Gilbertov sindrom

Gilbertov sindrom je nasljedna bolest i prenosi se autosomno dominantno. Ovaj sindrom je dobio ime po pariškom liječniku Augustinu Gilbertu.

Kod Gilbertovog sindroma, vezanje bilirubina za glukuronsku kiselinu u jetri smanjuje se na 30% normalne vrijednosti. Žuč sadrži pretežno bilirubin monoglukuronid i, u manjoj mjeri, diglukuronid. Bolivijski vjeveričji majmuni služe kao eksperimentalni model za ovu bolest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci Gilbertovog sindroma

Gilbertov sindrom temelji se na genetskom defektu - prisutnosti dodatnog TA dinukleotida u promotorskoj regiji (A(TA)^TAA) gena koji kodira UDFGT 1*1, što dovodi do stvaranja regije (A(TA)^TAA). Ovaj defekt se nasljeđuje autosomno recesivnim putem, stoga za razvoj bolesti pacijent mora biti homozigot za ovaj alel. Smatra se da produljenje promotorske sekvence remeti vezanje transkripcijskog faktora IID, što dovodi do smanjenja stvaranja enzima UDFGT 1. Međutim, samo smanjenje sinteze enzima nije dovoljno za razvoj Gilbertovog sindroma; potrebni su i drugi čimbenici, poput latentne hemolize i poremećenog transporta bilirubina u jetri. Stoga se kod Gilbertovog sindroma primjećuje i blago oštećenje izlučivanja bromsulfaleina (BS) i tolbutamida (lijeka koji ne podliježe konjugaciji).

Patogeneza bolesti temelji se na nedostatku enzima glukuronil transferaze u hepatocitima, koji konjugira bilirubin s glukuronskom kiselinom. To dovodi do smanjenja unosa i konjugacije bilirubina iz krvi te razvoja nekonjugirane hiperbilirubinemije i pojave žutice.

Makroskopski, jetra kod Gilbertovog sindroma nije promijenjena. Histološkim i histokemijskim pregledom biopsijskih uzoraka otkriva se taloženje zlatnosmeđeg pigmenta (slično lipofuscinu) u hepatocitima, pretilost, glikogeneza jezgri, aktivacija Kupfferovih stanica, proteinska distrofija hepatocita i fibroza portalnih polja. U ranim fazama ovi se znakovi bolesti možda neće manifestirati, ali se prirodno pojavljuju u kasnijim fazama bolesti.

Gilbertov sindrom se opaža u 1-5% populacije, 10 puta češće kod muškaraca nego kod žena. Bolest se obično otkriva u adolescenciji i mladoj dobi (najčešće u dobi od 11-30 godina). Očekivano trajanje života kod Gilbertovog sindroma nije niže nego kod zdravih osoba, stoga nije potrebno liječenje, a pacijenta treba samo smiriti. Hiperbilirubinemija traje doživotno, ali nema povećanja smrtnosti.

Kod mnogih pacijenata Gilbertov sindrom se prvi put dijagnosticira nakon akutnog virusnog hepatitisa (posthepatitisni oblik bolesti).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi Gilbertovog sindroma

Opće stanje pacijenata je obično zadovoljavajuće. Glavne pritužbe su pojava žutice, blaga bol i osjećaj težine u desnom hipohondriju, dispeptički simptomi (mučnina, gorčina u ustima, gubitak apetita, podrigivanje), nadutost, često poremećaji crijeva (zatvor ili proljev), astenovegetativne manifestacije (depresivno raspoloženje, umor, loš san, vrtoglavica). Gore navedene pritužbe, kao i pojava žutice, izazivaju stresne situacije (emocionalni stres, težak fizički napor), epizode infekcije u nazofarinksu ili žučnim putovima.

Žutica je glavni simptom Gilbertovog sindroma i ima sljedeće karakteristične značajke:

• može biti povremena (povremeno se javlja nakon izloženosti provocirajućim čimbenicima - mentalna trauma, fizički napor, prehrambene pogreške, konzumacija alkohola, lijekovi itd.) ili kronična;
• stupanj težine žutice varira: kod mnogih pacijenata manifestira se samo kao ikterus bjeloočnice, dok kod određenog broja pacijenata može postojati prilično izražena difuzna mat-žućkasta obojenost kože i vidljivih sluznica ili samo djelomična obojenost dlanova, stopala i pazuha;
• u nekim slučajevima opažaju se ksantelazma očnih kapaka, pigmentacija lica i raspršene pigmentne mrlje na koži;
• U nekim slučajevima žutica može biti odsutna, iako je razina bilirubina u krvi povišena.

Povećanje jetre opaženo je kod 25% pacijenata, pri čemu jetra strši ispod rebarnog luka za 1-4 cm, konzistencija joj je normalna, a palpacija bezbolna.

Povećana slezena može se pojaviti kod 10% pacijenata.

Dijagnoza Gilbertovog sindroma

1. Kompletna krvna slika: obično bez značajnih promjena. U 1/3 pacijenata hemoglobin se može povećati na preko 160 g/l i broj eritrocita, dok se uočava i smanjenje ESR-a.
2. Opća analiza urina: nema patologije, boja urina nepromijenjena, testovi na bilirubin i urobilin su negativni. Kod nekih pacijenata može se javiti umjerena urobilinurija i blago potamnjenje urina tijekom pogoršanja bolesti.
3. Testovi funkcije jetre: sadržaj bilirubina u krvi je povećan zbog nekonjugirane (indirektne) frakcije. Razina bilirubina u krvi obično ne prelazi 85-100 μmol/l čak ni tijekom razdoblja pogoršanja. U nekim slučajevima, uz povećanje sadržaja nekonjugiranog bilirubina, opaža se blagi porast razine konjugiranog (izravnog) bilirubina. Ovaj oblik Gilbertovog sindroma naziva se alternirajući i uzrokovan je ne samo smanjenjem aktivnosti glukuronil transferaze, već i kršenjem izlučivanja bilirubina.

Sadržaj ukupnih proteina i proteinskih frakcija, aminotransferaza, alkalne fosfataze, kolesterola, uree, timola i vrijednosti sublimatnog testa obično su normalne. U nekih pacijenata, tijekom razdoblja pogoršanja, moguće je blago prolazno povećanje aktivnosti aminotransferaza i blaga hipoalbuminemija. Međutim, treba napomenuti da se promjene u testovima jetrene funkcije obično opažaju tijekom dugotrajnog tijeka bolesti i razvoja kroničnog perzistentnog (portalnog) hepatitisa.

4. Životni vijek crvenih krvnih zrnaca je normalan.
5. Radioizotopska hepatografija pomoću bengalskog ruža obilježenog s ^131I otkriva poremećaje u apsorpcijskoj i ekskretornoj funkciji jetre.

Posebni dijagnostički testovi za Gilbertov sindrom uključuju test natašte (povećanje razine bilirubina u serumu tijekom posta), test s fenobarbitalom (primjena fenobarbitala, koji inducira konjugirajuće enzime jetre, uzrokuje smanjenje razine bilirubina) i test s nikotinskom kiselinom (intravenska primjena nikotinske kiseline, koja smanjuje osmotsku otpornost crvenih krvnih stanica, uzrokuje porast razine bilirubina).

Tankoslojna kromatografija otkriva značajno veći udio (u usporedbi s normom) nekonjugiranog bilirubina kod kronične hemolize ili kroničnog hepatitisa, što je od dijagnostičke vrijednosti. Biopsija jetre otkriva smanjenje sadržaja konjugirajućih enzima. Međutim, Gilbertov sindrom se obično može dijagnosticirati bez pribjegavanja ovim posebnim istraživačkim metodama.

Tijek Gilbertovog sindroma obično je valovit s razdobljima pogoršanja i remisije. Tijekom pogoršanja pojavljuju se ili se pojačavaju žutica, subjektivne manifestacije bolesti i nekonjugirana hiperbilirubinemija. Gilbertov sindrom traje dugi niz godina; otprilike 5 godina nakon početka bolesti može se razviti kronični perzistentni (portalni) hepatitis. U nekih pacijenata može se pojaviti upalni proces u žučnim putovima.

[ 8 ]

Dijagnostički kriteriji za Gilbertov sindrom

1. Kronična ili povremena, blaga žutica koja se pojavljuje ili pojačava nakon psihoemocionalnih stresnih situacija, fizičkog napora, konzumacije alkohola ili prehrambenih pogrešaka.
2. Izolirano ili pretežno povećanje sadržaja nekonjugiranog (indirektnog) bilirubina u krvi.
3. Povećana razina nekonjugiranog bilirubina u krvi rodbine pacijenta.
4. Normalan životni vijek eritrocita, nema znakova hemolitičke anemije (nema mikrocita ni mikrosferocita u razmazu periferne krvi; negativna Coombsova reakcija - nema antitijela na eritrocite).
5. Pozitivni rezultati testa posta - ograničavanje ukupnog dnevnog kalorijskog unosa na 400 kcal dovodi do povećanja nekonjugiranog bilirubina u krvnom serumu tijekom dana za 2 ili više puta. Kod hemolitičke anemije i drugih bolesti jetre, kratkotrajno djelomično postenje ne dovodi do povećanja hiperbilirubinemije.
6. Normalizacija razine bilirubina u krvi pod utjecajem liječenja fenobarbitalom (120-180 mg dnevno tijekom 2-4 tjedna), što povećava aktivnost glukuronil transferaze u hepatocitima.
7. U biopsijama jetre, aktivnost glukuronil transferaze je smanjena.

Razina bilirubina u serumu može se smanjiti fenobarbitalom, ali budući da je žutica obično blaga, kozmetička korist od ovog liječenja ograničena je na nekoliko pacijenata. Pacijente treba upozoriti da se žutica može pojaviti nakon interkurentnih infekcija, ponovljenog povraćanja i propuštenih obroka. Za potrebe životnog osiguranja važno je znati da su ti pacijenti u skupini normalnog rizika.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Liječenje Gilbertovog sindroma

Ne postoji etiotropni tretman za Gilbertov sindrom. U slučaju pogoršanja bolesti preporučuje se mirovanje u krevetu ili polu-krevetu, puno tekućine, visokokalorična dijeta i ograničavanje proizvoda koji sadrže konzervanse.