Nedostatak alfa1-antitripsina.

Nedostatak alfa-1 antitripsina je kongenitalni nedostatak pretežno plućne antiproteaze alfa-1 antitripsina, što dovodi do povećanog uništavanja tkiva proteaze i emfizema kod odraslih. Nakupljanje abnormalnog alfa-1 antitripsina u jetri može uzrokovati bolest jetre i kod djece i kod odraslih. Razina antitripsina u serumu manja od 11 mmol/L (80 mg/dL) potvrđuje dijagnozu. Liječenje nedostatka alfa-1 antitripsina uključuje prestanak pušenja, bronhodilatatore, rano liječenje infekcije i, u nekim slučajevima, nadomjesnu terapiju alfa-1 antitripsinom. Teška bolest jetre može zahtijevati transplantaciju.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija nedostatka alfa1-antitripsina

Više od 95% ljudi s teškim nedostatkom alfa-1 antitripsina i emfizemom homozigotni su za alel Z (PI*ZZ) i imaju razinu alfa-1 antitripsina od približno 30–40 mg/dL (5–6 μmol/L). Prevalencija u općoj populaciji je 1 na 1500–5000. Najviše su pogođeni bijelci sjeverne Europe; alel Z je rijedak kod Azijata i crnaca. Iako je emfizem čest kod pacijenata s PI*ZZ, mnogi homozigotni nepušači ne razvijaju emfizem; oni koji ga razviju obično imaju obiteljsku anamnezu KOPB-a. Pušači PI*ZZ imaju kraći životni vijek od nepušača PI*ZZ, a obje osobe imaju kraći životni vijek od nepušača i pušača PI*MM. Heterozigoti nepušači PI*MM mogu imati povećan rizik od bržeg pada FEV1 tijekom vremena u odnosu na normalne osobe.

Drugi rijetki fenotipovi uključuju PI*SZ i 2 tipa s neizraženim alelima, PI*Z-null i Pl*null-null. Nulti fenotip rezultira nedetektabilnim razinama alfa1-antitripsina u serumu. Normalne razine alfa1-antitripsina niske funkcije u serumu mogu se otkriti s rijetkim mutacijama.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Što uzrokuje nedostatak alfa1-antitripsina?

Alfa1-antitripsin je inhibitor neutrofilne elastaze (antiproteaza) čija je primarna funkcija zaštita pluća od uništavanja tkiva posredovanog proteazama. Većinu alfa1-antitripsina sintetiziraju stanice jetre i monociti te se pasivno distribuira krvotokom do pluća; dio sekundarno proizvode alveolarni makrofagi i epitelne stanice. Struktura proteina (a time i funkcionalnost) i količina alfa1-antitripsina u cirkulaciji određene su kodominantnom ekspresijom roditeljskih alela; više od 90 različitih alela identificirano je i karakterizirano fenotipom inhibitora proteaze (PI*).

Nasljeđivanje određenih alelnih varijanti uzrokuje promjene u strukturi molekule alfa1-antitripsina, što dovodi do njezine polimerizacije i zadržavanja u hepatocitima. Nakupljanje aberantnih molekula alfa1-antitripsina u jetri uzrokuje neonatalnu kolestatsku žuticu u 10-20% pacijenata; u ostalih se abnormalni protein vjerojatno uništava, iako precizan zaštitni mehanizam nije u potpunosti razjašnjen. Otprilike 20% neonatalnih lezija jetre napreduje do ciroze u djetinjstvu. Otprilike 10% pacijenata bez bolesti jetre u djetinjstvu razvija cirozu u odrasloj dobi. Zahvaćenost jetre povećava rizik od raka jetre.

U plućima, nedostatak alfa1-antitripsina povećava aktivnost neutrofilne elastaze, što doprinosi uništavanju plućnog tkiva što dovodi do emfizema (osobito kod pušača, jer dim cigareta također povećava aktivnost proteaze). Smatra se da je nedostatak alfa1-antitripsina odgovoran za 1-2% svih slučajeva KOPB-a.

Drugi poremećaji koji su moguće povezani s varijantama alfa1-antitripsina uključuju panikulitis, krvarenje opasno po život (zbog mutacije koja preusmjerava inhibitorni učinak alfa1-antitripsina s neutrofilne elastaze na faktor koagulacije), aneurizme, ulcerozni kolitis i glomerulonefritis.

Simptomi nedostatka alfa-1 antitripsina

Dojenčad s bolešću jetre imaju kolestatsku žuticu i hepatomegaliju tijekom prvog tjedna života; žutica se obično povlači do dva do četiri mjeseca starosti. Ciroza jetre može se razviti u djetinjstvu ili odrasloj dobi.

Nedostatak alfa-1 antitripsina obično uzrokuje rani emfizem; simptomi nedostatka alfa-1 antitripsina isti su kao i kod KOPB-a. Zahvaćenost pluća javlja se ranije kod pušača nego kod nepušača, ali u oba slučaja rijetko se razvija prije 25. godine života. Težina zahvaćenosti pluća vrlo je varijabilna; funkcija pluća je dobro očuvana kod nekih PI*ZZ pušača i može biti teško oštećena kod nekih PI*ZZ nepušača. PI*ZZ osobe identificirane u populacijskim studijama (tj. one bez simptoma ili plućne bolesti) imaju bolju funkciju pluća, bez obzira puše li ili ne, od identificiranih pacijenata (koji su identificirani jer imaju plućnu bolest). Osobe u neidentificiranoj skupini s teškim nedostatkom antitripsina koje nikada nisu pušile imaju normalan životni vijek i samo mali pad plućne funkcije. Opstrukcija protoka zraka češća je kod muškaraca i kod osoba s astmom, ponavljajućim respiratornim infekcijama, profesionalnom izloženošću prašini i obiteljskom anamnezom plućnih bolesti. Najčešći uzrok smrti kod nedostatka alfa-1 antitripsina je emfizem, nakon čega slijedi ciroza, često s rakom jetre.

Panikulitis, upalna bolest mekih tkiva ispod kože, manifestira se kao otvrdnule, osjetljive, promijenjene boje ili čvorići, obično na donjem dijelu trbušne stijenke, stražnjici i bedrima.

[ 7 ]

Dijagnoza nedostatka alfa1-antitripsina

Na nedostatak alfa-1 antitripsina sumnja se kod pušača koji razviju emfizem prije 45. godine života; kod nepušača koji nisu profesionalni pušači, a razviju emfizem u bilo kojoj dobi; kod pacijenata s pretežno emfizemom donjeg režnja (na temelju radiografije prsnog koša); kod pacijenata s obiteljskom anamnezom emfizema ili neobjašnjive ciroze; kod pacijenata s panikulitisom; kod novorođenčadi sa žuticom ili povišenim jetrenim enzimima; i kod svakog pacijenta s neobjašnjivom bolešću jetre. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem razine alfa-1 antitripsina u serumu (< 80 mg/dL ili < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Liječenje nedostatka alfa1-antitripsina

Liječenje plućnog oblika bolesti provodi se pročišćenim ljudskim alfa1-antitripsinom (60 mg/kg intravenski tijekom 45-60 minuta, jednom tjedno, ili 250 mg/kg tijekom 4-6 sati, jednom mjesečno), koji može održavati razinu alfa1-antitripsina u serumu iznad zaštitne ciljne razine od 80 mg/dL (35% normalne vrijednosti). Budući da emfizem rezultira trajnim strukturnim promjenama, terapija ne može poboljšati oštećenu strukturu ili funkciju pluća, već se koristi za zaustavljanje progresije. Liječenje nedostatka alfa1-antitripsina izuzetno je skupo i stoga je rezervirano za pacijente koji su nepušači, imaju blage do umjerene abnormalnosti plućne funkcije i imaju razinu alfa1-antitripsina u serumu < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Liječenje nedostatka alfa1-antitripsina nije indicirano za pacijente s teškom bolešću ili s normalnim ili heterozigotnim fenotipom.

Prestanak pušenja, primjena bronhodilatatora i rano liječenje infekcija dišnih putova posebno su važni za pacijente s nedostatkom alfa1-antitripsina i emfizemom. Eksperimentalni lijekovi poput fenilmaslačne kiseline, koji mogu preokrenuti metabolizam abnormalnih proteina antitripsina u hepatocitima, čime se potiče oslobađanje proteina, proučavaju se. Za osobe s teškim nedostatkom mlađe od 60 godina treba razmotriti transplantaciju pluća. Smanjenje volumena pluća za liječenje emfizema kod nedostatka antitripsina je kontroverzno. Genska terapija je u istraživanju.

Liječenje bolesti jetre je učinkovito. Enzimska nadomjesna terapija nije učinkovita jer je nedostatak alfa1-antitripsina uzrokovan abnormalnim metabolizmom, a ne nedostatkom enzima. Transplantacija jetre može se izvesti kod pacijenata sa zatajenjem jetre.

Liječenje panikulitisa nije dobro razvijeno. Koriste se glukokortikoidi, antimalarijski lijekovi i tetraciklini.

Kakva je prognoza za nedostatak alfa1 antitripsina?

Nedostatak alfa-1 antitripsina ima varijabilnu prognozu, uglavnom povezanu sa stupnjem oštećenja pluća.