Akutni hepatitis induciran lijekom

Akutni hepatitis droga razvija se samo u malom broju pacijenata koji uzimaju lijekove i manifestira se otprilike 1 tjedan nakon početka liječenja. Vjerojatnost razvoja hepatitisa akutnog lijeka obično nije predvidljiva. Ne ovisi o dozi, ali se povećava ponovnom uporabom lijeka.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Ozbiljna oštećenja jetre prijavljena je u 19 od 2231 zdravih djelatnika koji su primili isoniazid zbog pozitivnog testiranja tuberkulina. Simptomi lezije pojavili su se unutar 6 mjeseci nakon početka lijeka; žutica razvijena u 13 bolesnika, 2 bolesnika je umrlo.

Nakon acetilacije, izoniazid se prevede u hidrazin, od kojeg se stvara snažan acetilizirajući agens pod djelovanjem enzima liziranja, uzrokujući nekrozu u jetri.

Toksični učinak izoniazida se pojačava kada se uzima s induktorima enzima, na primjer s rifampicinom, a također s alkoholom, anestetikom i paracetamolom. Značajno povećana smrtnost s kombinacijom ioniazida s pirazinamidom. Istodobno, PASK usporava sintezu enzima i, možda, to objašnjava relativnu sigurnost kombinacije PASK-a s isoniazidom, prethodno korištenom u liječenju tuberkuloze.

Kod osoba koje pripadaju "sporo" acetilatorima, aktivnost enzima N-acetiltransferaze je smanjena ili odsutna. Kako je kapacitet za acetiliranje u hepatotoksičnosti isoniazida je nepoznat, međutim, utvrdio da Japanci imaju „brze” acetilator su više osjetljivi na izoniazid.

Možda se oštećenje jetre javlja uz sudjelovanje imunoloških mehanizama. Međutim, ne opažaju se alergijske manifestacije, a učestalost subkliničkog oštećenja jetre vrlo je visoka - od 12 do 20%.

Tijekom prvih 8 tjedana liječenja često se promatra povećanje aktivnosti transaminaza. Obično je asimptomatska, pa čak i uz nastavak upotrebe izoniazida, njihova aktivnost se dodatno smanjuje. Ipak, aktivnost transaminaza treba odrediti prije i nakon početka liječenja nakon 4 tjedna. Kada se povećava, ispitivanje se ponavlja u intervalima od 1 tjedna. Uz daljnje povećanje aktivnosti transaminaza, lijek se mora prekinuti.

Kliničke manifestacije

Teški hepatitis često se razvija kod osoba starije od 50 godina, posebno kod žena. Nakon 2-3 mjeseca liječenja mogu se pojaviti nespecifični simptomi: anoreksija i gubitak težine. Nakon 1-4 tjedna razvija se žutica.

Nakon prekida lijeka, hepatitis se obično brzo riješi, ali ako se razvije žutica, stopa smrtnosti doseže 10%.

Ozbiljnost hepatitisa značajno se povećava ako se nakon razvoja kliničkih manifestacija ili povećane aktivnosti transaminaza, lijek nastavlja. Ako je nakon početka liječenja prošlo više od 2 mjeseca, hepatitis se nastavlja ozbiljnije. Malnutricija i alkoholizam pogoršavaju oštećenje jetre.

Kada biopsija jetre otkriva sliku akutnog hepatitisa. Nastavak uzimanja lijeka potiče prijelaz akutnog hepatitisa u kronični. Ukidanje lijeka očito sprječava daljnji napredak lezije.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin se obično koristi u kombinaciji s izoniazidom. Rifampicin i sami mogu uzrokovati blage hepatitis, ali obično se javlja kao manifestacija opće alergijske reakcije.

Metildofa

U liječenju metildopa, povećanje aktivnosti transaminaza, koje obično nestaje čak i na pozadini nastavka upotrebe lijeka, opisano je u 5% slučajeva. Možda je to povećanje uzrokovano metabolitom jer se u humanim mikrosomima metildopa može pretvoriti u snažnu arilizacijsku tvar.

Osim toga, mogući su i imuni mehanizmi hepatotoksičnosti lijeka povezani s aktivacijom metabolita i proizvodnjom specifičnih protutijela.

Lezija je češća kod žena u postmenopauzi koje uzimaju methyldofu više od 1-4 tjedna. Obično se hepatitis razvija tijekom prva 3 mjeseca liječenja. Hepatitis može prethoditi kratkotrajna groznica. U biopsiji jetre identificirani su mostovi i multilobularna nekroza. U akutnoj fazi, moguć je smrtonosni ishod, ali obično nakon ukidanja lijeka stanje bolesnika poboljšava.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Metabolizam drugih antihipertenzivnih lijekova, poput debrisoquina, određen je genetskim polimorfizmom citokroma P450-II-D6. Utvrđena je hepatotoksičnost metoprolola, atenolola, labetalola, acebutolola i derivata hidralazina.

Enalapril (inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin) može izazvati hepatitis uz eozinofiliju. Verapamil je također sposoban izazvati reakciju sličnu akutnom hepatitisu.

U Halle

Poremećaj jetre uzrokovan halotanom vrlo je rijedak. Ona nastavlja ili blago, očituje samo povećanjem aktivnosti transaminaza, ili fulminantno (obično kod bolesnika već izloženih halotanu).

Mehanizam

Hepatotoksičnost produkata redukcijskih reakcija povećava se hipoksemijom. Također su aktivni proizvodi oksidacijskih reakcija. Aktivni metaboliti uzrokuju LPO i inaktivaciju enzima koji osiguravaju metabolizam lijeka.

Halotan se nakuplja u masnom tkivu i polako se luči; Halothane hepatitis često se razvija na pozadini pretilosti.

S obzirom na razvoj halotanom hepatitisa, obično poslije ponovljenog davanja lijeka, kao i prirodu groznice i razvoj u velikom broju slučajeva eozinofilija i kožnih erupcija, može se pretpostaviti dio imunološkog mehanizma. U slučaju halotan hepatitisa, specifična protutijela na mikrosomalne bjelančevine jetre s kojima se povezuju halotanski metaboliti se detektiraju u serumu.

Pacijenti i njihove obitelji dijagnosticiraju povećana citotoksičnost limfocita. Rijetko fulminantni označava moguće predispozicije pojedinaca biotransformacijski produkt neobičnog mehanizma i / ili nenormalnom reakciju tkiva na polarnih metabolita halotana.

Kliničke manifestacije

U bolesnika s halotoksičnim anestezijom koji se ponavljaju, halotan hepatitis se razvija znatno češće. Posebno visok rizik kod pretilih starijih žena. Moguća oštećenja jetre kod djece.

Ako toksična reakcija razvija se prvom uvođenje halotanom, groznice, obično uz hladnu prati slabost, nespecifične dispeptičkih pojava i bol u gornjem desnom dijelu, ne postoji prije 7 dana (od 8 x 13-x dana) nakon operacije , U slučaju višestrukog halotanom porasta temperature anestezija promatrano na 1-11 dana nakon operacije. Ubrzo nakon groznice, obično nakon 10-28 dana nakon prve primjene halothane i nakon 3-17 dana u slučaju ponavlja halotanom anestezije, žutica. Vremenski razmak između groznica i žutica, otprilike jednaka 1 tjedan, ima dijagnostički značaj i izbjegava postoperativnih drugi uzroci žutice.

Broj leukocita u krvi obično je normalan, ponekad je moguće eozinofilija. Razina bilirubina u serumu može biti vrlo visoka, osobito u slučajevima smrti, ali 40% pacijenata ne prelazi 170 μmol / l (10 mg%). Halothane hepatitis također se može pojaviti bez žutice. Aktivnost transaminaza odgovara vrijednostima karakterističnim za virusni hepatitis. Ponekad postoji značajno povećanje aktivnosti alkalne fosfataze u serumu. S razvojem žutice, smrtnost znatno raste. Prema jednoj studiji, 139 (46%) 310 bolesnika s halothane hepatitisom umrlo je. S razvojem koma i značajnim povećanjem IIb, praktički nema šanse za oporavak.

[11], [12], [13]

Promjene u jetri

Promjene u jetri ne mogu se razlikovati od onih čudnih do akutnog virusnog hepatitisa. Sumnja se na etiologiju lijekova na temelju infiltracije leukocita sinusoida, prisutnosti granuloma i promjena masnoća. Nekroza može biti podložna i iscrpljujuća ili masivna.

Dodatno, u 1. Tjednu slika oštećenja jetre može odgovarati izravnoj oštećenju metabolita s masivnom nekrozom hepatocita zone 3, koja obuhvaća dvije trećine svakog acinusa i više.

Na najmanju sumnju, čak i blagu reakciju nakon prve halotanske anestezije, ponovna primjena halotana je neprihvatljiva. Prije uvođenja bilo kojeg drugog anestetika treba pažljivo analizirati povijest bolesti.

Ponovljena anestezija s halotanom može se provesti najranije 6 mjeseci nakon prvog. Ako postoji potreba za kirurškim zahvatom prije isteka ovog perioda, potrebno je koristiti još jedan anestetik.

Enfluran i izofluran se metaboliziraju u mnogo manjoj mjeri od halotana, a slaba topljivost u krvi uzrokuje njihovo brzo oslobađanje s izdahivanjem zraka. Posljedično, nastaju manje toksični metaboliti. Ipak, ponovljena upotreba izoflurana označila je razvoj FPN-a. Iako su opisani slučajevi oštećenja jetre nakon primjene enflurana, oni su vrlo rijetki. Unatoč visokim troškovima, ti lijekovi su više preferirani od halotana, ali se ne smiju koristiti u kratkim intervalima. Nakon halotana hepatitis, ostaju antitijela koja mogu "prepoznati" metabolite enflurana. Stoga zamjena halotana s enfluranom u ponovljenoj anesteziji neće smanjiti rizik od oštećenja jetre kod bolesnika s predispozicijom.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Klinički značajne jetrene reakcije u liječenju ketokonazola razvijaju se vrlo rijetko. Ipak, 5-10% pacijenata koji uzimaju ovaj lijek ima reverzibilni porast aktivnosti transaminaze.

Oštećenje se prati uglavnom kod starijih bolesnika (srednja dob 57,9 godina), češće kod žena, obično s trajanjem liječenja više od 4 tjedna; Uzimanje lijeka manje od 10 dana ne uzrokuje toksičnu reakciju. Histološki pregled često otkriva kolestazu koja može uzrokovati smrt.

Reakcija se odnosi na idiosinkraziju, ali nije imuna, jer rijetko pokazuje groznicu, osip, eozinofiliju ili granulomatozu. Opisana su dva slučaja smrti od masivne nekroze jetre, uglavnom od 3 acini zone.

Hepatotoksičnost može biti karakteristična za suvremena antifungalna sredstva - flukonazol i itrakonazol.

Citotoksični lijekovi

Hepatotoksičnost ovih lijekova i BEP već su raspravljani gore.

Flutamid, antiandrogeni lijek koji se koristi za liječenje raka prostate, može uzrokovati i hepatitis i kolestatsku žuticu.

Akutni hepatitis može uzrokovati ciproteron i etopozid.

[21], [22], [23], [24]

Sredstva koja utječu na živčani sustav

Tacrin, lijek koji se koristi za liječenje Alzheimerove bolesti, uzrokuje hepatitis u gotovo 13% bolesnika. Povećanje aktivnosti transaminaza, obično tijekom prva tri mjeseca liječenja, zabilježeno je kod polovice pacijenata. Kliničke manifestacije su rijetke.

S povlačenjem lijeka, aktivnost transaminaza smanjuje, uz nastavak recepcije obično ne prelazi normu, što upućuje na mogućnost prilagodbe jetre u takrinu. Slučajevi smrti od hepatotoksičnog učinka lijeka nisu opisani, međutim tijekom prva tri mjeseca liječenja takrinom treba pratiti aktivnost transaminaza.

Pemolin, stimulant središnjeg živčanog sustava koji se koristi u djece, uzrokuje akutni hepatitis (vjerojatno uzrokovan metabolitom), što može dovesti do smrti pacijenata.

Disulfiram, koji se koristi za liječenje kroničnog alkoholizma, uzrokuje akutni hepatitis, ponekad koban.

Glafenin. Reakcija jetre na ovaj analgetik se razvija unutar 2 tjedna - 4 mjeseca nakon početka postupka. Klinički, ona sliči reakciji na zinhoven. Od 12 bolesnika s toksičnom reakcijom na glafenin 5 ubijeno je.

Klozapin. Ovaj lijek za liječenje shizofrenije može uzrokovati FPN.

Lijekovi dugotrajne nikotinske kiseline (niacin)

Lijekovi dugotrajne nikotinske kiseline (za razliku od kristalnih oblika) mogu imati hepatotoksični učinak.

Otrovna reakcija se razvija 1-4 tjedna nakon početka liječenja u dozi od 2-4 mg / dan, pokazuje se kao psihoza i može biti smrtonosna.

[25], [26], [27], [28], [29]

Simptomi akutnog hepatitisa droga

U pred-zheltushnom razdoblju postoje nespecifični simptomi lezija gastrointestinalnog trakta, zapaženi u akutnom hepatitisu. Nakon toga, razvija se žutica, popraćena nejasnim stolicama i potamnjavanjem mokraće, kao i porastom i bolnošću jetre. Biokemijska studija otkriva povećanje aktivnosti jetrenih enzima, što ukazuje na prisutnost citolize hepatocita. Razina y-globulina u serumu se povećava.

U obnavljanju bolesnika, razina bilirubina u serumu počinje se smanjivati od 2-3. Tjedna. Ako je protok nepovoljan, jetra se smanjuje i pacijent umre od zatajenja jetre. Smrtnost među onima s utvrđenom dijagnozom je veća - više nego kod pacijenata s sporadičnim virusnim hepatitisom. S razvojem jetrenog prekomasa ili koma, stopa smrtnosti doseže 70%.

Histološke promjene u jetri se ne smiju ni na koji način razlikovati od uzorka u akutnom virusnom hepatitisu. S umjerenom aktivnošću otkrivaju se nekrotični motori, čija se zona širi i može difuzno prekriti cijelu jetru s razvojem njegovog kolapsa. Nekroza mosta se često razvija; Inflatorna infiltracija se izražava u različitim stupnjevima. Ponekad kasnije razvija kronični hepatitis.

Mehanizam tih lezija jetre može ležati u bilo izravne štetne učinke toksičnih tvari lijekova ili njihova posredno djeluju kada se ti metaboliti djelujući kao hapteni, proteini vezani na stanice i izazivaju imuni oštećenje jetre.

Ljekoviti hepatitis može uzrokovati mnoge lijekove. Ponekad je ta svojstva droge otkrivena nakon što se proda. Informacije o pojedinačnim proizvodima mogu se dobiti u posebnim priručnicima. Otrovne reakcije na izoniazid, metildofu i halotan su detaljno opisane, iako se mogu pojaviti uz uporabu drugih lijekova. Svaki pojedini lijek može izazvati nekoliko vrsta reakcija, a manifestacije akutnog hepatitisa, kolestaze i alergijske reakcije mogu se kombinirati.

Reakcije obično odvijaju vrlo teško, pogotovo ako ne prestanete uzimati lijekove. U slučaju razvoja FPN-a, može biti potrebna transplantacija jetre. Učinkovitost kortikosteroida nije dokazana.

Akutni lijekovi inducirani hepatitis posebno su česti kod starijih žena, dok je kod djece rijetka.