Fabryjeva bolest

Fabryjeva bolest (sinonimi: Fabryjeva bolest (sindrom), Andersonova bolest, difuzni angiokeratom) je sfingolipidoza uzrokovana nedostatkom alfa-galaktozidaze A, koja uzrokuje angiokeratome, akroparesteziju, zamućenje rožnice, ponavljajuće epizode vrućice do febrilne razine te zatajenje bubrega ili srca.

Nedostatak alfa-galaktozidaze A (ceramidaze) rezultira poremećajem cijepanja alfa-galaktozila iz molekule ceramida. Bolest se prenosi recesivno, vezano za X kromosom, s defektom lokaliziranim na Xq22. Nisu utvrđene etničke značajke bolesti. Rezultat enzimskog defekta je nakupljanje nerazdvojenog tri- i diheksozilceramida, uglavnom u srčanom mišiću i bubrezima, kao i u vaskularnom endotelu, hipofizi, neuronima moždanog debla, diencefaličnoj regiji, živčanim pleksusima gastrointestinalnog trakta i skeletnim mišićima.

[ 1 ]

Simptomi Farbijeve bolesti

Bolest se obično manifestira kod djece od jedne do 10 godina, moguće kod odraslih i rijetko u ranom djetinjstvu. Prvi simptomi bolesti obično su bol i peckanje u rukama i nogama (parestezija) koji se javljaju u predpubertetskom ili pubertetskom razdoblju, a mogu se pojačati kontaktom s vrućim (npr. vrućom vodom) i izazivaju ih fizički napor, slabost, umor, bolovi u udovima, smanjeno znojenje, neobjašnjiva proteinurija, vrućica i mali ljubičasti elementi na koži. Makulopapularni osipi (angiokeratomi) lokalizirani su na stražnjici, u području pupka, ingvinalnom području, u području usana i prstiju. Djeca često imaju vegetativne poremećaje s vazomotornim poremećajima do izražene ortostatske hipotenzije. Otprilike 1/3 djece s Fabryjevom bolešću ima zglobni sindrom koji nalikuje reumatskom. Kako bolest napreduje, pojavljuju se ili se pojačavaju bolovi u mišićima i umor, smanjuje se vid (oštećenje retinalnih žila, katarakta), pojavljuju se znakovi oštećenja kardiovaskularnog sustava i bubrega, povećava se krvni tlak, a do 30.-40. godine razvija se srčano i/ili bubrežno zatajenje.

Kardiovaskularno oštećenje kod Fabryjeve bolesti karakteriziraju različite manifestacije i često određuju prognozu bolesti: mogu se uočiti hipertrofična kardiomiopatija, disfunkcija zalistaka, poremećaji srčanog ritma i provođenja, tromboembolijske manifestacije i renovaskularna hipertenzija.

Bol kod Fabryjeve bolesti može biti u obliku "kriza", u obliku napada intenzivne, mučne, pekuće boli u rukama i nogama koja se širi u druge dijelove tijela, traje od nekoliko minuta do nekoliko dana, uz vrućicu, kauzalgiju i povećanu sedimentaciju eritrocita (ESR).

Angiokeratomi imaju izgled točkastog, keratiniziranog, vaskularnog osipa, promjera ne više od nekoliko milimetara, koji je lokaliziran u području pupka, na koljenima, laktovima, tj. tamo gdje je koža podložna najvećem istezanju. U biopsijama kože kod Fabryjeve bolesti otkrivaju se edem i mukoidno oticanje stijenki kožnih žila, izražene telangiektazije, degeneracija i smrt endoteliocita, kompenzacijska proliferacija pericita i hiperplazija mastocita. Na ultrastrukturnoj razini otkriva se transformacija endoteliocita i pericita u depocite zbog nakupljanja u citoplazmi velikih specifičnih polimorfnih granula različite gustoće elektrona s finim pravilnim prugama, patognomoničnih za Fabryjevu bolest. Kompleks navedenih strukturnih promjena može se protumačiti kao manifestacija sistemske vaskulopatije. Najčešće se angiokeratomi javljaju u adolescenciji, a u nekim slučajevima mogu biti prva manifestacija bolesti.

Jedan od prvih simptoma može biti i karakterističan simptom rožnice u obliku zvijezde, otkriven proreznom lampom i ne utječe na oštrinu vida.

Hipertrofična kardiomiopatija kod Fabryjeve bolesti najčešće je neopstruktivna simetrična, rjeđe - opstruktivna ili apikalna. U nekim slučajevima, hipertrofična kardiomiopatija kod adolescenata može se pojaviti izolirano bez angiokeratoze i proteinurije. Na Fabryjevu bolest može se posumnjati u slučajevima nejasne kardiomegalije s kombinacijom skraćenog PR intervala (manji ili jednak 0,12 s), visokog napona ventrikularnog kompleksa u lijevim torakalnim odvodima i divovskih negativnih T valova. U slučaju vazorenalne hipertenzije, hipertrofija miokarda, uz specifičnu leziju (nakupljanje glikolipida), povezana je s perzistentnom arterijskom hipertenzijom i uzrokuje zatajenje lijeve klijetke. S prekomjernom hipertrofijom interventrikularnog septuma (obično više od 20 mm) razvija se opstruktivni oblik hipertrofične kardiopatije.

Ehokardiografski pregled otkriva zbijanje miokarda s "granuliranim" inkluzijama, hipertrofiju interventrikularnog septuma i stražnje stijenke lijeve klijetke. Scintigrafija miokarda s TL-201 otkriva povećanje ulaska izotopa u miokard, prvenstveno u vršak srca, uzrokovano taloženjem glikosfingolipida i zabilježeno čak i prije razvoja očite srčane hipertrofije. Svjetlosna mikroskopija endomiokardijalne biopsije desne klijetke otkriva vakuolizaciju citoplazme, a elektronska mikroskopija otkriva elektron-guste naslage slične mijelinu.

Valvularna disfunkcija najčešće se manifestira kao aortna insuficijencija povezana s taloženjem fosfolipidnih naslaga u stromi zaliska ili, rjeđe, zbog dilatacije korijena aorte.

Otprilike 50% pacijenata ima prolaps mitralne valvule u kombinaciji s dilatacijom aorte i latentnom kardiomiopatijom.

Poremećaji srčanog ritma i provođenja manifestiraju se različitim varijantama heterotopnih aritmija i blokova te su povezani s oštećenjem sinusnih i atrioventrikularnih čvorova. Moguća je slabost sinusnog čvora, koja se manifestira patološkom bradikardijom, atrijskom fibrilacijom/flutterom, transverzalnim atrioventrikularnim blokom i njihovom kombinacijom. Slabost sinusnih i atrioventrikularnih čvorova je u osnovi sindroma iznenadne smrti u bolesnika s Fabryjevom bolešću.

Tromboembolijski poremećaji povezani su s povećanom agregacijom trombocita i visokim razinama beta-tromboglobulina u krvnoj plazmi. Duboka periferna venska tromboza i tromboembolija portalnog sustava u sustavu plućne arterije su češće.

Bubrežna disfunkcija, prvenstveno povezana s taloženjem glikolipida u endotelu bubrežnih glomerula, očituje se arterijskom hipertenzijom, proteinurijom i naknadnim razvojem kroničnog zatajenja bubrega.

Često se kod Fabryjeve bolesti javlja bol u trbuhu nakon jela, mučnina i proljev.

Dijagnoza Fabryjeve bolesti

Dijagnoza kod muških pacijenata je klinička, temelji se na prisutnosti tipičnih kožnih lezija (angiokeratoma) u donjem dijelu trupa, kao i karakterističnih znakova periferne neuropatije (koja uzrokuje žareću bol u ekstremitetima), zamućenja rožnice i ponavljajućih epizoda vrućice do febrilnih razina. Smrt nastupa zbog zatajenja bubrega ili srčanih ili cerebralnih komplikacija hipertenzije ili drugih vaskularnih lezija. Heterozigotne žene obično su klinički asimptomatske, ali mogu imati blagi oblik bolesti, često karakteriziran zamućenjem rožnice.

Dijagnoza se temelji na testiranju aktivnosti galaktozidaze, bilo prenatalno u amniocitima ili korionskim resicama ili postnatalno u serumu ili leukocitima.

Najpristupačnija metoda za dijagnosticiranje Fabryjeve bolesti je određivanje aktivnosti alfa-galaktozidaze u leukocitima ili kultiviranim kožnim fibroblastima. Proučavanje biopsijskog materijala, uključujući kožu i bubrege, također je od dijagnostičkog značaja. Prenatalna dijagnoza bolesti moguća je određivanjem aktivnosti alfa-galaktozidaze u kultiviranim stanicama dobivenim iz amnionske tekućine.

[ 2 ]

Liječenje Fabryjeve bolesti

Najperspektivnija terapija do sada je nadomjesna terapija rekombinantnom ljudskom alfa-galaktozidazom A, koja se primjenjuje intravenski jednom svaka dva tjedna. Značajna učinkovitost lijeka dokazana je u smanjenju (do potpunog nestanka) taloženja glikolipida u vaskularnom endotelu i smanjenju težine kliničkih manifestacija bolesti. Liječenje Fabrazymom nadopunjuje se propisivanjem simptomatskih sredstava, međutim, ako je nemoguće koristiti ovaj lijek, simptomatska terapija postaje glavna i određena je prirodom kliničkih manifestacija kod određenog pacijenta. Transplantacija bubrega učinkovita je u liječenju zatajenja bubrega.