Parat hormon u krvi

Referentna koncentracija (norma) paratireoidnog hormona u krvnom serumu odraslih je 8-24 ng/l (RIA, N-terminalni PTH); intaktna molekula PTH - 10-65 ng/l.

Paratireoidni hormon je polipeptid koji se sastoji od 84 aminokiselinska ostatka, a paratireoidne žlijezde ga formiraju i izlučuju kao visokomolekularni prohormon. Nakon što napusti stanice, prohormon prolazi proteolizu i tvori paratireoidni hormon. Proizvodnja, izlučivanje i hidrolitičko cijepanje paratireoidnog hormona regulirani su koncentracijom kalcija u krvi. Njegovo smanjenje dovodi do stimulacije sinteze i oslobađanja hormona, a smanjenje uzrokuje suprotan učinak. Paratireoidni hormon povećava koncentraciju kalcija i fosfata u krvi. Paratireoidni hormon djeluje na osteoblaste, uzrokujući povećanu demineralizaciju koštanog tkiva. Aktivan je ne samo sam hormon, već i njegov amino-terminalni peptid (1-34 aminokiseline). Nastaje tijekom hidrolize paratireoidnog hormona u hepatocitima i bubrezima u većim količinama, što je niža koncentracija kalcija u krvi. U osteoklastima se aktiviraju enzimi koji uništavaju međuprodukt kosti, a u stanicama proksimalnih tubula bubrega inhibira se reverzna reapsorpcija fosfata. U crijevima se pojačava apsorpcija kalcija.

Kalcij je jedan od esencijalnih elemenata u životu sisavaca. Sudjeluje u nizu važnih izvanstaničnih i unutarstaničnih funkcija.

Koncentracija izvanstaničnog i unutarstaničnog kalcija strogo je regulirana ciljanim transportom kroz staničnu membranu i membranu unutarstaničnih organela. Takav selektivni transport dovodi do ogromne razlike u koncentracijama izvanstaničnog i unutarstaničnog kalcija (više od 1000 puta). Takva značajna razlika čini kalcij prikladnim unutarstaničnim glasnikom. Dakle, u skeletnim mišićima, privremeno povećanje citosolne koncentracije kalcija dovodi do njegove interakcije s proteinima koji vežu kalcij - troponinom C i kalmodulinom, pokrećući mišićnu kontrakciju. Proces ekscitacije i kontrakcije u miokardiocitima i glatkim mišićima također je ovisan o kalciju. Osim toga, unutarstanična koncentracija kalcija regulira niz drugih staničnih procesa aktiviranjem protein kinaza i fosforilacijom enzima. Kalcij je uključen u djelovanje drugih staničnih glasnika - cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) i inozitol-1,4,5-trifosfata te tako posreduje stanični odgovor na mnoge hormone, uključujući adrenalin, glukagon, vazopresin i kolecistokinin.

Ukupno, ljudsko tijelo sadrži oko 27 000 mmol (otprilike 1 kg) kalcija u obliku hidroksiapatita u kostima i samo 70 mmol u unutarstaničnoj i izvanstaničnoj tekućini. Izvanstanični kalcij predstavljen je u tri oblika: neionizirani (ili vezan za proteine, uglavnom albumin) - oko 45-50%, ionizirani (dvolentni kationi) - oko 45% i u kalcij-anionskim kompleksima - oko 5%. Stoga na ukupnu koncentraciju kalcija značajno utječe sadržaj albumina u krvi (pri određivanju koncentracije ukupnog kalcija uvijek se preporučuje prilagodba ovog pokazatelja ovisno o sadržaju albumina u serumu). Fiziološke učinke kalcija uzrokuje ionizirani kalcij (Ca++).

Koncentracija ioniziranog kalcija u krvi održava se u vrlo uskom rasponu - 1,0-1,3 mmol/l reguliranjem protoka Ca++ u i iz kostura, kao i kroz epitel bubrežnih tubula i crijeva. Štoviše, kao što se može vidjeti na dijagramu, takva stabilna koncentracija Ca++ u izvanstaničnoj tekućini može se održati unatoč značajnim količinama kalcija koji dolazi s hranom, mobilizira se iz kostiju i filtrira se bubrezima (na primjer, od 10 g Ca++ u primarnom bubrežnom filtratu, 9,8 g se reapsorbira natrag u krv).

Kalcijeva homeostaza je vrlo složen, uravnotežen i višekomponentni mehanizam, čije su glavne karike kalcijevi receptori na staničnim membranama koji prepoznaju minimalne fluktuacije u razinama kalcija i pokreću stanične kontrolne mehanizme (na primjer, smanjenje kalcija dovodi do povećanja lučenja paratireoidnog hormona i smanjenja lučenja kalcitonina ), te efektorski organi i tkiva (kosti, bubrezi, crijeva) koji reagiraju na kalcij-tropne hormone odgovarajućom promjenom transporta Ca++.

Metabolizam kalcija usko je povezan s metabolizmom fosfora (uglavnom fosfata - PO4), a njihove koncentracije u krvi su obrnuto proporcionalne. Taj je odnos posebno relevantan za anorganske spojeve kalcijevog fosfata, koji predstavljaju izravnu opasnost za tijelo zbog svoje netopljivosti u krvi. Dakle, produkt koncentracija ukupnog kalcija i ukupnog fosfata u krvi održava se u vrlo strogom rasponu, koji ne prelazi 4 u normi (mjereno u mmol/l), budući da kada je ovaj pokazatelj iznad 5, počinje aktivno taloženje soli kalcijevog fosfata, što uzrokuje oštećenje krvnih žila (i brzi razvoj ateroskleroze ), kalcifikaciju mekih tkiva i začepljenje malih arterija.

Glavni hormonski medijatori homeostaze kalcija su paratireoidni hormon, vitamin D i kalcitonin.

Paratireoidni hormon, koji proizvode sekretorne stanice paratireoidnih žlijezda, igra središnju ulogu u homeostazi kalcija. Njegovo koordinirano djelovanje na kosti, bubrege i crijeva dovodi do povećanog transporta kalcija u izvanstaničnu tekućinu i povećane koncentracije kalcija u krvi.

Paratireoidni hormon je protein od 84 aminokiseline mase 9500 Da, kodiran genom smještenim na kratkom kraku kromosoma 11. Nastaje kao pre-pro-paratireoidni hormon od 115 aminokiselina, koji ulaskom u endoplazmatski retikulum gubi regiju od 25 aminokiselina. Međuprodukt pro-paratireoidnog hormona transportira se u Golgijev aparat, gdje se odvaja N-terminalni fragment heksapeptida i nastaje konačna molekula hormona. Paratireoidni hormon ima izuzetno kratko vrijeme poluraspada u cirkulirajućoj krvi (2-3 min), zbog čega se cijepa na C-terminalne i N-terminalne fragmente. Samo N-terminalni fragment (1-34 aminokiselinska ostatka) zadržava fiziološku aktivnost. Izravni regulator sinteze i lučenja paratireoidnog hormona je koncentracija Ca++ u krvi. Paratireoidni hormon veže se na specifične receptore na ciljnim stanicama: bubrežne i koštane stanice, fibroblasti, hondrociti, vaskularni miociti, masne stanice i placentalni trofoblasti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Učinak paratireoidnog hormona na bubrege

Distalni nefron sadrži i receptore paratireoidnog hormona i receptore kalcija, što omogućuje izvanstaničnom Ca++ ne samo izravan (putem kalcijevih receptora) već i neizravan (putem modulacije razine paratireoidnog hormona u krvi) učinak na bubrežnu komponentu homeostaze kalcija. Unutarstanični medijator djelovanja paratireoidnog hormona je cAMP, čije izlučivanje u urinu je biokemijski marker aktivnosti paratireoidne žlijezde. Bubrežni učinci paratireoidnog hormona uključuju:

1. povećana reapsorpcija Ca++ u distalnim tubulima (istodobno, s prekomjernim lučenjem paratireoidnog hormona, izlučivanje Ca++ u urinu se povećava zbog povećane filtracije kalcija kao posljedice hiperkalcemije);
2. povećano izlučivanje fosfata (djelujući na proksimalne i distalne tubule, paratireoidni hormon inhibira transport fosfata ovisan o Na);
3. povećano izlučivanje bikarbonata zbog inhibicije njegove reapsorpcije u proksimalnim tubulima, što dovodi do alkalizacije urina (a uz prekomjerno izlučivanje paratireoidnog hormona - do određenog oblika tubularne acidoze zbog intenzivnog uklanjanja alkalnog aniona iz tubula);
4. povećanje klirensa slobodne vode i, time, volumena urina;
5. povećanje aktivnosti vitamina D-la-hidroksilaze, koja sintetizira aktivni oblik vitamina D3, koji katalizira mehanizam apsorpcije kalcija u crijevima, čime utječe na probavnu komponentu metabolizma kalcija.

Prema navedenom, kod primarnog hiperparatireoidizma, zbog prekomjernog djelovanja paratireoidnog hormona, njegovi bubrežni učinci očitovat će se u obliku hiperkalciurije, hipofosfatemije, hiperkloremijske acidoze, poliurije, polidipsije i povećanog izlučivanja nefrogene frakcije cAMP-a.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Djelovanje paratireoidnog hormona na kosti

Paratireoidni hormon ima i anaboličke i kataboličke učinke na koštano tkivo, koji se mogu razlikovati kao rana faza djelovanja (mobilizacija Ca++ iz kosti radi brzog vraćanja ravnoteže s izvanstaničnom tekućinom) i kasna faza, tijekom koje se stimulira sinteza koštanih enzima (poput lizosomskih enzima), potičući resorpciju i preoblikovanje kosti. Primarno mjesto primjene paratireoidnog hormona u kosti su osteoblasti, budući da osteoklasti očito nemaju receptore za paratireoidni hormon. Pod utjecajem paratireoidnog hormona, osteoblasti proizvode razne medijatore, među kojima posebno mjesto zauzimaju proinflamatorni citokin interleukin-6 i faktor diferencijacije osteoklasta, koji imaju snažan stimulirajući učinak na diferencijaciju i proliferaciju osteoklasta. Osteoblasti također mogu inhibirati funkciju osteoklasta proizvodnjom osteoprotegerina. Dakle, resorpcija kostiju osteoklasta se neizravno stimulira putem osteoblasta. To povećava oslobađanje alkalne fosfataze i izlučivanje hidroksiprolina u urinu, markera uništavanja koštane matrice.

Jedinstveno dvostruko djelovanje paratireoidnog hormona na koštano tkivo otkriveno je još 1930-ih, kada je bilo moguće utvrditi ne samo njegov resorptivni, već i anabolički učinak na koštano tkivo. Međutim, tek 50 godina kasnije, na temelju eksperimentalnih studija s rekombinantnim paratireoidnim hormonom, postalo je poznato da dugotrajni konstantni učinak viška paratireoidnog hormona ima osteoresorptivni učinak, a njegov pulsirajući intermitentni ulazak u krv stimulira pregradnju koštanog tkiva [87]. Do danas, samo sintetski pripravak paratireoidnog hormona (teriparatid) ima terapijski učinak na osteoporozu (a ne samo zaustavlja njezino napredovanje) od onih koje je odobrila američka FDA za upotrebu.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Djelovanje paratireoidnog hormona na crijeva

PTH nema izravan učinak na apsorpciju kalcija u gastrointestinalnom traktu. Ti su učinci posredovani regulacijom sinteze aktivnog (l,25(OH)2D3) vitamina D u bubrezima.

Drugi učinci paratireoidnog hormona

In vitro eksperimenti otkrili su i druge učinke paratireoidnog hormona, čija fiziološka uloga još nije u potpunosti shvaćena. Stoga je utvrđena mogućnost promjene protoka krvi u crijevnim žilama, povećanja lipolize u adipocitima i povećanja glukoneogeneze u jetri i bubrezima.

Vitamin D3, već spomenut gore, drugi je snažan humoralni agens u sustavu regulacije kalcijeve homeostaze. Njegovo snažno jednosmjerno djelovanje, koje uzrokuje povećanu apsorpciju kalcija u crijevima i povećanje koncentracije Ca++ u krvi, opravdava drugi naziv za ovaj faktor - hormon D. Biosinteza vitamina D složen je višestupanjski proces. U ljudskoj krvi može istovremeno biti prisutno oko 30 metabolita, derivata ili prekursora najaktivnijeg 1,25(OH)2-dihidroksiliranog oblika hormona. Prva faza sinteze je hidroksilacija u položaju 25 atoma ugljika stirenskog prstena vitamina D, koji ili dolazi s hranom (ergokalciferol) ili se stvara u koži pod utjecajem ultraljubičastih zraka (kolekalciferol). U drugoj fazi dolazi do ponovljene hidroksilacije molekule u položaju 1a specifičnim enzimom proksimalnih bubrežnih tubula - vitaminom D-la-hidroksilazom. Među mnogim derivatima i izoformama vitamina D, samo tri imaju izraženu metaboličku aktivnost - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 i l,25(OH)2D3, ali samo potonji djeluje jednosmjerno i 100 puta je jači od ostalih varijanti vitamina. Djelujući na specifične receptore jezgre enterocita, vitamin Dg stimulira sintezu transportnog proteina koji prenosi kalcij i fosfat kroz stanične membrane u krv. Negativna povratna veza između koncentracije 1,25(OH)2 vitamina Dg i aktivnosti lа-hidroksilaze osigurava autoregulaciju, sprječavajući višak aktivnog vitamina D4.

Također postoji umjereni osteoresorptivni učinak vitamina D, koji se manifestira isključivo u prisutnosti paratireoidnog hormona. Vitamin Dg također ima inhibitorni, o dozi ovisan, reverzibilni učinak na sintezu paratireoidnog hormona paratireoidnim žlijezdama.

Kalcitonin je treća od glavnih komponenti hormonske regulacije metabolizma kalcija, ali njegov je učinak mnogo slabiji od prethodna dva sredstva. Kalcitonin je protein od 32 aminokiseline koji izlučuju parafolikularne C-stanice štitnjače kao odgovor na povećanje koncentracije izvanstaničnog Ca++. Njegov hipokalcemijski učinak ostvaruje se inhibicijom aktivnosti osteoklasta i povećanjem izlučivanja kalcija u urinu. Fiziološka uloga kalcitonina kod ljudi još nije u potpunosti utvrđena, budući da je njegov učinak na metabolizam kalcija neznatan i preklapa se s drugim mehanizmima. Potpuna odsutnost kalcitonina nakon totalne tireoidektomije nije popraćena fiziološkim abnormalnostima i ne zahtijeva nadomjesnu terapiju. Značajan višak ovog hormona, na primjer, kod pacijenata s medularnim rakom štitnjače, ne dovodi do značajnih poremećaja u homeostazi kalcija.

Regulacija lučenja paratireoidnog hormona je normalna

Glavni regulator brzine lučenja paratireoidnog hormona je izvanstanični kalcij. Čak i malo smanjenje koncentracije Ca++ u krvi uzrokuje trenutno povećanje lučenja paratireoidnog hormona. Taj proces ovisi o težini i trajanju hipokalcemije. Početno kratkotrajno smanjenje koncentracije Ca++ dovodi do oslobađanja paratireoidnog hormona akumuliranog u sekretornim granulama tijekom prvih nekoliko sekundi. Nakon 15-30 minuta hipokalcemije, povećava se i prava sinteza paratireoidnog hormona. Ako podražaj nastavi djelovati, tada se tijekom prvih 3-12 sati (kod štakora) opaža umjereno povećanje koncentracije RNA genske matrice paratireoidnog hormona. Dugotrajna hipokalcemija potiče hipertrofiju i proliferaciju paratireoidnih stanica, što se otkriva nakon nekoliko dana do tjedana.

Kalcij djeluje na paratireoidne žlijezde (i druge efektorske organe) putem specifičnih kalcijevih receptora. Postojanje takvih struktura prvi je predložio Brown 1991. godine, a receptor je kasnije izoliran, kloniran, a njegova funkcija i raspodjela proučavane su. To je prvi receptor otkriven kod ljudi koji izravno prepoznaje ion, a ne organsku molekulu.

Ljudski Ca++ receptor kodiran je genom na kromosomu 3ql3-21 i sastoji se od 1078 aminokiselina. Molekula proteina receptora sastoji se od velikog N-terminalnog izvanstaničnog segmenta, središnje (membranske) jezgre i kratkog C-terminalnog intracitoplazmatskog repa.

Otkriće receptora omogućilo je objašnjenje podrijetla obiteljske hipokalciurične hiperkalcemije (već je pronađeno više od 30 različitih mutacija gena receptora kod nositelja ove bolesti). Nedavno su identificirane i mutacije koje aktiviraju Ca++ receptor, što dovodi do obiteljskog hipoparatireoidizma.

Ca++ receptor je široko eksprimiran u tijelu, ne samo u organima uključenim u metabolizam kalcija (paratireoidne žlijezde, bubrezi, C-stanice štitnjače, koštane stanice), već i u drugim organima (hipofiza, posteljica, keratinociti, mliječne žlijezde, stanice koje luče gastrin).

Nedavno je otkriven još jedan membranski kalcijev receptor, smješten na paratireoidnim stanicama, posteljici i proksimalnim bubrežnim tubulima, čija uloga još uvijek zahtijeva daljnja istraživanja kalcijevog receptora.

Među ostalim modulatorima lučenja paratireoidnog hormona treba istaknuti magnezij. Ionizirani magnezij ima učinak na lučenje paratireoidnog hormona sličan onome kalcija, ali znatno manje izražen. Visoke razine Mg++ u krvi (mogu se javiti kod zatajenja bubrega) dovode do inhibicije lučenja paratireoidnog hormona. Istodobno, hipomagnezijemija ne uzrokuje povećanje lučenja paratireoidnog hormona, kako bi se očekivalo, već paradoksalno smanjenje, što je očito povezano s unutarstaničnom inhibicijom sinteze paratireoidnog hormona zbog nedostatka magnezijevih iona.

Vitamin D, kao što je već spomenuto, također izravno utječe na sintezu paratireoidnog hormona putem genetskih transkripcijskih mehanizama. Osim toga, 1,25-(OH)2D potiskuje lučenje paratireoidnog hormona pri niskom kalciju u serumu i povećava unutarstanično razgrađivanje njegove molekule.

Drugi ljudski hormoni imaju određeni modulirajući učinak na sintezu i lučenje paratireoidnog hormona. Dakle, kateholamini, djelujući uglavnom putem 6-adrenergičkih receptora, povećavaju lučenje paratireoidnog hormona. To je posebno izraženo kod hipokalcemije. Antagonisti 6-adrenergičkih receptora normalno smanjuju koncentraciju paratireoidnog hormona u krvi, ali kod hiperparatireoidizma taj je učinak minimalan zbog promjena u osjetljivosti paratireoidnih stanica.

Glukokortikoidi, estrogeni i progesteron stimuliraju lučenje paratireoidnog hormona. Osim toga, estrogeni mogu modulirati osjetljivost paratirocita na Ca++ i imati stimulirajući učinak na transkripciju gena paratireoidnog hormona i njegovu sintezu.

Lučenje paratireoidnog hormona također je regulirano ritmom njegovog oslobađanja u krv. Dakle, uz stabilno toničko lučenje, utvrđeno je i pulsirajuće oslobađanje istog, koje zauzima ukupno 25% ukupnog volumena. Kod akutne hipokalcemije ili hiperkalcemije prva reagira pulsirajuća komponenta sekreta, a zatim, nakon prvih 30 minuta, reagira i tonički sekret.