Sindrom imunog disregulacije, poliendokrinopatije, enteropatije (IPEX)

Imunološki deregulacija sindrom X-vezani malapsorpcijom i poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy i enteropatiju, X-linked - IPEX) je rijetka bolest teška. Prvi put je opisana prije više od 20 godina u velikoj obitelji, gdje je otkrivena seksualna baština.

Patogeneza X-povezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Pokazano je da se razvija IPEX kao posljedica disregulacije CD4 + stanica djeluje kao povećanjem aktivnosti T-stanica, a prekomjerna tsitokinon. IPEX model je "Scurfy" miš (sf). Bolest je u njima X-linked i karakteriziraju oštećenja kože, zaostalosti u razvoju, progresivna anemija, trombocitopenija, leukocitoza, limfadenopatija, hipogonadizam, infekcija, proljeva, gastrointestinalnog krvarenja, kaheksije, i prerane smrti. Kada imunološka ispitivanja otkrila su povećanu aktivnost CD4 + stanica, da hiperprodukcija citokina (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFN-y, i TNF-a). Godine 2001, miševi gena f0hr3 otkriveni su kod miševa. Ovaj gen kodira protein - scurfin, uključen u regulaciju transkripcije gena.

F0xp3 gen odgovoran za razvoj IPEX je mapiran u Xp11.23-Xq13.3 blizu WASP gena. Specifično je ekspresiran CD4 + CD25 + regulatornim T stanicama. Kod bolesnika s IPEX-om, identificirane su mutacije tog gena.

Uobičajeno, autoreaktivne T i B stanice prolaze uklanjanje valovitosti tijekom sazrijevanja. Uz pasivni mehanizam samostalno tolerancije su uključeni u ovaj proces, regulatorne CD4 + T stanice (Tn stanice) koje podržavaju perifernog vlastite tolerancije suprimiranje aktivacije i širenje autoreaktivnih T-limfocita. Većina CD4 + Tr stanica formalno eksprimira CD25.

F0xp3 gen koji kodira protein skurfina koji inhibira transkripciju specifično je eksprimiran na CD25 + CD4 + r stanicama u timusu i periferiji. CD25 + CD4 + Tr stanice su populacija funkcionalno zrelih limfocita koji prepoznaju širok raspon "vlastitih" i "stranih" antigena. Odsutnost Tr u timusu dovodi do razvoja autoimunih bolesti. Pokazano je da CD25 + CD4 + periferne krvi T stanice eksprimiraju f0xp3 i mogu potisnuti aktivaciju i ekspanziju drugih T stanica. Aktivacija CD25-CD4 + T stanica kroz TCR stimulacije inducira ekspresiju f0xp3, a f0xp3 + CD25- CD4 + T stanice imaju iste supresivno djelovanje kao CD25 + CD4 + TrCD25-Tr stanice mogu postati CD25 + nakon stimulacije antigenom.

Simptomi X-povezanog sindroma imunološkog poremećaja, poliendokrinopatije i enteropatije

Glavni simptomi sindroma X-vezan imunološkog poremećajem i poliendokrinopatii su edokrinopatii enteropatiju, celijakija-negativne enteropatija, ekcem, autoimuna hemolitička anemija. Kliničke manifestacije se, u pravilu, razvijaju u perinatalnom razdoblju ili u prvim mjesecima života. Opisani su pojedinačni slučajevi "kasnog početka" IPEX-a (nakon prve godine života, pa čak i kod odraslih osoba).

Tipično, prvi simptomi sindroma X-vezan imunološkog deregulacija, poliendokrinopatii i malapsorpcija su dijabetes tipa 1 i enteropatiju daje izlučivanje proljev ili ileus. U bolesnika s dijabetesom, unatoč upotrebi inzulina, teško je postići euglicemiju. Uzrok dijabetesa u IPEX-u je uništavanje stanica otočića uslijed upale, a ne njihova agenesisa, kao što je prethodno mislilo. Proljev se ponekad razvija prije početka hrane i uvijek se povećava u odnosu na pozadinu hranjenja, što često dovodi do nemogućnosti korištenja enteralne prehrane. Korištenje aglodinskih dijeta je u većini slučajeva nedjelotvorno. Često proljev je popraćen crijevnim krvarenjem.

Drugi klinički simptomi X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije se manifestiraju prvenstveno u bolesnika starijih od tri godine. Kao što je već gore navedeno, uključuju ekcem (s atopijskim dermatitisom eksfolijativni ili), trombocitopeniju, Coombs-pozitivna hemolitička anemija, autoimuna neutropenija, limfadenopatiju, hipotiroidizam. U bolesnika koji ne pate od dijabetesa često razvijaju artritis, astma, ulcerozni kolitis, membranoenaya glomerulonefropatiya i intersticijski nefritis, sarkoidoe, periferna polineuropatija.

Zarazne manifestacije (sepsa, uključujući kateter povezane, peritonitis, pneumonija, septički artritis) nisu uvijek komplikacija imunosupresivne terapije. Glavni patogeni infekcija su Enterococcus i Staphylococcus aureus. Uzroci povišene sklonosti infekcijama mogu biti imuni disregulacija i / ili neutropenija. Prisutnost enteropatije i kožnih lezija doprinose infekciji.

Retardacija rasta može započeti antenatalno, a kaheksija je čest simptom IPEX sindroma. Oka se razvija zbog nekoliko razloga: enteropatija, slabo kontroliran dijabetes, povećano oslobađanje citokina.

Najčešći uzroci smrti pacijenata su krvarenje, sepsa, nekontrolirana dijareja i komplikacije dijabetesa. Fatalni ishodi često su povezani s cijepljenjem, virusnim infekcijama i drugim egzogenim imunostimulacijskim učincima.

Laboratorijski indeksi X-povezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Omjer CD4 + / CD8 + subpopulacija T-limfocita u perifernoj krvi normalno u većine bolesnika. Povećana je količina HLA-DR + i CD25 + T stanica. Limfocita proliferativni odgovor na mitogene blago smanjen ili normalan. Stimulacija limfocita mitogenima in vitro dovodi do povećanja ekspresije IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 i smanjenom ekspresijom INF-y. Kod većine pacijenata, što je koncentracija seruma imunoglobulina IgA, IgG i IgM-normalnom, samo u rijetkim slučajevima pokazala hipogamaglobulinemije, smanjena proizvodnja specifičnih antitijela nakon cijepljenja, te smanjuje proliferacijsku aktivnost T-stanica. Povećana je koncentracija IgE. Einoinophilia je često otkrivena. Antitijela nalaze se u većine pacijenata, ova antitijela na stanice otočića pankreasa, inzulinsku dekarboksilzze glutaminske kiseline (kiselina dekarboksilaza glutaminska - GAD), glatke mišiće, eritrocita, intestinalni epitel, glutenski epitopi, antigeni bubrega, hormoni štitnjače, keratinocita.

Histološki pregled otkriva atrofiju crijevne sluznice, infiltraciju vlastite ploče i submukoznog sloja s upalnim stanicama. Inflamatorna infiltracija je prisutna u mnogim organima. U gušterači - žarišta upale i smanjenje broja ili odsutnosti stanica otočića; u jetri - kolestaza i degeneracija masnih kiselina; u koži - infiltracija imunološkim stanicama i promjene karakteristične za psorijatičku displaziju; Bubrega - tubulointersticiju nefritis, fokalna cijevni aplazija, membranski glomerulopatija i granulirane imunološke depozita u glomerularne bazalna membrana i tubula.

Liječenje X-vezanog sindroma imunološke disregulacije, poliendokrinopatije i enteropatije

Stalna imunosupresivna terapija, uključujući ciklosporin A, takrolimus, kortikosteroide, infliksimab i rituksimab, ima pozitivan učinak kod nekih bolesnika. Dugotrajna uporaba takrolimusa je ograničena zbog toksičnosti. U većini slučajeva, unatoč liječenju, bolest se nastavlja stabilno napredovati.

Transplantacija matičnih stanica provedena je samo u nekoliko pacijenata, a dostupni rezultati ne dopuštaju prosuđivanje njegove učinkovitosti u IREH sindromu.