procjenu degeneracije hrskavice u različitim odjeljcima, koja se bilježi na VAS-u.

Informativnost molekularnih markera kao kriterija za učinkovitost patogenetske terapije osteoartroze nije dokazana. Međutim, biološki markeri mogu se koristiti za procjenu učinka lijekova na određene patogenetske mehanizme, kao i za proučavanje farmakodinamike u kliničkim ispitivanjima faze I.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]