Sindrom policističnih jajnika.

Sindrom policističnih jajnika je multifaktorijalna heterogena patologija koju karakteriziraju poremećaji menstrualnog ciklusa, kronična anovulacija, hiperandrogenizam, cističke promjene na jajnicima i neplodnost. Sindrom policističnih jajnika karakterizira umjerena pretilost, neredovite menstruacije ili amenoreja te simptomi viška androgena (hirzutizam, akne). Jajnici obično sadrže mnogo cista. Dijagnoza se temelji na testovima na trudnoću, razinama hormona i pregledu kako bi se isključio virilizirajući tumor. Liječenje je simptomatsko.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija

Učestalost sindroma policističnih jajnika među ženama reproduktivne dobi iznosi 8–15%, među uzrocima neplodnosti 20–22%, a među ženama s endokrinom neplodnošću – 50–60%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Uzroci sindrom policističnih jajnika

Sindrom policističnih jajnika česta je endokrina patologija reproduktivnog sustava koja se javlja u 5-10% pacijenata; karakterizira ga anovulacija i višak androgena nepoznate etiologije. Jajnici mogu biti normalne veličine ili povećani, s glatkom, zadebljanom kapsulom. U pravilu, jajnici sadrže mnogo malih folikularnih cista od 26 mm; ponekad se susreću i velike ciste koje sadrže atretične stanice. Razina estrogena se povećava, što dovodi do povećanog rizika od hiperplazije endometrija i, u konačnici, raka endometrija. Razina androgena često je povećana, što povećava rizik od metaboličkog sindroma i hirzutizma.

[ 13 ]

Patogeneza

Žene sa sindromom policističnih jajnika (PCOS) imaju abnormalnosti u metabolizmu androgena i estrogena te poremećenu sintezu androgena. Bolest je praćena visokim serumskim koncentracijama androgenih hormona poput testosterona, androstendiona, dehidroepiandrosteron sulfata i (DHEA-S). Međutim, ponekad se mogu utvrditi normalne razine androgena.

PCOS je također povezan s inzulinskom rezistencijom, hiperinzulinemijom i pretilošću. Hiperinzulinemija također može dovesti do supresije sinteze SHBG-a, što zauzvrat može pojačati androgena svojstva.

Osim toga, inzulinska rezistencija kod PCOS-a povezana je s adiponektinom, hormonom koji luče adipociti, a koji regulira metabolizam lipida i razinu glukoze u krvi.

Povećane razine androgena prate porast stimulirajućeg učinka luteinizirajućeg hormona (LH) koji luči prednja hipofiza, što dovodi do rasta teka stanica jajnika. Ove stanice, pak, povećavaju sintezu androgena (testosteron, androstendion). Zbog smanjene razine folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u odnosu na LH, granularne stanice jajnika ne mogu aromatizirati androgene u estrogene, što dovodi do smanjenja razine estrogena i posljedične anovulacije.

Neki dokazi upućuju na to da pacijenti imaju funkcionalni poremećaj citokroma P450c17, 17-hidroksilaze, koji inhibira biosintezu androgena.

Sindrom policističnih jajnika je genetski heterogeni sindrom. Studije članova obitelji s PCOS-om dokazuju autosomno dominantno nasljeđivanje. Nedavno je potvrđena genetska veza između PCOS-a i pretilosti. Varijanta gena FTO (rs9939609, koja predisponira opću pretilost) značajno je povezana s predispozicijom za razvoj PCOS-a. Identificirani su polimorfizmi lokusa 2p16 (2p16.3, 2p21 i 9q33.3) povezani sa sindromom policističnih jajnika, kao i gen koji kodira receptor luteinizirajućeg hormona (LH) i humanog korionskog gonadotropina (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptomi sindrom policističnih jajnika

Simptomi sindroma policističnih jajnika počinju tijekom puberteta i smanjuju se s vremenom. Redovita menstruacija neko vrijeme nakon menarhe isključuje dijagnozu sindroma policističnih jajnika. Pregledom se obično otkriva obilna cervikalna sluz (što odražava visoku razinu estrogena). Na dijagnozu sindroma policističnih jajnika može se posumnjati ako žena ima barem dva tipična simptoma (umjerena pretilost, hirzutizam, neredovite menstruacije ili amenoreja).

Najčešća kombinacija kliničkih simptoma je:

• poremećaji menstrualnog ciklusa (oligomenoreja, disfunkcionalno krvarenje iz maternice, sekundarna amenoreja);
• anovulacija;
• neplodnost;
• hirzutizam;
• poremećaj metabolizma masti (pretilost i metabolički sindrom);
• dijabetes;
• sindrom opstruktivne apneje u snu.

Obrasci

Uobičajeno se mogu razlikovati sljedeći oblici sindroma policističnih jajnika:

• centralna geneza;
• nadbubrežna geneza;
• ovarijalna geneza.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dijagnostika sindrom policističnih jajnika

Dijagnoza se temelji na isključenju trudnoće (test na trudnoću) i ispitivanju estradiola, FSH, TSH i prolaktina u krvnom serumu. Dijagnoza se potvrđuje ultrazvukom, koji otkriva više od 10 folikula u jajniku; folikuli se obično nalaze na periferiji i nalikuju niski bisera. Ako se uoče folikuli u jajnicima i hirzutizam, tada treba odrediti razinu testosterona i DHEAS-a. Patološke razine procjenjuju se kao kod amenoreje.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Anamneza i fizikalni pregled

Pažljivim prikupljanjem anamneze identificiraju se nasljedni čimbenici za razvoj sindroma policističnih jajnika. Tijekom pregleda izračunava se indeks tjelesne mase i omjer struka i bokova (normalno ≤ 0,8) kako bi se dijagnosticirala prekomjerna tjelesna težina i pretilost.

Sindrom policističnih jajnika karakterizira polimorfizam kliničkih i laboratorijskih znakova.

[ 29 ], [ 30 ]

Posebne dijagnostičke metode za sindrom policističnih jajnika

Hormonska studija je obavezna 3.-5. dana reakcije slične menstruaciji: određuju se razine LH, FSH, prolaktina, testosterona, nadbubrežnih androgena - DHEAS, 17-hidroksiprogesterona u krvi. Sindrom policističnih jajnika karakterizira visok LH/FSH indeks -> 2,5-3 (zbog povećanja razine LH) i hiperandrogenizam.

Kako bi se razjasnio izvor hiperandrogenizma, provodi se ACTH test za diferencijalnu dijagnostiku s hiperandrogenizmom uzrokovanim mutacijom gena koji kodira enzim 21-hidroksilazu u nadbubrežnim žlijezdama (dijagnoza latentnih i latentnih oblika adrenogenitalnog sindroma). Tehnika: u 9 sati ujutro uzima se krv iz kubitalne vene, zatim se intramuskularno daje 1 mg lijeka synacthen-depot, a nakon 9 sati ponovno se uzima krv. Koncentracija kortizola i 17-hidroksiprogesterona određuje se u oba dijela krvi, a zatim se izračunava koeficijent pomoću posebne formule, čije vrijednosti ne smiju prelaziti 0,069. U tim slučajevima test je negativan i žena (ili muškarac) nije nositelj mutacije gena 21-hidroksilaze.

Difeninski test se provodi radi otkrivanja centralnih oblika sindroma policističnih jajnika i mogućnosti liječenja neurotransmiterskim lijekovima. Tehnika ispitivanja: početna koncentracija LH i testosterona određuje se u krvi, zatim se difenin uzima 1 tableta 3 puta dnevno tijekom 3 dana, nakon čega se ponovno određuje koncentracija istih hormona u krvi. Test se smatra pozitivnim ako se razina LH i testosterona smanji.

• Ultrazvuk genitalija otkriva povećane jajnike (10 cm3 ^ili više), više folikula promjera do 9 mm, zadebljanje strome jajnika i zadebljanje kapsule.

• Osim toga, ako se sumnja na inzulinsku rezistenciju, provodi se test tolerancije glukoze kako bi se odredile razine inzulina i glukoze prije i nakon vježbanja.
• Ako se sumnja na adrenalnu genezu sindroma policističnih jajnika, preporučuje se genetsko savjetovanje i HLA genotipizacija.
• Histerosalpingografija.
• Laparoskopija.
• Procjena plodnosti sperme supružnika.

U studenom 2015. godine, Američko udruženje kliničkih endokrinologa (AACE), Američki koledž za endokrinologiju (ACE) i Društvo za višak androgena i PCOS (AES) objavili su nove smjernice za dijagnosticiranje PCOS-a. Te smjernice su:

1. Dijagnostički kriteriji za PCOS moraju uključivati jedan od sljedeća tri kriterija: kronična anovulacija, klinički hiperandrogenizam i policistična bolest jajnika.
2. Uz kliničke nalaze, za dijagnosticiranje PCOS-a potrebno je izmjeriti razinu serumskog 17-hidroksiprogesterona i anti-Müllerovog hormona.
3. Razina slobodnog testosterona osjetljivija je u otkrivanju viška androgena nego razina ukupnog testosterona.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika provodi se s drugim bolestima kod kojih se također opažaju poremećaji menstrualnog ciklusa, hiperandrogenizam i neplodnost: adrenogenitalni sindrom, tumori nadbubrežne žlijezde i jajnika, Itsenko-Cushingov sindrom.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Liječenje sindrom policističnih jajnika

Ženama s anovulacijskim menstrualnim ciklusima (anamneza izostalih ili neredovitih menstruacija i bez dokaza o proizvodnji progesterona), bez hirzutizma i bez želje za trudnoćom daje se intermitentni progestin (npr. medroksiprogesteron 5 do 10 mg oralno jednom dnevno tijekom 10 do 14 dana u mjesecu tijekom 12 mjeseci) ili oralni kontraceptivi kako bi se smanjio rizik od hiperplazije i raka endometrija te smanjila razina androgena u cirkulaciji.

Žene sa sindromom policističnih jajnika s anovulacijskim ciklusima, s hirzutizmom i koje ne planiraju trudnoću, liječenje je usmjereno na smanjenje hirzutizma i regulaciju razine testosterona i DHEAS-a u serumu. Žene koje žele zatrudnjeti podvrgavaju se liječenju neplodnosti.

Liječenje neplodnosti kod sindroma policističnih jajnika provodi se u 2 faze:

• 1. faza - pripremna;
• Druga faza - stimulacija ovulacije.

Terapija u pripremnoj fazi ovisi o kliničkom i patogenetskom obliku sindroma policističnih jajnika.

• U slučajevima sindroma policističnih jajnika i pretilosti preporučuje se propisivanje lijekova koji pomažu u smanjenju inzulinske rezistencije: lijek izbora je metformin, koji se uzima oralno u dozi od 500 mg 3 puta dnevno tijekom 3-6 mjeseci.
• Kod ovarijalnog oblika sindroma policističnih jajnika i visokih razina LH koriste se lijekovi koji pomažu u smanjenju osjetljivosti hipotalamičko-hipofiznog sustava na potpuno suzbijanje funkcije jajnika (razina estradiola u serumu < 70 pmol/l):
  • buserelin sprej, 150 mcg u svaku nosnicu 3 puta dnevno od 21. ili 2. dana menstrualnog ciklusa, tečaj 1-3 mjeseca, ili
  • buserelin depot intramuskularno 3,75 mg jednom svakih 28 dana od 21. ili 2. dana menstrualnog ciklusa, tijekom 1-3 mjeseca, ili
  • leuprorelin potkožno 3,75 mg jednom svakih 28 dana od 21. ili 2. dana menstrualnog ciklusa, tijekom 1-3 mjeseca, ili
  • triptorelin potkožno 3,75 mg jednom svakih 28 dana ili 0,1 mg jednom dnevno od 21. ili 2. dana menstrualnog ciklusa, tečaj 1-3 mjeseca.

U načelu nije važno od kojeg dana (21. ili 2.) menstrualnog ciklusa se propisuju GnRH agonisti, međutim, propisivanje od 21. dana je poželjnije, budući da se u tom slučaju ne stvaraju ciste na jajnicima. Kada se propisuju od 2. dana ciklusa, faza aktivacije koja prethodi fazi supresije u mehanizmu djelovanja GnRH agonista podudara se s folikularnom fazom ciklusa i može uzrokovati stvaranje cista na jajnicima.

Alternativni lijekovi:

• etinil estradiol/dienogest oralno 30 mcg/2 mg jednom dnevno od 5. do 25. dana menstrualnog ciklusa, kura 3-6 mjeseci ili
• etinil estradiol/ciproteron acetat oralno 35 mcg/2 mg jednom dnevno od 5. do 25. dana menstrualnog ciklusa, kura 3–6 mjeseci.
• U adrenalnom obliku sindroma policističnih jajnika indicirana je primjena glukokortikoidnih lijekova:
  • deksametazon oralno 0,25–1 mg jednom dnevno, kura 3–6 mjeseci, ili
  • metilprednizolon oralno 2–8 mg jednom dnevno, kura 3–6 mjeseci, ili
  • prednizolon oralno 2,5–10 mg jednom dnevno, kura 3–6 mjeseci.
• Za centralni oblik sindroma policističnih jajnika koriste se antikonvulzivi:
  • difenin 1 tableta oralno 1-2 puta dnevno;
  • karbamazepin oralno 100 mg 2 puta dnevno, tečaj 3-6 mjeseci.

U drugoj fazi se provodi stimulacija ovulacije.

Izbor lijekova i njihove sheme primjene određuju se uzimajući u obzir kliničke i laboratorijske podatke. Tijekom indukcije ovulacije provodi se pažljivo ultrazvučno i hormonsko praćenje stimuliranog ciklusa.

Neprihvatljivo je inducirati ovulaciju bilo kojim lijekovima bez ultrazvučnog praćenja. Neprikladno je započeti indukciju ovulacije u prisutnosti cističnih formacija u jajnicima promjera > 15 mm i debljine endometrija > 5 mm.

Indukcija ovulacije klomifenom indicirana je kod mladih žena s kratkom anamnezom bolesti i dovoljnom razinom estrogena (serumski estradiol < 150 pmol/l) te niskom razinom LH (> 15 IU/l).

Klomifen se propisuje oralno 100 mg jednom dnevno od 5. do 9. dana menstrualnog ciklusa u isto doba dana.

Kontrolni ultrazvuk se izvodi 10. dana ciklusa, procjenjuje se promjer dominantnog folikula i debljina endometrija. Pregledi se provode svaki drugi dan, u periovulatornom razdoblju - svakodnevno. Nije važan dan ciklusa, već veličina vodećeg folikula: ako je njegov promjer veći od 16 mm, tada je potrebno svakodnevno provoditi ultrazvuk dok ne dosegne veličinu od 20 mm.

Alternativni režimi liječenja (s izraženim antiestrogenim učinkom):

Shema 1:

• klomifen oralno 100 mg 1 put dnevno od 5. do 9. dana menstrualnog ciklusa u isto doba dana +
• etinil estradiol (EE) oralno 50 mcg 2 puta dnevno od 10. do 15. dana menstrualnog ciklusa ili
• estradiol oralno 2 mg 2 puta dnevno od 10. do 15. dana menstrualnog ciklusa.

Shema 2:

• klomifen oralno 100 mg 1 put dnevno od 3. do 7. dana menstrualnog ciklusa u isto doba dana +
• menotropini intramuskularno 75–150 IU jednom dnevno u isto vrijeme od 7. do 8. dana menstrualnog ciklusa ili
• folitropin alfa intramuskularno 75–150 IU jednom dnevno u isto vrijeme počevši od 7.–8. dana menstrualnog ciklusa.

Indukcija ovulacije klomifen citratom nije indicirana u sljedećim situacijama:

• kod hipoestrogenizma (razina estradiola u serumu < 150 pmol/l);
• nakon prethodne pripreme s agonistima GnRH (kao rezultat smanjene osjetljivosti hipotalamičko-hipofizno-jajničkog sustava, razvija se hipoestrogenizam);
• kod žena starije reproduktivne dobi, s dugom anamnezom bolesti i visokim razinama LH u serumu (> 15 IU/L). Nije prikladno povećavati dozu klomifena na 150 mg/dan tijekom ponovljenih stimulacijskih ciklusa, jer se povećava negativni periferni antiestrogeni učinak.

Ne preporučuje se provođenje više od 3 uzastopna ciklusa stimulacije klomifenom; ako je liječenje neučinkovito, treba koristiti gonadotropine.

Stimulacija ovulacije gonadotropinima indicirana je u nedostatku adekvatne folikulogeneze nakon stimulacije klomifenom, u prisutnosti izraženog perifernog antiestrogenog učinka, nedovoljne estrogene zasićenosti. Može se provoditi i kod mladih pacijentica i u kasnoj reproduktivnoj dobi.

Lijekovi izbora:

• menotropini intramuskularno 150–225 IU jednom dnevno od 3. do 5. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme, tečaj 7–15 dana ili
• urofolitropin intramuskularno 150–225 IU jednom dnevno od 3. do 5. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme, tečaj 7–15 dana.

Alternativni lijekovi (za visoki rizik od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika):

• folitropin alfa intramuskularno 100–150 IU jednom dnevno od 3. do 5. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme, tečaj 7–15 dana. Indukcija ovulacije gonadotropinima pomoću GnRH analoga indicirana je u prisutnosti sindroma policističnih jajnika s visokim razinama LH u krvnom serumu (> 15 IU/L).

Lijekovi izbora:

• buserelin u obliku spreja od 150 mcg u svaku nosnicu 3 puta dnevno od 21. dana menstrualnog ciklusa ili
• buserelin depot intramuskularno 3,75 mg jednom 21. dana menstrualnog ciklusa;
• leuprorelin potkožno 3,75 mg jednom 21. dana menstrualnog ciklusa;
• triptorelin potkožno 3,75 mg jednom 21. dana menstrualnog ciklusa ili 0,1 mg jednom dnevno od 21. dana menstrualnog ciklusa +
• menotropini intramuskularno 225–300 IU jednom dnevno od 2. do 3. dana sljedećeg menstrualnog ciklusa u isto vrijeme.

Alternativni lijekovi (za visoki rizik od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika):

• menotropini intramuskularno 150–225 IU jednom dnevno od 2. do 3. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme ili
• folitropin alfa intramuskularno 150–225 IU jednom dnevno od 2. do 3. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme +
• ganireliks potkožno 0,25 mg jednom dnevno, počevši od 5. do 7. dana primjene gonadotropina (kada dominantni folikul dosegne veličinu od 13-14 mm);
• cetroreliks potkožno 0,25 mg jednom dnevno, počevši od 5. do 7. dana primjene gonadotropina (kada dominantni folikul dosegne veličinu od 13-14 mm).

Indukcija ovulacije u pacijentica kasne reproduktivne dobi (sa slabim odgovorom jajnika na gonadotropne lijekove).

Lijekovi izbora:

• menotropini intramuskularno 225 IU jednom dnevno od 3. do 5. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme +
• triptorelin potkožno 0,1 mg jednom dnevno od 2. dana menstrualnog ciklusa.

Alternativni lijekovi:

• triptorelin potkožno 0,1 mg jednom dnevno od drugog dana menstrualnog ciklusa +
• folitropin alfa intramuskularno 200–225 IU jednom dnevno od 3. do 5. dana menstrualnog ciklusa u isto vrijeme.

U svim shemama koje koriste gonadotropine, adekvatnost doze potonjih procjenjuje se dinamikom rasta folikula (normalno 2 mm/dan). Kod sporog rasta folikula, doza se povećava za 75 IU, kod prebrzog rasta smanjuje se za 75 IU.

U svim shemama, ako postoji zreli folikul veličine 18–20 mm, a debljina endometrija je najmanje 8 mm, terapija se prekida i humani korionski gonadotropin se primjenjuje intramuskularno u jednoj dozi od 10 000 IU.

Nakon što je potvrđena ovulacija, podržava se lutealna faza ciklusa.

Lijekovi izbora:

• didrogesteron oralno 10 mg 1-3 puta dnevno, tečaj 10-12 dana ili
• progesteron oralno 100 mg 2-3 puta dnevno, ili vaginalno 100 mg 2-3 puta dnevno, ili intramuskularno 250 mg 1 put dnevno, tečaj 10-12 dana. Alternativni lijek (u odsutnosti simptoma hiperstimulacije jajnika):
• humani korionski gonadotropin intramuskularno 1500–2500 IU jednom dnevno 3,5. i 7. dana lutealne faze.

Drugi lijekovi koji se koriste u liječenju PCOS-a:

• Antiandrogeni (npr. spironolakton, leuprolid, finasterid).
• Hipoglikemijski lijekovi (npr. metformin, inzulin).
• Selektivni modulatori estrogenskih receptora (npr. klomifen citrat).
• Lijekovi za akne (npr. benzoil peroksid, tretinoin krema (0,02-0,1%)/gel (0,01-0,1%)/otopina (0,05%), adapalen krema (0,1%)/gel (0,1%, 0,3%)/otopina (0,1%), eritromicin 2%, klindamicin 1%, natrijev sulfetamid 10%).

Nuspojave liječenja

Pri primjeni klomifena, većina pacijentica razvija periferni antiestrogeni učinak, koji se sastoji u usporavanju rasta endometrija za rastom folikula i smanjenju količine cervikalne sluzi. Pri primjeni gonadotropina, posebno humanog menopauzalnog gonadotropina (menotropina), može se razviti sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS); pri primjeni rekombinantnog FSH (folitropin alfa) rizik od sindroma hiperstimulacije jajnika je manji. Pri primjeni režima koji uključuju agoniste GnRH (triptorelin, buserelin, leuprorelin) povećava se rizik od sindroma hiperstimulacije jajnika, a primjena agonista GnRH može uzrokovati simptome nedostatka estrogena - valunge, suhu kožu i sluznice.

Prognoza

Učinkovitost liječenja neplodnosti kod sindroma policističnih jajnika ovisi o kliničkim i hormonskim karakteristikama tijeka bolesti, dobi žene, adekvatnosti pripremne terapije i ispravnom odabiru režima indukcije ovulacije.

U 30% mladih žena s kratkom anamnezom bolesti, trudnoća se može postići nakon pripremnog liječenja bez indukcije ovulacije.

Učinkovitost stimulacije ovulacije klomifenom ne prelazi 30% po ženi; 40% pacijentica sa sindromom policističnih jajnika je otporno na klomifen.

Primjena menotropina i urofolitropina omogućuje postizanje trudnoće kod 45–50% žena, ali ovi lijekovi povećavaju rizik od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika.

Najučinkovitije su sheme koje koriste GnRH agoniste, koje omogućuju izbjegavanje "parazitskih" LH vrhova: do 60% trudnoća po ženi. Međutim, pri korištenju ovih lijekova primjećuje se najveći rizik od komplikacija - teški oblici sindroma hiperstimulacije jajnika, višestruke trudnoće. Primjena GnRH antagonista nije manje učinkovita, ali nije povezana s visokim rizikom od sindroma hiperstimulacije jajnika.

[ 34 ]