Nasljedni dijabetes fosfata (vitamina D otporni, hipofosfatemični, rakovi)

Nasljedni fosfat dijabetes - heterogena skupina nasljednih bolesti s poremećenom fosfatnog metabolizma i vitamina D. Hypophosphatemic rahitisa - bolest karakterizirana hipofosfatemija, poremećajem apsorpciju kalcija i rahitisa ili osteomalacija nisu osjetljive na vitamin D. Simptomi uključuju koštane frakture, bol i poremećaji rasta. Dijagnoza se temelji na određivanju količine fosfati, alkalne fosfataze, i 1,25-dihidroksivitamin D3 u serumu. Liječenje uključuje oralno davanje fosfata i kalcitriola.

[1], [2],

Uzroci i patogeneza dijabetesa fosfata

Obiteljski hipofosfatemični rakovi naslijeđeni su u dominantnom tipu povezanom s X-om. Slučajevi sporadičnih stečenih hiposphotijskih rakova ponekad su povezani s benignim mezenhimalnim tumorima (onkogenični rakovi).

U srcu bolesti je smanjenje reapsorpcije fosfata u proksimalnim tubulama, što dovodi do hipofosfatemije. Taj se nedostatak razvija zbog cirkulacijskog faktora i povezan je s primarnim anomalijama funkcije osteoblasta. Također postoji smanjenje apsorpcije u crijevu kalcija i fosfata. Poremećaj mineralizacije kostiju uglavnom je posljedica niskog nivoa fosfata i disfunkcije osteoblasta nego zbog niskih razina kalcija i povećane razine paratiroidnih hormona s rakom koji nedostaje kalcijem. Budući da je razina 1,25-dihidroksikolekalciferola (1,25-dihidroksivitamina D) normalna ili neznatno smanjena, moguće je pretpostaviti postojanje manjka u formiranju aktivnih oblika vitamina D; u normalnoj hipofosfatemiji treba uzrokovati povećanje razine 1,25-dihidroksivitamina D.

Hipofosfatemični rakovi (dijabetes fosfata) razvijaju se kao posljedica smanjene reapsorpcije fosfata u proksimalnim tubulama. Ova tubularna disfunkcija je promatrana u izolaciji, tip nasljeđivanja je dominantan, povezan s X-kromosomom. Osim toga, dijabetes fosfata je jedna od komponenti Fanconijevog sindroma.

Paraneoplastični dijabetes fosfata uzrokovan je proizvodnjom faktora sličnog paratiroidima tumorskim stanicama.

[3], [4], [5]

Simptomi dijabetesa fosfata

Hipofosfatemični rakovi se manifestiraju kao niz poremećaja, od asimptomatske hipofosfatemije do odgođenog fizičkog razvoja i niskog rasta do klinike ozbiljnih rakova ili osteomalazije. Manifestacije kod djece, u pravilu, se razlikuju nakon što počnu hodati, razvijaju zakrivljenost noge u obliku slova O i ostale deformacije kostiju, pseudo-frakture, bolove kosti i mali rast. Koštani rastovi mjesta vezivanja mišića mogu ograničiti kretanje. U hypophosphatemic rahitisa rijetko promatraju promjene rahitičan kralježnice ili zdjelice kosti, zubnu caklinu nedostatke i spazmofiliya koje razvijaju kada je vitamin D-manjkav rahitis.

Pacijenti trebaju odrediti razinu kalcija, fosfata, alkalne fosfataze i 1,25-dihidroksivitamina D i GPT u krvnom serumu, kao i izlučivanje fosfata u urinu. U hipofosfatemijskim rakom, razine serumskog fosfata su niže, ali izlučivanje u urinu je visoka. Razina kalcija i PTH u serumu je normalna, a alkalna fosfataza često je povišena. Kod karcinoma s nedostatkom kalcija opaža se hipokalcemija, nema hipofosfatemije ili je blaga, izlučivanje fosfata iz urinarne masti nije povećano.

Hipofosfatemija je već otkrivena u novorođenčadi. U 1-2. Godini života pojavljuju se klinički simptomi bolesti: usporavanje rasta, izražene deformacije donjih ekstremiteta. Slabost mišića je umjereno ili odsutna. Nerazmjerno kratke ekstremitete su karakteristične. U odraslih se postupno razvija osteomalazija.

Do danas je opisano 4 vrste nasljednih poremećaja u hipofosfatemijskim rakom.

Tip I - umrežena s X-vezani hipofosfatemiju - vitamin rahitisa D otporan (hypophosphatemic tubulopatija, obiteljsku hipofosfatemiju, nasljedne fosfat bubrežnu dijabetes, bubrežnu fosfata melitus, obiteljske uporni fosfatne dijabetesa, bubrežnim tubularnim rahitisa, Albright-Butler-Bloomberg sindrom) - bolesti, zbog smanjenja fosfata resorpciju u proksimalnim renalnim tubulima i očituje giperfosfaturiya, hipofosfatemija razvojne rahitopodobnyh promjene koje su otporne na uobičajene doze vitamina D.

Pretpostavlja se da je X-spojeni hypophosphatemic rahitis poremećena regulacija aktivnost 1-hidroksilaza i fosfata, što ukazuje na kvar sinteze metabolit vitamina D 1,25 (OH) 2D3. Koncentracija l, 25 (OH) 2D3 u pacijenata nedovoljno je smanjena za sadašnji stupanj hipofosfatemije.

Bolest se očituje do 2 godine života. Najkarakterističnije značajke:

• stunting, squat, velika mišićna snaga; Ne postoji hipoplazija cakline trajnih zuba, ali postoje ekstenzije pulpnog prostora; alopecije;
• hipofosfatemija i hiperfosforatrija s normalnim sadržajem kalcija u krvi i povećanom aktivnošću alkalne fosfataze;
• izražene deformacije nogu (s početkom hodanja);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh promjene kostiju - Široki zadebljanje dijafize kortikalne trabekularne grubi crtež, osteoporozu, vagalnu deformacija donjih udova, formiranje kašnjenje kostura; povećava se ukupni sadržaj kalcija u kosturu.

Nema kršenja DZS-a i sadržaja elektrolita u plazmi. Razina paratiroidnog hormona u krvi je normalna. Razina anorganskog fosfornog seruma je smanjena na 0.64 mmol / l i manje (pri brzini od 1.29-2.26 mol / l). Sadržaj kalcija u krvnom serumu je normalan.

Reapsorpcija fosfata u bubrezima smanjena je na 20-30% ili manje, izlučivanje fosfora u mokraći se povećava na 5 g / dan; povećana je aktivnost alkalne fosfataze (2-4 puta u usporedbi s normom). Hyperaminoaciduria i glucosuria nisu karakteristični. Izlučivanje kalcija se ne mijenja.

Izdvojiti 4 Kliničko-biokemijska dijabetesa utjelovljenje fosfata reakcija vitamina D. U prvoj izvedbi, povećanje razina u krvi anorganski fosfat za vrijeme terapije je povezan s povećanom njihovu reapsorpciju na renalnim tubulima, u drugom - pojačan fosfata reapsorpciju u bubrezima i crijevima, kada treći - povećana resorpcija odvija samo u crijevima, a četvrti - značajno povećana osjetljivost na vitamin D, tako da čak i relativno male doze vitamina D uzrokuje pojavu znakova trovanja.

Tip II - oblik hipofosfatemijskih rakova - je autosomno dominantan, koji nije povezan s X-kromosomskom bolešću. Bolest se odlikuje:

• početak bolesti u dobi od 1-2 godine;
• zakrivljenost nogu s početkom hodanja, ali bez mijenjanja rasta, čvrstog tkiva, deformacija kostura;
• hipofosfatemija i hiperfosforatrija na normalnoj razini kalcija i umjereno povećanje aktivnosti alkalne fosfataze;
• X-zrake: svjetlosni znakovi rakom, ali s teškom osteomalazijom.

Nema promjene u sastavu elektrolita, CBS, koncentracije paratiroidnih hormona, sastavu aminokiselina u krvi, razinu kreatinina, ostatnom dušiku u serumu. Promjene u mokraći su neuobičajene.

Tip III - autosomna recesivna ovisnost o vitaminu D (hypocalcemic rahitis, osteomalacija, hypophosphatemic vitamina D-ovisni rahitis s aminoaciduria). Uzrok bolesti krši bubrega 1,25 (OH) 2D3, što dovodi do prekida crijevne apsorpcije kalcija i poremećaja izravnog učinka vitamina D na receptore specifičnih za kosti, hipokalcemije, giperaminoatsidurii, sekundarni hiperparatiroidizam, poremećaja fosfora i hipofosfatemiju reapsorpciju.

Početak bolesti odnosi se na dob 6 mjeseci. Do 2 godine Najvažnija obilježja:

• pobudnost, hipotenzija, konvulzije;
• hipokalcemija, hipofosfatemija, hiperfosfaturija i povećana aktivnost alkalne fosfataze u krvi. Povećana je koncentracija paratiroidnog hormona u plazmi, a također je opažena opća aminokidurija i mana, ponekad - deformacija mokraćnog zakiseljavanja;
• kasni početak hodanja, kratkotrajni strah, teške deformacije ubrzano razvijene, slabost mišića, hipoplazija cakline, anomalije zuba;
• Röntgen je otkrio teške rečotske promjene u područjima rasta dugačkih cjevastih kostiju, stanjivanja kortikalnog sloja, tendencije na osteoporozu. Nema promjene u CBS, sadržaj ostatnog dušika, ali koncentracija l, 25 (OH) 2D3 u krvi je oštro smanjena.

IV tip - nedostatak vitamina D3 - nasljeđuje autosomni recesivni tip ili se događa sporadično, uglavnom bolesne djevojke. Početak bolesti je zabilježen u ranom djetinjstvu; karakterizira:

• zakrivljenost nogu, deformacija kostura, konvulzije;
• česta alopecija i ponekad anomalija zuba;
• Radiološki se otkrivaju reekotičke promjene različitih stupnjeva radiološkog.

Dijagnoza dijabetesa fosfata

Jedan od markera koji dozvoljava sumnju na dijabetes fosfata jest neučinkovitost standardnih doza vitamina D (2000-5000 IU / dan) kod djeteta koje pati od rakova. Međutim, termin "vitamini-rezistentni rakovi", prethodno korišten za upućivanje na dijabetes fosfata, nije u potpunosti točan.

[6], [7], [8], [9]

Laboratorijska dijagnostika dijabetesa fosfata

U bolesnika s hipofosfatemijskim rakom, detektira se hiperfosforatrija i hipofosfatemija. Sadržaj paratiroidnog hormona u krvi se ne mijenja ili povećava. U nekim je bolesnicima smanjena osjetljivost cijevnih epitliocita na paratiroidni hormon. Ponekad se povećava aktivnost alkalne fosfataze. Hipokalcemija se opaža kod bolesnika liječenih neadekvatnim dozama fosfora.

Instrumentalna dijagnoza fosfatnog dijabetesa

Radiološko ispitivanje kostiju otkriva široku metafizu, zadebljanje kortikalnog sloja cjevastih kostiju. Sadržaj kalcija u kostima obično se povećava.

Diferencijalna dijagnoza fosfatnog dijabetesa

Razlikovati nasljedne fosfatne dijabetesa mora biti jedan vitamin D-deficijentnih rahitis koji pada u sveobuhvatnom liječenja sindroma de Toni-Debre-Fanconi osteopatije u kroničnim zatajenjem bubrega.

Ako ste prvi put u odraslih osoba imali simptome dijabetesa fosfata, trebali biste preuzeti onkogenu hipofosfatemijsku osteomalazu. Ova varijanta paraneoplastičnog sindroma opažena je u mnogim tumorima, uključujući i kožu (multiple dysplastic nevus).

[10], [11]

Liječenje dijabetesa fosfata

Liječenje uključuje gutanje fosfata 10 mg / kg 4 puta dnevno kao neutralna otopina fosfata ili tableta. Budući da može uzrokovati fosfat hiperparatiroidizma, vitamin D se daje u obliku kalcitriola s dozama u rasponu 0.005-0.01 mg / kg tjelesne težine jedanput dnevno 1, nakon čega 0.015-0.03 mg / kg po 1 puta dnevno, kao doza održavanja. Postoji povećanje razine fosfata i smanjenje razine alkalne fosfataze, nestanak simptoma rakom i povećanje brzine rasta. Hypercalcemia, hypercalciuria i nephrocalcinosis s smanjenom funkcijom bubrega mogu komplicirati liječenje. U odraslih bolesnika s onkogenim rahitisa dramatično poboljšanje događa nakon uklanjanja mikrocelularnih tumor mesenhimalne koja proizvodi antitijela koja smanjuje resorpciju fosfata u proksimalnim tubulima bubrega.

Liječenje dijabetesa fosfat je preporučeno početi s davanjem lijekova fosfora (1-2 g / dan), a zatim nastaviti koristiti vitamin D. Takav postupak omogućuje postizanje učinka kada se daju vitamina D u umjerenim dozama. Početna doza je 20000-30000 ME dnevno. Za 4-6 tjedana. Porasla je na dnevnoj 10000-15000 ME do normalne razine fosfora u krvi, smanjuje aktivnost alkalne fosfataze, neće nestati bol u kostima donjih ekstremiteta te se vraća koštane strukture. Potrebno je pratiti oslobađanje kalcija u urinu (Sulkovich test). Izostanak simptoma toksičnih, blagi urinarna ekskrecija kalcija je pokazatelj da se poveća doza vitamina D. U većini slučajeva, optimalna doza vitamina D je 100000-150000 IU / dan. Prikazuje kombinaciju vitamina D difosfonat (ksidifon) ili iz smjese Albright (80 ml otopine u smjesi od 1 dan. Doze od 5). Prisutnost grubih deformacija koštanog sustava služi kao indikacija za ortopedski tretman (imobilizaciju udova).

Fosfatni dijabetes za oblike I i II ima povoljan prediktor za život. Kod odraslih osoba s formom II, praktički nema deformacije kostura. Kontinuiranim, cjeloživotnim tretmanom vitaminom D, prednost je za život i normalizaciju metabolizma u oblika III i IV povoljna.