Mješovita krioglobulinemija i oštećenja bubrega

Miješani krioglobulinemija - posebna vrsta sistemskog vaskulitisa malih krvnih žila, naznačen time, da se taloženje u stijenki krvnih žila cryoglobulins, a najčešće manifestira kao lezija kože purpura i bubrežnih glomerula.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Uzroci mješovita cryoglobulinemia

Trenutno, pojam "esencijalna krioglobulinemija" treba smatrati uvjetnim jer je uzrok mješovitog krioglobulinemije jasno utvrđen - to su virusne infekcije. U velikoj većini slučajeva, krioglobulinemija je povezana s HCV, a uloga drugih virusa (Epstein-Barr, hepatitis A i B) je manje značajna. Kod pacijenata zaraženih s HCV incidencija krioglobulinemije varira od 34 do 54%. Kod mješovite krioglobulinemije biljezi se HCV infekcija u krvi u 63-76% slučajeva i u krioprecipitatu - u 75-99% slučajeva.

HCV se vjeruje da stimuliraju proliferaciju pojedinog klona B-limfocita koji proizvode poliklonsko (IgM) ili monoklonsko (IgMic) reumatoidni faktor. Potonji u krvi vezanje ili in situ s IgG (s HCV infekcijom IgG pokazuje svojstva protutijela na HCV) dovodi do nastajanja cryoglobulins II tipa taloženje koji zid malih krvnih žila, uključujući kapilare glomerula popraćenoj potrošnje komponente komplementa induciraju oštećenje vaskularnog zidovi i razvoj upale.

Utvrđeno je da monoklonska reumatoidni faktor IgMic mješoviti cryoglobulins ima sposobnost da se veže za fibronektina glomerularne mezangijskog matriksa, što objašnjava visoki nefritogennost cryoglobulins tipa II. Oštećenja bubrega zabilježena su u obje vrste mješovite krioglobulinemije, ali u tipu II - 3 puta češće.

Nasuprot tome, tip III, pri čemu su bubrežna manifestacije nespecifično, s tipa II razvija monoklonsko IgMic glomerulonefritisa specifičnim morfološka svojstva koja omogućuju da se smatraju kao zasebna izvedbi glomerulonefritisa - cryoglobulinaemic.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Patogeneza

Morfološki cryoglobulinaemic izvedba mesangiocapillary glomerulonefritis je glomerulonefritis povezane gotovo isključivo miješanog tipa II krioglobulinemija i ima značajke koje se razlikuje od oba idiopatske mesangiocapillary glomerulonefritis tipa I, a na difuzno proliferativna lupus nefritisu. To uključuje:

• Masovna infiltracija glomerula kod leukocita, uglavnom monocita / makrofaga, što uzrokuje izraženu endokapilarnu proliferaciju.
• Prisutnost takozvane „intraluminalnog” tromba u kapilarama glomerularnih - amorfni eozinofilne PAS-pozitivnim naslage različitih veličina u susjedstvu unutarnje površine kapilarne stijenke, i često potpuno začepljenja lumena kapilara. Metoda imunofluorescencije otkrila je prisustvo krioglobulina, identičnih cirkulaciji, u sastavu ovih intrakapilarnih naslaga. Elektronska mikroskopija otkriva strukturu fibrila ili mikrotubule tih naslaga, identična onoj krioprecipitata dobivenom od istog pacijenta in vitro.
• Potiska glomerularne bazalna membrana zbog umetanje monocite / makrofage između glomerularne bazalne membrane i endotelnih stanica i novo formirane materijala nalik membrani. Dvukonturnost glomerularne bazalne membrane na cryoglobulinemic glomerulonefritisa izraženiji nego na mesangiocapillary glomerulonefritisa, gdje se javlja kao posljedica ubacivanja mezangijskih stanica. Oko 30% pacijenata imaju simptome glomerulonefritis cryoglobulinaemic arterija vaskulitis malih i srednjih kalibra, naznačen fibrinoid nekroze i monocita infiltracije krvnih žila. Bubrežni vaskulitis moguće bez glomerularne lezije i često korelira s težinom purpura ili vaskulitis mezenteričkih arterija.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Simptomi mješovita cryoglobulinemia

Simptomi mješovite krioglobulinemije sastoje se u razvoju krioglobulinemičnog vaskulitisa, koji se javljaju u 50-67% pacijenata, u prosjeku nakon 15 godina HCV infekcije. Cryoglobulinemički vaskulitis se  često javlja kod žena, u većini slučajeva u dobi od 40-50 godina. Simptomi krioglobulinemičnog vaskulitisa znatno se razlikuju u polimorfizmu. Najčešće zabilježene opipljive purpure na koži donjih ekstremiteta, ponekad s ulceracijom, artralgijom, Raynaudovim sindromom, perifernom polineuropatijom. Obilježen sindromom abdominalne boli (koji u nekim slučajevima dovodi do kirurških zahvata), hepatosplenomegalija. Manje uobičajeno opaženo je Sjogrenov sindrom, limfadenopatija.

Oštećenje bubrega u mješovitoj krioglobulinemiji

Glomerulonefritis  - najčešći utrobe slavio u 35-50% bolesnika s miješanom krioglobulinemija. Simptomi mješovitog krioglobulinemija i oštećenja bubrega, obično se pojavljuju nakon nekoliko mjeseci ili godina nakon prvih znakova bolesti (purpura, artralgija), ali u nekih bolesnika glomerulonefritis u kombinaciji s izvanbubrežnim simptomi u uvodnom kriglobulinemii. U rijetkim slučajevima razvoj glomerulonefritisa ispred drugih manifestacija mješovitog krioglobulinemija (nefrotski maske). Postupak bubrega pokazuje ostronefriticheskim sindrom približno četvrtinu pacijenata, nefrotski - 20%, više od 50% je umjereno mokraćnog sindrom manifestira proteinurijom i crvene krvne stanice. Manje od 5% pacijenata s glomerulonefritis početku brzo dobiva tijekom svojeg uvođenja ili oliguričan akutno zatajenje bubrega. U bolesnika s glomerulonefritisa cryoglobulinaemic ranije navedeno, u mnogim slučajevima teške arterijska hipertenzija, komplikacije od kojih (akutni infarkt miokarda, moždani udar) može izazvati smrt bolesnika.

Tijek glomerulonefritisa u mješovitoj krioglobulinemiji je varijabilan. Gotovo trećina pacijenata, posebice u prisutnosti akutnog sindroma, postiže remenje procesa bubrega u razdoblju od nekoliko dana do nekoliko tjedana. U većini slučajeva bilježi se stabilan tijek nefritisa s minimalnim urinarnim sindromom i normalnom funkcijom bubrega. U 20% bolesnika s glomerulonefritis stječe fluktuirajući tečaj sa čestim relapsa ostronefriticheskogo sindrom, a istodobno obično s izviru vaskulitisa i izvanbubrežnim relapsa simptoma. Progresija krioglobulinemičnog glomerulonefritisa s razvojem terminalnog zatajenja bubrega je rijetka (10% slučajeva), obično u bolesnika s stalno visokom ili povećanom cryoglobulinemijom. Smatra se da težina oštećenja bubrega kod krioglobulinemičnog vaskulitisa obično ne korelira s razinom krioglobulinemije, međutim, u studiji NA. Mukhina, L.V. Kozlovskaja je ustanovila visoku učestalost brzo progresivnog glomerulonefritisa i nefrotičnog sindroma s visokom razinom krioglobulina tipa II (više od 1 mg / ml).

Obrasci

Krioglobulini su serumski imunoglobulini s svojstvom reverzibilne hladne taloženja. Ovisno o sastavu, izolirano je 3 tipa krioglobulina.

• Cloglobulini klase I uključuju monoklonske imunoglobuline pretežno IgM klase; Ova vrsta krioglobulina, detektirana s višestrukim mijelomom ili Waldenstromovom bolesti, rijetko uzrokuje oštećenje bubrega.
• Vrste Cryoglobulins II i III su pomiješani, kao što se sastoje od najmanje dva antitijela, od kojih je jedan (poliklonsko IgG) djeluju kao antigen, a drugi je antitijelo - povezani imunoglobulin (anti-IgG), općenito klasa IgM, koji ima reumatoidnu faktorsku aktivnost. Sastav tipa II s cryoglobulins sadrži monoklonsko IgM (koji sadrži pretežno jedna vrsta lakog lanca - k), kada tip III - poliklonalna (k sadrži X i lake lance).

Mješovita krioglobulinemija tipa II i III mogu se razviti s različitim infektivnim i autoimunim bolestima, au ovom slučaju se naziva sekundarna mješovita krioglobulinemija. Do nedavno, oko 30% bolesnika nije uspjelo uspostaviti odnos krioglobulinemije s drugom patologijom, što je dovelo do nastanka pojma "esencijalna krioglobulinemija". Neophodno cryoglobulinaemia je opisano u M. 1966. Meltzer D. Kao sindroma, uključujući opće slabosti, purpura, artralgije (Meltzer trijade) u kombinaciji s krioglobulinemija tipa II.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Dijagnostika mješovita cryoglobulinemia

Laboratorijska dijagnoza mješovite krioglobulinemije

Dijagnoza mješovite krioglobulinemije sastoji se u otkrivanju krioglobulina u krvnom serumu (razina kriokrita veća je od 1%). Reumatoidni faktor IgM često se detektira u visokom titru. Za cryoglobulinemic vaskulitis karakteriziran smanjenjem ukupno hemolitičke aktivnosti komplementa CH50, C4 i Clq komponenti s uobičajenom redukcijom C3 što je tipično za nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillary glomerulonefritis.

Velika dijagnostička vrijednost je detekcija u krvnom serumu hepatitis C markera: HCV-antitijela i HCV-RNA.

[34], [35], [36], [37], [38], [39]

Liječenje mješovita cryoglobulinemia

Za liječenje aktivne cryoglobulinemic glomerulonefritis (ostronefritichesky i / ili nefrotski sindroms brzim razvojem otkazivanja bubrega) treba dati imunosupresivnu terapiju (kortikosteroidi i citotoksičnu kombinaciju lijekova), (Plazmafereza krioaferez).

• Liječenje mješovitih krioglobulinemija glukokortikoida počinje intravenozne aplikacije ultra dozama (1 g metilprednisolon) tijekom 3 dana, nakon čega slijedi transfer primanja oralne prednizolon na 1 mg / kg tjelesne težine dnevno 4 tjedna, nakon čega se doza postepeno smanjena za održavanje, koji se čuva nekoliko mjeseci. Ciklofosfamid primjenjuje u dozi od 2 mg / kg tjelesne težine na dan tijekom najmanje 4 mjeseca, ili u obliku impulsa terapije 800-1000 mg intravenozno u intervalima od 3-4 tjedna prije puštanja krvi ostronefriticheskogo ili nefrotskih sindroma. Ciklofosfamid doza ovisi o stanju bubrežne funkcije: kada je sadržaj kreatinina u krvi od više od 450 mikromol / l što smanjuje za 50%.
• Plazmafereza izvodi krioaferez ili 3 puta tjedno tijekom 2 do 3 tjedna samo u sprezi s aktivnom imunosupresivne terapije koji izbjegava razvoj sindroma „rebound” moguće nakon prestanka postupaka zbog porasta cryocrit.

Sadašnji pristup liječenju cryoglobulinemic vaskulitisa, uključujući glomerulonefritis, promijenio, pomogao identificirati odnos između krioglobulinemija i HCV infekcije. Smatra se da je mješoviti krioglobulinemija etiotropic terapija usmjerena na iskorjenjivanje virusa, će rezultirati nestankom krioglobulinemija i njenih kliničkih manifestacija uzrokovana vaskulitisa. U tu svrhu preporučuju propisati-interferon kao monoterapija ili u kombinaciji s ribavirinom. Poželjno dugoročno (preko 12 mjeseci) liječenje s lijekovima i interferonom, u dozi od 5 milijuna ME dnevno u kombinaciji s ribavirinom (na 1000-1200 mg / dan).

Nekoliko studija o učinkovitosti antivirusnih lijekova s cryoglobulinemic vaskulitisa povezanih s HCV-om, pokazalo se da su poboljšali protok procesa kože, dovesti do eliminacije HCV markera, smanjujući razinu cryocrit i poboljšati SN-50, ali ne utječu na glomerulonefritis aktivnost i ne spriječiti njegovu progresiju.

Osim toga, pozitivan učinak bio je kratkotrajan. Prestanak terapije dovode do relapsa i viremije bio je popraćen visokom učestalošću egzacerbacije cryoglobulinemic vaskulitisa u sljedećih 3-6 mjeseci. U vezi s ovim antivirusnog tretmana poželjno je provedena bolesnici povezane sa HCV infekcijom urinarnu cryoglobulinemic nefritis sindrom s teškim disfunkcije bubrega, bez ili s početnim znakovima zatajenja bubrega. Pacijenata s aktivnim povezane s HCV cryoglobulinaemic nefritis očituje ostronefriticheskim ili nefrotski sindrom i brzo povećanje zatajenja bubrega prikazani glukokortikoidi i citotoksičnih lijekova, u kombinaciji s Plazmafereza.

Prognoza

Postoje dvije grupe prognostičkih kriterija za krioglobulinemički glomerulonefritis povezane s virusom hepatitisa C, i klinički i morfološki.

• Klinički faktori lošom prognozom pomiješa krioglobulinemija uključujući starost preko 50 godina, muški spol, kombinacija HBV i HCV infekcije replikacija sadrži virus cirozu, periodičan kutani purpuru, hipertenzija, koncentraciju kreatinina u krvi iznad 130 pmol / L na početku bolesti, hipokompletenemija, razina kriokrita veća od 10%.
• S lošom prognozom pomiješa krioglobulinemija povezane Morfološke značajke kao što su nefritis intracapillary krvnih ugrušaka, ozbiljnosti monocitno infiltriranje glomerula i akutne vaskulitis intrarenalno arterije.

[40], [41], [42]