Citomegalovirusni hepatitis

CMV hepatitis - nezavisni oblik CMV infekcije u kojoj se javlja oštećenje jetre u izolaciji, ako ne i citomegalovirus ima tropizam za epitel žučnog trakta i izravno hepatocitima.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologija

CMV infekcija je raširena. U 70-80% odraslih, virusna neutralizirajuća antitijela nalaze se u krvi. U 4-5% trudnica, virus se izlučuje u mokraći, u strugotine od grlića maternice, određuje se u 10% žena, u mlijeku - u 5-15% majki. Među novorođenčadima koji su umrli iz različitih uzroka, otkrivaju se znakovi generalizirane CMV infekcije u 5-15%. Cytomegalovirus hepatitis je 1% u etiološkoj strukturi akutnog iterijskog hepatitisa viralne etiologije. Međutim, do sada nije proučavana učestalost citomegalovirusnog hepatitisa kao cjeline.

Izvor CMV infekcije je samo osoba, pacijent ili nosač virusa. Prijenos se provodi kontaktom, rjeđe - zračnim i enteralnim. Pored toga, infekcija se može javiti parenteralno, uključujući transfuziju krvnih pripravaka. Čini se da je ovaj put prijenosa vjerojatnije nego što se obično vjeruje, što potvrđuje česta detekcija citomegalovirusa u donatorima (do 60%). Transplacentalni put prijenosa infekcije pouzdano je dokazan. Infekcija fetusa javlja se od majke - nositelja virusa. Infekcija se prenosi izravno kroz posteljicu ili gmišno tijekom prolaska djeteta kroz rodni kanal. Novorođenčad se može zaraziti majčinim mlijekom.

Kod citomegalovirusnog hepatitisa primarni putovi infekcije su parenteralni i perinatalni, kada se citomegalovirus izravno ulazi u krvotok, zaobilazeći limfoidni aparat pacijenta.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Uzroci citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirus, predstavnik obitelji Nepresviridae, izoliran je 1956. Od strane M. Smitha. Prema modernoj klasifikaciji, naziva se ljudski herpesvirus tipa 5 (HHV5). Trenutno postoje dva serotipa citomegalovirusa. Morfologijom je sličan herpes simplex virusu. Virion sadrži DNA i ima promjer od 120-140 nm, dobro se kultivira u kulturi ljudskog embrija fibroblasta. Virus je dobro očuvan pri sobnoj temperaturi, osjetljiv na eter i sredstva za dezinfekciju. Ima slab interferonogeni učinak. Citomegalovirus uzrokuje bolest samo kod ljudi. Fetus i novorođenčad posebno su osjetljivi na virus.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogeneza

Patogeneza citomegalovirusnog hepatitisa još je uvijek nejasna. Tradicionalno, vjeruje se da CMV prvenstveno utječe na žučne kanale s razvojem kolestatičnog hepatitisa. Međutim, dopušteno je direktno citopatski učinak CMV-a izravno na parenhima jetre. Neki smatraju citomegalovirusom nesumnjivo hepatotropno sredstvo. U tom slučaju, oštećenja jetre mogu se zabilježiti i kod prirođenih i sa stečenim CMV infekcijama.

Kod stvaranja izolirane lezije hepatocita u citomegalovirusnom hepatitisu, važna uloga može imati neposredan ulazak uzročnika u krv (parenteralni mehanizam infekcije). U tom slučaju, virus ne ulazi u limfni sustav, i time - u regionalne limfne čvorove, a posebno se ne množi u njima. Kauzalno sredstvo odmah se pojavljuje u općoj cirkulaciji, odakle ulazi u parenhim jetre. Ova faza patogenog lanca može se uvjetno nazvati parenhimusna difuzija. U tom slučaju, virus može odmah prodrijeti u hepatocite, gdje se nalaze uvjeti za reprodukciju.

Izolirani citomegalovirus Patogeneza hepatitisa ne može isključiti uloge različitih genotipova citomegalovirus, i geni kandidati polimorfizam histokompatibilnog kompleksa (HLA-sustav) na kromosomu 6 osjetljivog pojedinca.

Pathomorphology

Morfološke promjene u akutnom cytomegaloviral hepatitisa B kod zdravih odraslih osoba, naznačena kombinacijom intralobulyarnyh granuloma od sinusoide s infiltracijom mononuklearnih stanica i periportnom upale. Fenomeni nekroze hepatocita mogu se izraziti samo malo.

U odraslih, imunokompromitirane (prošli su transplantaciju bubrega) s kroničnim hepatitisom i citomegalovirusa periportnom uočeno perisinusoidal fibrozu, miješanim infiltracije stanica, balon degeneraciju hepatocitima i znakova kolestaza. U najranijim fazama bolesti u jetri citamegalovirusom antigena koji su otkriveni u sinusnih stanica kao rezultat hematogeni širenja. Naznačenim nekrotičkim, degenerativne promjene u hepatocitima, infiltracije limfocita, aktivaciju Kupfferovim stanicama, dok je specifični transformaciju stanica je rijetka. Citomegalovirusni hepatitis kod ovih bolesnika praćen je kolestatičkim sindromom i sindromom izumiranja žučnih kanala. U ovom slučaju, detektira se pp65-antigenemija i CMV DNA u hepatocitima, a mogu se vidjeti znakovi ciroze jetre.

Osim klasičnih promjene karakteristične za virusni hepatitis, citomegalovirus u bolesnika s bolešću jetre mogu detektirati male agregate neutrofilnih polimorfonuklearnih leukocita, često postavljen oko hepatocita inficirane sa CMV intranuklearnim inkluzije. Imunohistokemijski otkrila da je zrnatost bazofilne citoplazmi u stanicama bez klasične intranuklearnih inkluzija uzrokovane prisutnosti CMV citomegalovirusa materijala. Dakle, ne samo da intranuklearnim uključivanja virusa, ali i bazofilne granulama citoplazmi su obilježje CMV hepatitisa.

Općenito, u imunokompromitiranih bolesnika CMV infekcija je izraženija citopatogeni učinak i ima više opsežnog liže hepatocita nego u imunokompetentnih bolesnika s CMV hepatitisa.

Morfološke promjene u tkivu jetre kod djece sa CMV hepatitisom naznačen transformaciju stanica div hepatocita pojava kolestaza, portalnu fibroza, žučnog proliferacije stanica epitela, te u slučajevima fulminantnog oblici - masivni jetrene nekroze.

[18], [19], [20], [21], [22],

Simptomi citomegalovirusni hepatitis

Citomegalovirusni hepatitis može imati akutni i kronični tijek.

[23]

Akutni stečeni citomegalovirusni hepatitis

Stečeni akutni CMV hepatitis kod djece, adolescenata i mladih osoba može se dijagnosticirati unutar simptoma kompleksa infektivne mononukleoze. Međutim, u nekim slučajevima se opaža izolirana oštećenja jetre. U tom slučaju, bolest se javlja u aničkom, blagom, umjerenom ili teškom obliku. U izoliranim slučajevima mogu nastati fulminantni hepatitis.

Razdoblje inkubacije za CMV hepatitis nije točno utvrđeno. Vjerojatno je 2-3 mjeseca.

Pred-zheltushny period. Kliničke manifestacije i laboratorijski indeksi u akutnom CMV hepatitisu se u osnovi ne razlikuju od onih u virusnom hepatitisu drugih etiologija. Bolest počinje postupno. Kod pacijenata dolazi do smanjenja apetita, slabosti, glavobolje, bolova u trbuhu. U nekim slučajevima, tjelesna temperatura raste do 38 ° C,

Trajanje razdoblja akutnog CMV-hepatitisa uobičajeno je u rasponu od 3 do 7 dana.

Kliničke manifestacije razdoblja prežutog razdoblja mogu biti odsutne. U takvim slučajevima manifestiraju se inicijalni oblik hepatitisa citomegalovirusa s pojavom žutice.

Iterijsko razdoblje. U bolesnika nakon pojave žutica, simptomi opijenosti, promatrani u pred-zhelth razdoblju, ustrajati ili čak povećati.

Kliničke i laboratorijske manifestacije akutnog citomegalovirusnog hepatitisa se u osnovi ne razlikuju od onih u virusnom hepatitisu druge etiologije.

Trajanje icterijskog razdoblja s akutnim citomegalovirusnim hepatitisom je od 13 do 28 dana.

Post-žele razdoblje bolesti karakterizira normalizacija pacijentove dobrobiti, smanjenje veličine jetre i slezene, značajno smanjenje aktivnosti enzima.

[24], [25]

Kronični citomegalovirusni hepatitis

Kronični citomegalovirusni hepatitis često se razvija kod imunokompromitiranih pacijenata (zaraženih HIV-om, primanjem imunosupresivne terapije, transplantacijom jetre itd.). So. Citomegalovirusna lezija graft je zabilježena u 11-28.5% pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji jetre iz raznih razloga (autoimune bolesti jetre, virusni hepatitis, itd.). DNK CMV se nalazi u hepatocitima od 20% primatelja transplantacije jetre s kliničkom, biokemijskom i histološkom slikom hepatitisa.

Međutim, stvaranje kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa je moguće u imunokompetentnoj djeci i odraslima. U tom slučaju, kronični hepatitis može formirati kao primarni kronični proces ili u ishodu početnog manifesta citomegalovirusnog hepatitisa.

Klinički i laboratorijski pokazatelji u bolesnika s stečenim kroničnim CMV hepatitisom ne razlikuju se bitno od onih promatranih u kroničnom virusnom hepatitisu druge etiologije.

Pacijenti s stečenim kroničnim CMV hepatitisom dominiraju niska i umjerena aktivnost procesa. U ovom slučaju, u gotovo 3/4 slučajeva, dijagnosticira se umjerena i teška fibrozna jetra.

U razdoblju remisije, simptomi opijenosti kod pacijenata sa stečenim kroničnim CMV hepatitisom gotovo su odsutni. U većini bolesnika nestaju ekstrahepatijske manifestacije. Dimenzije jetre i slezene su smanjene, ali njihova normalizacija nije uočena. Ispod prsnog luka Obično rub jetre strši ne više od 1 do 2 cm. Slezena palpirati najmanje 1 cm ispod obalnog luka. U krvnom serumu, aktivnost enzima ne prelazi normalne vrijednosti.

Kliničke manifestacije stečenog citomegalovirusnog hepatitisa odgovaraju onima u akutnom i kroničnom virusnom hepatitisu različite težine. U 3/4 slučajeva stečenog kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa, dijagnosticira se umjerena i teška fibrozna jetra.

[26], [27], [28], [29], [30]

Kongenitalni citomegalovirusni hepatitis

Kongenitalna CMV infekcija može se pojaviti iu općenitom obliku s porazom mnogih organa i sustava, te u lokaliziranim oblicima uključujući hepatij. Zahvaćanje jetre karakteristično je za kongenitalnu CMV infekciju i javlja se u 40-63,3% pacijenata. Promjene u jetri uključuju kronični hepatitis, cirozu, kolangitis, intralobularnu kolestazu. Zabilježene su lezije ekstrahepatičnih žučnih kanala, od upale do atresije. Do danas je uloga citomegalovirusa u genezu lezija extrahepatičnih žučnih kanala (atresija, ciste) ostaje nejasna.

Kongenitalna citomegalovirus hepatitisa došlo uglavnom u djece u prvim mjesecima života, prihod ili anicteric oblik s hepatosplenoraegalija i biokemijske aktivnosti, bilo u obliku žutice s ikteričan, tamni urin, hepatosplenomegaliom, hypertransaminasemia, povećane razine alkalne fosfataze i GGT, formiranje ciroze jetre u pola pacijenata. Istovremeno, kongenitalna citomegalovirus hepatitis mogu postojati kao akutni ili dugotrajnih oblika s jednom ili s dvije valne duljine žutice, manifestacija slabovyrazhennymi intoksikacije, hepatocelularnog enzimske aktivnosti, povećane 2-3 puta, kolestatskog sindrom (1/3 bolesnika), kronična rijetko Uzimajući za koje je u tim slučajevima se razvija kao primarni kronični proces koji se javlja bez žutice i umjerenu ili visoku patološkom aktivnošću.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Kongenitalni primarni kronični citomegalovirusni hepatitis

Kod djece s kongenitalnim kroničnim CMV hepatitisom dijagnosticirana je u 1/4 slučajeva, u 1/3 slučajeva - niska, u 1/3 pacijenata - umjerena aktivnost patološkog procesa u jetri.

Postupak ima izrazitu fibrogenu orijentaciju. U 1/3 bolesnika dijagnosticira se jaka fibroza, u 1/3 znakova ciroze jetre.

Kliničke manifestacije i laboratorijski indeksi s kongenitalnim kroničnim CMV hepatitisom se u načelu ne razlikuju od virusnog hepatitisa druge etiologije.

U periodu remisije, simptomi trovanja gotovo su odsutni kod bolesnika s kongenitalnim kroničnim CMV hepatitisom. U većini djece nestaju izvanhepatične manifestacije. Dimenzije jetre i slezene su smanjene, ali njihova normalizacija nije uočena. Obično se rub jetre prolazi ispod obalnog luka ne više od 1-2 cm. Slezena je palpirana manje od 1 cm ispod ruba obalne arke u većini bolesnika s splenomegalijom. U krvnom serumu, aktivnost enzima ne prelazi normalne vrijednosti.

[38], [39], [40]

Citomegalovirusni hepatitis kod bolesnika s transplantacijom jetre

CMV hepatitisa je najčešći manifestacija CMV infekcije na imunosupresivne terapije u takvim slučajevima, dijagnoza CMV hepatitisa je osnovan na temelju rezultata biopsije jetre i potvrđuje virusne kulture, rrb5-antigenemley, PCR, imunohistokemijske. Većina pacijenata s hepatitisom CMV oblikovan izolirano oštećenje jetre, i to samo u pojedinih bolesnika - općenite CMV infekcije. Pacijenti su dodijeljeni intravenski ganciklovira. AIDS citomegalovirus hepatitis se vidi u 3-5% slučajeva.

Kod bolesnika podvrgnutih ortotopičnog transplantacije jetre, AIDS i može se razviti ekstrahepatičku bilijarnu suženje etiologije citomegalovirus, koji se potvrđuje otkrivanja virusa u epitelu žučnih. Infiltracija donora i primatelja jetre prije transplantacije s citomegalovirusom smatra se faktorom koji doprinosi odbacivanju presatka.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Tijek citomegalovirusnog hepatitisa

Tijek bolesti može biti akutan (35%) i rezultira oporavkom uz potpunu obnovu funkcionalnog stanja jetre u trajanju od 1 do 3 mjeseca. U 65% bolesnika u ishodu manifestnog citomegalovirusnog hepatitisa bolest ima kronični tijek.

Dijagnostika citomegalovirusni hepatitis

Citometalovirusni hepatitis dijagnosticira kombinacijom kliničkih, biokemijskih i seroloških podataka. Bolest, u pravilu, započinje asteno-dispeptskim manifestacijama: slabost, slabost, pogoršanje apetita, uz povećanje veličine jetre i hiperfermentemije. Pacijent ima povijest se navedena manipulaciju parenteralne 2- 3 mjeseca do ovog oboljenja, bez seruma markeri virusima hepatitisa A, B, C, U, G et al.

Važno je uzeti u obzir da je za citomegalovirus hepatitis karakteriziran izraženim sindromom citolize. Za njegovu indikaciju, široko se koristi aktivnost aminotransferaza (ALT, ACT) i LDH frakcija (LDG-4, LDG-5). Povećanje aktivnosti jetrenih enzima karakteristično je za akutni hepatitis i stupanj egzacerbacije kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa. Stupanj povećanja aktivnosti enzima jetrenih stanica u različitim oblicima citomegalovirusnog hepatitisa odgovara onoj virusnog hepatitisa druge etiologije.

U prisustvu žutice, važno je odrediti razinu ukupnog bilirubina i omjer konjugiranih i nekonjugiranih frakcija.

Aktivnost upalnog procesa u jetri u određenoj mjeri odražava proteinski spektar krvnog seruma. U većini slučajeva bolesnici s kroničnim CMV hepatititima održavaju normalnu razinu ukupnog proteina u serumu - 65-80 g / l. U bolesnika s kroničnim CMV-hepatitisom visoke aktivnosti, disfroteinemija nastaje snižavanjem razine albumina i povećanjem udjela y-globula i novih. Priroda demroteinemije je umjerena i značajno doseže samo kod nekih bolesnika, kada razina albumina pada ispod 45%, a razina y-globulina prelazi 25%.

Uz pogoršanje kroničnog citomegalovirusnog hepatitisa, smanjenje parametara funkcije sinteze proteina je veće, teže upalni proces u jetri. U bolesnika s kroničnim hepatitisom razvijaju se kršenja koagulacijskog sustava (hipoakagulacija) različitih stupnjeva, uglavnom smanjenjem sintetske funkcije jetre.

Ultrazvučna slika u jetri s akutnim i kroničnim CMV hepatitisom ne razlikuje se od one u virusnom hepatitisu druge etiologije.

Doppler ultrazvuk metoda se koristi za određivanje protoka krvi u portalnu venu i prisutnost portocaval anastomoze koji omogućuje dijagnosticirati portalna hipertenzija, uključujući bolesnike s cirozom jetre citomegalovirusa etiologije.

Morfološka istraživanja omogućuju objektivnu procjenu prirode patološkog procesa u jetri, njegovu orijentaciju, a također služe kao jedan od obveznih kriterija za učinkovitost terapije.

Rezultati biopsija punkcije mogu imati odlučujući diferencijalno-dijagnostički značaj. Uz dovoljnu količinu punktata jetre, dobivene morfološke informacije od presudne su važnosti u procjeni aktivnosti, stupnju fibroze kroničnog hepatitisa i izboru terapeutske taktike.

[47], [48], [49], [50], [51],

Liječenje citomegalovirusni hepatitis

Za liječenje citomegalovirus hepatitisa, ganciklovira i pripravaka rekombinantnog interferona.

Ispod su rezultati jednog kliničkog ispitivanja u kojem je liječeno 85 djece koja su primila viferon terapiju za kronični citomegalovirusni hepatitis. Među njima je 31 djece s stečenim i 54 s kongenitalnim CMV hepatitisom. U 49 djece kongenitalna citomegalovirus hepatitis kombinaciji s lezijama bilijarnog sustava (44 - atrezija i 5 - Bilijarna ciste), a pet - s CNS-lezija.

Među promatranim pacijentima, 47 dječaka i 38 djevojčica. 55 djece bila je mlađa od jedne godine, 23 - od 1 do 3 godine i 7 - starijih od 3 godine.

Za tijek hepatitis 45 djece dobio monoterapije viferonom u rektalnim supozitorijima 31 - viferon u kombinaciji s intravenoznom imunoglobulina, 9 djece - kombinacija terapije sastoji od viferona i ganciklovir. Doza Interferon - 5 mil / m ², tri puta tjedno.

Trajanje liječenja bilo je 6 mjeseci u 67 bolesnika, 9 u 11 i 12 mjeseci u 7 djece. Kriteriji za učinkovitost interferonske terapije određeni su sukladno konsenzusu EUROHEP-a.

Kontrolna skupina činila je 43 djece. Bilo je uključeno 29 bolesnika s kongenitalnim i 14 - kroničnim hepatitisom etiologije citomegalovirusa. Ova djeca dobivala su osnovnu terapiju, uključujući samo kolerezu, vitaminske pripravke i hepatoprotectors.

Pored kliničke i biokemijske kontrole, replikacijska aktivnost citomegalovirusa potvrđena je u dinamici bolesti.

Udio djece s kroničnim CMV hepatitisom, koji je imao potpunu remisiju s terapijom viferonom, bio je nizak i nije dosegao 20%. Međutim, kombinirana skupina djece koja su imala remisije bila je 78,8% od ukupnog broja tretiranih djece. U ovom remisiji je odsutan u gotovo 1/4 pacijenata. Također treba napomenuti da u isto vrijeme nitko u kontrolnoj skupini nije imao spontanu remisiju.

Usporedna analiza učinkovitosti viferonoterapije kod djece s kongenitalnim i stečenim CMV hepatitisom pokazala je da nema značajnih razlika u postotku remisije s terapijom viferonom. Vrijednosti p variraju od p> 0,05 do p> 0,2.

Da bi se odgovorilo na pitanje o ovisnosti učestalosti postizanja remisije citomegalovirusnog hepatitisa u odnosu na pozadinu terapije iz režima liječenja, identificirane su tri skupine. Prvi uključuje pacijente koji primaju monoterapije viferonom sekundarno - djeca prihvaćanje viferon u kombinaciji s intravenoznom imunoglobulina, a treći - primanje kombinirana terapija viferonom i ganciklovir.

Nije bilo značajnih razlika u rezultatima liječenja kod pacijenata iz različitih skupina. Samo je trend prema nižoj citolizu kod djece zabilježen na pozadini kombiniranog liječenja s viferonom i intravenoznim imunoglobulinima. Vrijednosti p variraju od p> 0,05 do p> 0,1.

Ovaj uzorak je također opažen pri procjeni replikacije aktivnosti CMV u kroničnom citomegalovirusnom hepatitisu kod djece koja su primila različite režime liječenja. Učestalost otkrivanja CMV DNA tijekom dinamičkog promatranja bila je praktički nepromijenjena kod djece iz svih triju skupina. U bolesnika na pozadini liječenja viferonom u kombinaciji s intravenskim imunoglobulinima zapaženo je samo malo niža replikacijska aktivnost CMV. Vrijednosti p variraju od p> 0,05 do p> 0,2.

Prevencija

Nije razvijena specifična prevencija CMV infekcije. U tijeku je eksperimentalni rad za stvaranje cjepiva.

Antiepidemijske mjere u žarištu infekcije se ne provode. S obzirom na potencijalnu ulogu parenteralnu mehanizma infekcije u formiranju citomegalovirusom hepatitisa, posebno su važni mjere za suzbijanje sve mogućnosti parenteralno, uključujući i transfuziju, infekcije, korištenje jednokratnih igala, usklađenost s pravilima sterilizaciju kirurških instrumenata može u potpunosti spriječiti infekciju parenteralnu manipulacije.

Kako bi se spriječila infekcija citomegalovirusom tijekom transfuzije krvi i njegovih komponenti, potrebno je riješiti problem testiranja donirane krvi za CMV DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],