Nasljedni fosfatni dijabetes (rezistentni na vitamin D, hipofosfatemični, rahitis)

Nasljedni fosfatni dijabetes je heterogena skupina nasljednih poremećaja koji uključuju metabolizam fosfata i vitamina D. Hipofosfatemični rahitis je poremećaj karakteriziran hipofosfatemijom, malapsorpcijom kalcija i rahitisom otpornim na vitamin D ili osteomalacijom. Simptomi uključuju bol u kostima, prijelome i zastoj u rastu. Dijagnoza se postavlja mjerenjem serumskog fosfata, alkalne fosfataze i 1,25-dihidroksivitamina D3. Liječenje uključuje oralni fosfat i kalcitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Uzroci i patogeneza fosfatnog dijabetesa

Obiteljski hipofosfatemični rahitis nasljeđuje se dominantno vezano za X kromosom. Slučajevi sporadično stečenog hipofosfatemijskog rahitisa ponekad su povezani s benignim mezenhimskim tumorima (onkogeni rahitis).

Bolest se temelji na smanjenoj reapsorpciji fosfata u proksimalnim tubulima, što rezultira hipofosfatemijom. Ovaj defekt je posljedica cirkulacije faktora i povezan je s primarnim abnormalnostima u funkciji osteoblasta. Također je smanjena crijevna apsorpcija kalcija i fosfata. Oštećenje mineralizacije kostiju više je posljedica niskih razina fosfata i disfunkcije osteoblasta nego niskog kalcija i povišenih razina paratireoidnog hormona kod rahitisa s nedostatkom kalcija. Budući da su razine 1,25-dihidroksikolekalciferola (1,25-dihidroksivitamina D) normalne ili blago snižene, može se posumnjati na defekt u stvaranju aktivnih oblika vitamina D; hipofosfatemija bi normalno trebala uzrokovati povišene razine 1,25-dihidroksivitamina D.

Hipofosfatemični rahitis (fosfatni dijabetes) razvija se zbog smanjene reapsorpcije fosfata u proksimalnim tubulima. Ova tubularna disfunkcija se opaža izolirano, tip nasljeđivanja je dominantan, vezan za X kromosom. Osim toga, fosfatni dijabetes je jedna od komponenti Fanconijevog sindroma.

Paraneoplastični fosfatni dijabetes uzrokovan je proizvodnjom faktora sličnog paratireoidnom hormonu od strane tumorskih stanica.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomi fosfatnog dijabetesa

Hipofosfatemični rahitis manifestira se nizom poremećaja, od asimptomatske hipofosfatemije do zastoja u rastu i niskog rasta, do kliničkih značajki teškog rahitisa ili osteomalacije. Manifestacije kod djece obično su drugačije nakon što počnu hodati, s krivim nogama i drugim deformitetima kostiju, pseudofrakturama, bolovima u kostima i niskim rastom. Koštani izraslini na mjestima pričvršćivanja mišića mogu ograničiti kretanje. Rahitične promjene u kralježnici ili zdjeličnim kostima, defekti cakline i spazmofilija, koji se razvijaju kod rahitisa uzrokovanog nedostatkom vitamina D, rijetko se opažaju kod hipofosfatemičnog rahitisa.

Pacijenti trebaju imati razine kalcija, fosfata, alkalne fosfataze, 1,25-dihidroksivitamina D i GPT-a u serumu, kao i izlučivanje fosfata u urinu. Kod hipofosfatemijskog rahitisa, razine fosfata u serumu su niske, ali izlučivanje fosfata u urinu je visoko. Razine kalcija i PTH u serumu su normalne, ali alkalna fosfataza je često povišena. Kod rahitisa s nedostatkom kalcija, prisutna je hipokalcemija, hipofosfatemija je odsutna ili blaga, a izlučivanje fosfata u urinu nije povišeno.

Hipofosfatemija se otkriva već kod novorođenčeta. U 1.-2. godini života razvijaju se klinički simptomi bolesti: zaostajanje u rastu, izražene deformacije donjih ekstremiteta. Mišićna slabost je umjerena ili odsutna. Karakteristični su nesrazmjerno kratki ekstremiteti. U odraslih se postupno razvija osteomalacija.

Do danas su opisana 4 tipa nasljednih poremećaja kod hipofosfatemijskog rahitisa.

Tip I - X-vezana hipofosfatemija - rahitis otporan na vitamin D (hipofosfatemijska tubulopatija, familijarna hipofosfatemija, nasljedni fosfatni bubrežni dijabetes, bubrežni fosfatni dijabetes, familijarni perzistentni fosfatni dijabetes, bubrežni tubularni rahitis, Albright-Butler-Bloombergov sindrom) - bolest uzrokovana smanjenom reapsorpcijom fosfata u proksimalnim tubulima bubrega, a manifestira se hiperfosfaturijom, hipofosfatemijom i razvojem promjena sličnih rahitisu otpornih na normalne doze vitamina D.

Pretpostavlja se da je kod X-vezanog hipofosfatemijskog rahitisa poremećena regulacija aktivnosti 1-a-hidroksilaze fosfatom, što ukazuje na defekt u sintezi metabolita vitamina D 1,25(OH)2D3. Koncentracija 1,25(OH)2D3 u bolesnika je nedovoljno smanjena za postojeći stupanj hipofosfatemije.

Bolest se manifestira prije 2. godine života. Najkarakterističniji znakovi su:

• zaostajanje u rastu, zdepastost, visoka mišićna snaga; nema hipoplazije cakline kod trajnih zuba, ali dolazi do širenja pulpnog prostora; alopecija;
• hipofosfatemija i hiperfosfaturija s normalnom razinom kalcija u krvi i povećanom aktivnošću alkalne fosfataze;
• izražene deformacije nogu (s početkom hodanja);
• Rentgenske promjene kostiju slične rahitisu - široke dijafize sa zadebljanjem kortikalnog sloja, grubi trabekularni uzorak, osteoporoza, vagusna deformacija donjih ekstremiteta, odgođeno formiranje kostura; ukupni sadržaj kalcija u kosturu je povećan.

Nisu uočene povrede acidobazne ravnoteže i sadržaja elektrolita u plazmi. Razina paratireoidnog hormona u krvi je normalna. Razina anorganskog fosfora u serumu je smanjena na 0,64 mmol/l i manje (pri čemu je norma 1,29-2,26 mol/l). Sadržaj kalcija u serumu je normalan.

Reapsorpcija fosfata u bubrezima smanjuje se na 20-30% ili manje, izlučivanje fosfora u urinu povećava se na 5 g/dan; aktivnost alkalne fosfataze je povećana (2-4 puta u usporedbi s normom). Hiperaminoacidurija i glukozurija nisu tipične. Izlučivanje kalcija je nepromijenjeno.

Postoje 4 kliničke i biokemijske varijante fosfatnog dijabetesa temeljene na reakciji na uvođenje vitamina D. U prvoj varijanti, porast sadržaja anorganskih fosfata u krvi tijekom terapije povezan je s povećanom reapsorpcijom u bubrežnim tubulima, u drugoj se povećava reapsorpcija fosfata u bubrezima i crijevima, u trećoj se povećana reapsorpcija javlja samo u crijevima, a u četvrtoj se osjetljivost na vitamin D značajno povećava, tako da čak i relativno male doze vitamina D uzrokuju znakove intoksikacije.

Tip II - oblik hipofosfatemijskog rahitisa - je autosomno dominantna, X-nevezana bolest. Bolest karakterizira:

• početak bolesti u dobi od 1-2 godine;
• zakrivljenost nogu s početkom hodanja, ali bez promjene visine, snažna tjelesna građa, deformacije kostura;
• hipofosfatemija i hiperfosfaturija s normalnom razinom kalcija i umjerenim porastom aktivnosti alkalne fosfataze;
• Radiološki: blagi znakovi rahitisa, ali s izraženom osteomalacijom.

Nisu uočene promjene u sastavu elektrolita, acidobaznoj ravnoteži, koncentraciji paratireoidnog hormona, sastavu aminokiselina u krvi, razini kreatinina ili rezidualnom dušiku u serumu. Promjene u urinu nisu tipične.

Tip III - autosomno recesivna ovisnost o vitaminu D (hipokalcemijski rahitis, osteomalacija, hipofosfatemijski rahitis ovisan o vitaminu D s aminoacidurijom). Uzrok bolesti je kršenje stvaranja 1,25 (OH) 2 D3 u bubrezima, što dovodi do kršenja apsorpcije kalcija u crijevima i kršenja izravnog učinka vitamina D na specifične koštane receptore, hipokalcemije, hiperaminoacidurije, sekundarnog hiperparatireoidizma, poremećene reapsorpcije fosfora i hipofosfatemije.

Bolest se javlja u dobi između 6 mjeseci i 2 godine. Najkarakterističniji znakovi su:

• razdražljivost, hipotenzija, konvulzije;
• hipokalcemija, hipofosfatemija, hiperfosfaturija i povećana aktivnost alkalne fosfataze u krvi. Također se opažaju povećane koncentracije paratireoidnog hormona u plazmi, generalizirana aminoacidurija i defekt, ponekad defekt u zakiseljavanju urina;
• kasni početak hodanja, nizak rast, teške brzo razvijajuće deformacije, mišićna slabost, hipoplazija cakline, zubne anomalije;
• Rendgenskim pregledom uočavaju se teške rahitične promjene u zonama rasta dugih cjevastih kostiju, stanjivanje kortikalnog sloja i sklonost osteoporozi. Nema promjena u acidobaznoj ravnoteži niti sadržaju rezidualnog dušika, ali je koncentracija l,25(OH)2D3 u krvi naglo smanjena.

Tip IV - nedostatak vitamina D3 - nasljeđuje se autosomno recesivnim putem ili se javlja sporadično, a pretežno pogađa djevojčice. Početak bolesti primjećuje se u ranom djetinjstvu; karakterizira ga:

• zakrivljenost nogu, deformacija kostura, konvulzije;
• česta alopecija i ponekad zubne anomalije;
• Radiološki se otkrivaju rahitične promjene različitog stupnja.

Dijagnoza fosfatnog dijabetesa

Jedan od markera koji omogućuje sumnju na fosfatni dijabetes je neučinkovitost standardnih doza vitamina D (2000-5000 IU/dan) kod djeteta koje boluje od rahitisa. Istovremeno, termin "rahitis otporan na vitamin D", koji se prije koristio za označavanje fosfatnog dijabetesa, nije u potpunosti točan.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratorijska dijagnostika fosfatnog dijabetesa

U bolesnika s hipofosfatemičnim rahitisom otkrivaju se hiperfosfaturija i hipofosfatemija. Sadržaj paratireoidnog hormona u krvi je nepromijenjen ili povećan. U nekih bolesnika smanjena je osjetljivost tubularnih epitelnih stanica na paratireoidni hormon. Ponekad je povećana aktivnost alkalne fosfataze. Hipokalcemija se opaža u bolesnika liječenih nedovoljnim dozama fosfornih pripravaka.

Instrumentalna dijagnostika fosfatnog dijabetesa

Rendgenski pregled kostiju otkriva široku metafizu, zadebljanje kortikalnog sloja tubularnih kostiju. Sadržaj kalcija u kostima je obično povišen.

Diferencijalna dijagnoza fosfatnog dijabetesa

Potrebno je razlikovati nasljedni fosfatni dijabetes od rahitisa uzrokovanog nedostatkom vitamina D, koji dobro reagira na složeno liječenje, de Toni-Debre-Fanconijevog sindroma i osteopatije kod kroničnog zatajenja bubrega.

Ako se simptomi fosfatnog dijabetesa prvi put pojave kod odrasle osobe, treba posumnjati na onkogenu hipofosfatemičnu osteomalaciju. Ova varijanta paraneoplastičnog sindroma opaža se kod mnogih tumora, uključujući tumore kože (multiple displastične nevuse).

[ 10 ], [ 11 ]

Liječenje fosfatnog dijabetesa

Liječenje uključuje oralnu primjenu fosfata 10 mg/kg 4 puta dnevno u obliku neutralne otopine fosfata ili tableta. Budući da fosfat može uzrokovati hiperparatireoidizam, vitamin D se daje kao kalcitriol, počevši s 0,005-0,01 mcg/kg oralno jednom dnevno, zatim 0,015-0,03 mcg/kg oralno jednom dnevno kao doza održavanja. Razina fosfata se povećava, a razina alkalne fosfataze se smanjuje, simptomi rahitisa nestaju, a stopa rasta se povećava. Hiperkalcemija, hiperkalciurija i nefrokalcinoza sa smanjenom funkcijom bubrega mogu zakomplicirati liječenje. U odraslih bolesnika s onkogenim rahitisom, dramatično poboljšanje nastaje nakon uklanjanja mezenhimalnog tumora malih stanica koji proizvodi humoralni faktor koji smanjuje reapsorpciju fosfata u proksimalnim tubulima bubrega.

Liječenje fosfatnog dijabetesa preporučuje se započeti uvođenjem fosfornih pripravaka (1-2 g/dan), a zatim prijeći na primjenu vitamina D. Ova metoda omogućuje postizanje učinka uvođenjem vitamina D u umjerenim dozama. Njegova početna doza je 20 000-30 000 IU dnevno. Nakon 4-6 tjedana povećava se za 10 000-15 000 IU dnevno dok se ne normalizira razina fosfora u krvi, ne smanji aktivnost alkalne fosfataze, nestane bol u kostima donjih ekstremiteta i ne obnovi struktura koštanog tkiva. Obavezno je praćenje izlučivanja kalcija u urinu (Sulkovich test). Odsutnost simptoma intoksikacije i malo izlučivanje kalcija u urinu indikacije su za povećanje doze vitamina D. U većini slučajeva optimalna doza vitamina D je 100 000-150 000 IU/dan. Indicirane su kombinacije vitamina D s difosfonatom (ksidifonom) ili s Albrightovom smjesom (80 ml smjese-otopine dnevno u 5 doza). Prisutnost grubih deformacija koštanog sustava služi kao indikacija za ortopedsko liječenje (imobilizacija udova).

Fosfatni dijabetes u oblicima I i II ima povoljnu prognozu za život. Kod odraslih s oblikom II praktički nema deformacija kostura. Uz stalno, doživotno liječenje vitaminom D, prognoza za život i normalizacija metabolizma minerala u oblicima III i IV je povoljna.