Antibakterijski lijekovi za liječenje upale pluća

Osnova liječenja akutne pneumonije je propisivanje antibakterijskih sredstava. Etiotropno liječenje mora ispunjavati sljedeće uvjete:

• liječenje treba propisati što je ranije moguće, prije nego što se patogen izolira i identificira;
• liječenje treba provoditi pod kliničkim i bakteriološkim nadzorom uz određivanje patogena i njegove osjetljivosti na antibiotike;
• Antibakterijska sredstva treba propisivati u optimalnim dozama i u takvim intervalima kako bi se osiguralo stvaranje terapijske koncentracije u krvi i plućnom tkivu;
• Antibakterijsko liječenje treba nastaviti sve dok se intoksikacija ne nestane, tjelesna temperatura se ne vrati u normalu (najmanje 3-4 dana konstantno normalne temperature), fizikalni podaci u plućima i resorpcija upalne infiltracije u plućima prema podacima rendgenskog pregleda. Prisutnost kliničkih i rendgenskih "rezidualnih" znakova upale pluća nije razlog za nastavak antibakterijske terapije. Prema Konsenzusu o upali pluća Ruskog nacionalnog kongresa pulmologa (1995.), trajanje antibakterijske terapije određeno je vrstom patogena koji uzrokuje upalu pluća. Nekomplicirane bakterijske pneumonije liječe se još 3-4 dana nakon normalizacije tjelesne temperature (pod uvjetom da se leukocitna formula normalizirala) i 5 dana ako se koristi azitromicin (ne propisuje se ako postoje znakovi bakterijemije). Trajanje antibakterijske terapije za mikoplazmatsku i klamidijsku pneumoniju je 10-14 dana (5 dana ako se koristi azitromicin). Legionella pneumonia liječi se antilegionelnim lijekovima 14 dana (21 dan kod pacijenata s imunodeficijencijskim stanjima).
• ako nema učinka antibiotika unutar 2-3 dana, mijenja se; u teškim slučajevima upale pluća, antibiotici se kombiniraju;
• Nekontrolirana upotreba antibakterijskih sredstava je neprihvatljiva, jer to povećava virulenciju zaraznih uzročnika i nastaju oblici otporni na lijekove;
• kod dugotrajne upotrebe antibiotika, tijelo može razviti nedostatak vitamina B skupine kao rezultat poremećaja njihove sinteze u crijevima, što zahtijeva korekciju neravnoteže vitamina dodatnom primjenom odgovarajućih vitamina; potrebno je pravovremeno dijagnosticirati kandidijazu i crijevnu disbakteriozu, koje se mogu razviti tijekom liječenja antibioticima;
• Tijekom liječenja preporučljivo je pratiti pokazatelje imunološkog statusa, budući da liječenje antibioticima može uzrokovati supresiju imunološkog sustava, što doprinosi dugotrajnom postojanju upalnog procesa.

Kriteriji za učinkovitost antibakterijske terapije

Kriteriji za učinkovitost antibakterijske terapije su prvenstveno klinički znakovi: sniženje tjelesne temperature, smanjenje intoksikacije, poboljšanje općeg stanja, normalizacija leukocitne formule, smanjenje količine gnoja u sputumu, pozitivna dinamika auskultatornih i radioloških podataka. Učinkovitost se procjenjuje nakon 24-72 sata. Liječenje se ne mijenja ako nema pogoršanja.

Vrućica i leukocitoza mogu trajati 2-4 dana, fizikalni nalazi - više od tjedan dana, radiografski znakovi infiltracije - 2-4 tjedna od početka bolesti. Radiografski nalazi se često pogoršavaju u početnom razdoblju liječenja, što je ozbiljan prognostički znak kod bolesnika s teškom bolešću.

Među antibakterijskim sredstvima koja se koriste kao etiotropna sredstva kod akutne pneumonije mogu se razlikovati sljedeći:

• penicilini;
• cefalosporini;
• monobaktami;
• karbapenemi;
• aminoglikozidi;
• tetraciklini;
• makrolidi;
• kloramfenikol;
• linkozamini;
• ansamicini;
• polipeptidi;
• fusidin;
• novobiocin;
• fosfomicin;
• kinoloni;
• nitrofurani;
• imidazoli (metronidazol);
• fitoncidi;
• sulfonamidi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Beta-laktamski antibiotici

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Penicilinska skupina

Mehanizam djelovanja penicilina je suzbijanje biosinteze peptidnog glikana stanične membrane, koji štiti bakterije od okoline. Beta-laktamski fragment antibiotika služi kao strukturni analog alanilanilina, komponente muranske kiseline, koja tvori unakrsne veze s peptidnim lancima u sloju peptidnog glikana. Poremećaj sinteze staničnih membrana dovodi do nemogućnosti stanice da izdrži osmotski gradijent između stanice i okoline, pa mikrobna stanica bubri i puca. Penicilini imaju baktericidni učinak samo na mikroorganizme koji se razmnožavaju, budući da oni u stanju mirovanja ne grade nove stanične membrane. Glavna obrana bakterija od penicilina je proizvodnja enzima beta-laktamaze, koja otvara beta-laktamski prsten i inaktivira antibiotik.

Klasifikacija beta-laktamaza prema njihovom učinku na antibiotike (Richmond, Sykes)

• β-laktamaze klase I koje razgrađuju cefalosporine
• β-laktamaze klase II koje razgrađuju peniciline
• β-laktamaze klase II koje razgrađuju niz antibiotika širokog spektra djelovanja
• lV-klasa
• β-laktamaza V-klase koja razgrađuje izoksazolilpeniciline (oksacilin)

Godine 1940. Abraham i Chain otkrili su enzim u E. coli koji razgrađuje penicilin. Od tada je opisan velik broj enzima koji razgrađuju beta-laktamski prsten penicilina i cefalosporina. Nazivaju se beta-laktamaze. To je ispravniji naziv od penicilinaza. β-laktamaze se razlikuju po molekularnoj težini, izoelektričnim svojstvima, aminokiselinskom slijedu, molekularnoj strukturi i odnosima s kromosomima i plazmidima. Neškodljivost penicilina za ljude posljedica je činjenice da se ljudske stanične membrane razlikuju po strukturi i da na njih lijek ne utječe.

Penicilini prve generacije (prirodni penicilini)

Spektar djelovanja: gram-pozitivne bakterije ( stafilokok, streptokok, pneumokok, antraks, gangrena, difterija, listerela); gram-negativne bakterije (meningokoki, gonokoki, proteus, spirohete, leptospira).

Otporne na djelovanje prirodnih penicilina: gram-negativne bakterije (enterobakterije, hripavac , pseudomonas aeruginosa, klebsiella, haemophilus influenzae, legionella, kao i stafilokoki koji proizvode enzim beta-laktamazu, uzročnici bruceloze, tularemije, kuge, kolere), bacili tuberkuloze.

Natrijeva sol benzilpenicilina dostupna je u bočicama od 250 000 U, 500 000 U, 1 000 000 U. Prosječna dnevna doza je 6 000 000 U (1 000 000 svaka 4 sata). Maksimalna dnevna doza je 40 000 000 U ili više. Lijek se primjenjuje intramuskularno, intravenski, intraarterijski.

Kalijeva sol benzilpenicilina - oblici oslobađanja i doziranja su isti, lijek se ne može davati intravenski ili endolumbalno.

Benzilpenicilin novokainska sol (novokain) - isti oblici oslobađanja. Lijek se primjenjuje samo intramuskularno, ima produljeni učinak, može se davati 4 puta dnevno po 1 milijun jedinica.

Fenoksimetilpenicilin - tablete od 0,25 g. Uzima se oralno (ne razgrađuje se želučanim sokom) 6 puta dnevno. Prosječna dnevna doza je 1-2 g, maksimalna dnevna doza je 3 g ili više.

Penicilini druge generacije (polusintetski antistafilokokni antibiotici otporni na penicilinazu)

Druga generacija penicilina dobiva se dodavanjem acilnog bočnog lanca 6-aminopenicilanskoj kiselini. Neki stafilokoki proizvode enzim β-laktamazu, koja stupa u interakciju s β-laktamskim prstenom penicilina i otvara ga, što dovodi do gubitka antibakterijske aktivnosti lijeka. Prisutnost bočnog acilnog lanca u lijekovima druge generacije štiti beta-laktamski prsten antibiotika od djelovanja bakterijske beta-laktamaze. Stoga su lijekovi druge generacije prvenstveno namijenjeni liječenju pacijenata sa stafilokokima koji proizvode penicilinazu. Ovi antibiotici djeluju i protiv drugih bakterija za koje je penicilin učinkovit, ali važno je znati da je benzilpenicilin u tim slučajevima znatno učinkovitiji (više od 20 puta učinkovitiji za pneumokoknu pneumoniju). U tom smislu, u slučaju miješane infekcije potrebno je propisati benzilpenicilin i lijek otporan na β-laktamazu. Penicilini druge generacije otporni su na patogene koji su otporni na penicilin. Indikacije za primjenu penicilina ove generacije su upala pluća i druge zarazne bolesti stafilokokne etiologije.

Oksacilin (prostaflin, resistopen, stapenor, bristopen, baktocil) - dostupan je u bočicama od 0,25 i 0,5 g, kao i u tabletama i kapsulama od 0,25 i 0,5 g. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno, oralno svakih 4-6 sati. Prosječna dnevna doza za upalu pluća je 6 g. Najviša dnevna doza je 18 g.

Dikloksacilin (dinapen, dicill) je antibiotik blizak oksacilinu, sadrži 2 atoma klora u svojoj molekuli, dobro prodire u stanicu. Koristi se intravenski, intramuskularno, oralno svaka 4 sata. Prosječna dnevna terapijska doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 6 g.

Kloksacilin (tegopen) je lijek sličan dikloksacilinu, ali sadrži jedan atom klora. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno, oralno svaka 4 sata. Prosječna dnevna terapijska doza je 4 g, maksimalna dnevna doza je 6 g.

Flukloksacilin je antibiotik blizak dikloksacilinu, u svojoj molekuli sadrži jedan atom klora i jedan atom fluora. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno svakih 4-6 sati, prosječna dnevna terapijska doza je 4-8 g, maksimalna dnevna doza je 18 g.

Kloksacilin i flukloksacilin stvaraju veće koncentracije u krvnom serumu u usporedbi s oksacilinom. Omjer koncentracija u krvi nakon intravenske primjene visokih doza oksacilina, kloksacilina i dikloksacilina je 1:1,27:3,32.

Dikloksacilin i oksacilin se metaboliziraju prvenstveno u jetri, pa se preferira njihova primjena kod zatajenja bubrega.

Nafcilin (nafcil, unipen) - primjenjuje se intravenski, intramuskularno svakih 4-6 sati. Prosječna dnevna doza je 6 g. Najviša dnevna doza je 12 g.

Penicilini treće generacije - polusintetski penicilini širokog spektra djelovanja

Penicilini treće generacije aktivno potiskuju gram-negativne bakterije. Njihova aktivnost protiv gram-negativnih bakterija niža je od aktivnosti benzilpenicilina, ali nešto viša od aktivnosti penicilina druge generacije. Iznimka su stafilokoki koji proizvode beta-laktamaze, na koje penicilin širokog spektra ne utječe.

Ampicilin (pentreksil, omnipen) dostupan je u tabletama, kapsulama od 0,25 g i u bočicama od 0,25 i 0,5 g. Primjenjuje se oralno, intramuskularno, intravenski svakih 4-6 sati. Prosječna dnevna doza lijeka je 4-6 g. Najviša dnevna doza je 12 g. Pseudomonas aeruginosa, stafilokoki koji proizvode penicilinazu i indol-pozitivni sojevi Proteusa otporni su na ampicilin.

Ampicilin dobro prodire u žuč, sinuse i nakuplja se u urinu, njegove koncentracije u sputumu i plućnom tkivu su niske. Lijek je najviše indiciran za urogenitalne infekcije, a nema nefrotoksični učinak. Međutim, u slučaju zatajenja bubrega preporučuje se smanjenje doze ampicilina ili povećanje intervala između primjene lijeka. Ampicilini u optimalnim dozama učinkoviti su i kod upale pluća, ali trajanje liječenja je 5-10 dana ili više.

Ciklacilin (Cyclopen) je strukturni analog ampicilina. Propisuje se oralno svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza lijeka je 1-2 g.

Pivampicilin - pivaloiloksimetil eter ampicilina - hidrolizira se nespecifičnim esterazama u krvi i crijevima do ampicilina. Lijek se bolje apsorbira iz crijeva od ampicilina. Koristi se oralno u istim dozama kao i ampicilin.

Bakampicilin (penglab, spektrobid) - odnosi se na prekursore koji u tijelu oslobađaju ampicilin. Propisuje se oralno svakih 6-8 sati. Prosječna dnevna doza je 2,4-3,2 g.

Amoksicilin je aktivni metabolit ampicilina, uzima se oralno svakih 8 sati. Prosječna dnevna doza je 1,5-3 g. Lijek se lakše apsorbira u crijevima od ampicilina i, kada se primjenjuje u istoj dozi, stvara dvostruku koncentraciju u krvi, njegova aktivnost protiv osjetljivih bakterija je 5-7 puta veća, a superiorniji je ampicilinu u pogledu prodiranja u plućno tkivo.

Augmentin je kombinacija amoksicilina i klavulanske kiseline.

Klavulanska kiselina je derivat β-laktamaze koji proizvodi Streptomyces clavuligerus. Klavulanska kiselina veže (inhibira) β-laktamazu (penicilinazu) i tako kompetitivno štiti penicilin, pojačavajući njegovo djelovanje. Amoksicilin pojačan klavulanskom kiselinom prikladan je za liječenje infekcija dišnog i mokraćnog sustava uzrokovanih mikroorganizmima koji proizvode β-laktamaze, kao i u slučajevima infekcija otpornih na amoksicilin.

Dostupno u tabletama, jedna tableta sadrži 250 mg amoksicilina i 125 mg klavulanske kiseline. Propisuje se 1-2 tablete 3 puta dnevno (svakih 8 sati).

Unasin je kombinacija natrijevog sulbaktama i ampicilina u omjeru 1:2. Koristi se za intramuskularne i intravenske injekcije. Dostupan je u bočicama od 10 ml koje sadrže 0,75 g tvari (0,25 g sulbaktama i 0,5 g ampicilina); u bočicama od 20 ml koje sadrže 1,5 g tvari (0,5 g sulbaktama i 1 g ampicilina); u bočicama od 20 ml s 3 g tvari (1 g sulbaktama i 2 g ampicilina). Sulbaktam ireverzibilno inhibira većinu β-laktamaza odgovornih za otpornost mnogih vrsta bakterija na peniciline i cefalosporine.

Sulbaktam sprječava uništavanje ampicilina rezistentnim mikroorganizmima i ima izražen sinergizam kada se primjenjuje s njim. Sulbaktam također inaktivira proteine koji vežu penicilin bakterija poput Staph. aureus, E. coli, P. mirabilis, Acinetobacter, N. gonorrheae, H. influenzae, Klebsiella, što dovodi do naglog povećanja antibakterijske aktivnosti ampicilina. Baktericidna komponenta kombinacije je ampicilin. Spektar djelovanja lijeka: stafilokoki, uključujući one koji proizvode penicilinazu, pneumokok, enterokoki, određene vrste streptokoka, Haemophilus influenzae, anaerobi, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Neisseria. Lijek se razrjeđuje vodom za injekcije ili 5%-tnom glukozom, primjenjuje se intravenski polako mlazom tijekom 3 minute ili kap po kap tijekom 15-30 minuta. Dnevna doza unazina je od 1,5 do 12 g tijekom 3-4 primjene (svakih 6-8 sati). Maksimalna dnevna doza je 12 g, što je ekvivalentno 4 g sulbaktama i 8 g ampicilina.

Ampiox je kombinacija ampicilina i oksacilina (2:1), kombinira spektar djelovanja oba antibiotika. Dostupan je u tabletama, kapsulama C za oralnu primjenu od 0,25 g i u bočicama od 0,1, 0,2 i 0,5 g. Propisuje se oralno, intravenski, intramuskularno svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza je 2-4 g. Maksimalna dnevna doza je 8 g.

Penicilini četvrte generacije (karboksipenicilini)

Spektar djelovanja penicilina četvrte generacije isti je kao i ampicilin, ali s dodatnim svojstvom uništavanja Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas i indol-pozitivnog Proteusa. Na druge mikroorganizme djeluju slabije od ampicilina.

Karbenicilin (piopen) - spektar djelovanja: iste nepozitivne bakterije koje su osjetljive na penicilin i gram-negativne bakterije osjetljive na ampicilin, osim toga, lijek djeluje na Pseudomonas aeruginosa i Proteus. Sljedeće su otporne na karbenicilin: stafilokoki koji proizvode penicilinazu, uzročnici plinske gangrene, tetanus, protozoe, spirohete, gljivice, rikecije.

Dostupan u bočicama od 1 g. Primjenjuje se intravenski i intramuskularno svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza intravenski je 20 g, maksimalna dnevna doza je 30 g. Prosječna dnevna doza intramuskularno je 4 g, najviša dnevna doza je 8 g.

Karindacilin je indanil eter karbenicilina, koji se primjenjuje oralno u dozi od 0,5 g 4 puta dnevno. Nakon apsorpcije iz crijeva, brzo se hidrolizira u karbenicilin i indol.

Karfecilin je fenil eter karbenicilina, uzima se oralno po 0,5 g 3 puta dnevno, u težim slučajevima dnevna doza se povećava na 3 g. Učinkovit je kod upale pluća i infekcija mokraćnog sustava.

Tikarcilin (Tikar) je sličan karbenicilinu, ali je 4 puta aktivniji protiv Pseudomonas aeruginosa. Primjenjuje se intravenski i intramuskularno. Primjenjuje se intravenski svakih 4-6 sati, prosječna dnevna doza je 200-300 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 24 g. Primjenjuje se intramuskularno svakih 6-8 sati, prosječna dnevna doza je 50-100 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 8 g. Tikarcilin uništavaju beta-laktamaze koje proizvode Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus, Maraxella (Neisseria). Spektar djelovanja tikarcilina povećava se kombinacijom tikarcilina s klavulanskom kiselinom (timentin). Timentin je vrlo učinkovit protiv sojeva nenegativnih bakterija koji proizvode β-laktamaze i beta-laktamaze negativne.

Peta generacija penicilina - ureido- i piperazino-penicilini

Kod ureidopenicilina, bočni lanac s ostatkom uree vezan je za molekulu ampicilina. Ureidopenicilini prodiru u stijenke bakterija, potiskuju njihovu sintezu, ali ih uništavaju β-laktamaze. Lijekovi imaju baktericidni učinak i posebno su učinkoviti protiv Pseudomonas aeruginosa (8 puta aktivniji od karbenicilina).

Azlocimin (azlin, sekuralen) je baktericidni antibiotik, dostupan u bočicama od 0,5, 1, 2 i 5 g, primjenjuje se intravenozno kao 10%-tna otopina. Otapa se u destiliranoj vodi za injekcije: 0,5 g se otopi u 5 ml, 1 g u 10 ml, 2 g u 20 ml, 5 g u 50 ml, primjenjuje se intravenozno sporim mlazom ili intravenozno kapanjem. Kao otapalo može se koristiti 10%-tna glukoza.

Spektar djelovanja lijeka: gram-pozitivna flora (pneumokok, streptokok, stafilokok, enterokokus, korinebakterije, klostridija), gram-negativna flora (pseudomonas, klebsiella, enterobacter, E. coli, salmonella, shigella, Pseudomonas aeruginosa, neisseria, proteus, hemophilus).

Prosječna dnevna doza je od 8 g (4 puta 2 g) do 15 g (3 puta 5 g). Maksimalna dnevna doza je od 20 g (4 puta 5 g) do 24 g.

Mezocilin - u usporedbi s azlocilinom, manje je aktivan protiv Pseudomonas aeruginosa, ali aktivniji protiv uobičajenih gram-negativnih bakterija. Primjenjuje se intravenski svakih 4-6 sati, intramuskularno svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza intravenski je 12-16 g, maksimalna dnevna doza je 24 g. Prosječna dnevna doza intramuskularno je 6-8 g, maksimalna dnevna doza je 24 g.

Piperacilin (pipracil) - u svojoj strukturi ima piperazinsku skupinu i pripada piperazinopenicilinima. Spektar djelovanja blizak je karbenicilinu, aktivan je protiv Pseudomonas aeruginosae, Klebsiellae, Enterobacter, H.influenzae, Neisseriae, Pseudomonas aeruginosa. β-laktamaze koje proizvodi S. aureus uništavaju piperacilin. Piperacilin se primjenjuje intravenski svakih 4-6 sati, dok je prosječna dnevna terapijska doza 12-16 g, maksimalna dnevna doza je 24 g. Lijek se primjenjuje intramuskularno svakih 6-12 sati, dok je prosječna dnevna terapijska doza 6-8 g, maksimalna dnevna doza je 24 g.

Izvještava se o oslobađanju kombiniranog lijeka piperacilina s inhibitorom beta-laktamaze tazobaktamom, koji se najuspješnije koristi u liječenju gnojnih lezija trbušne šupljine.

Šesta generacija penicilina - amidinopenicilini i tetraciklini

Penicilini šeste generacije imaju širok spektar djelovanja, ali su posebno aktivni protiv gram-negativnih bakterija, uključujući one otporne na ampicilin.

Amdinocilin (koaktin) se primjenjuje intravenski i intramuskularno u razmacima od 4-6 sati. Prosječna dnevna doza lijeka je 40-60 mg/kg.

Temocilin je polusintetski beta-laktamski antibiotik. Najučinkovitiji je protiv enterobakterija, Haemophilus influenzae i gonokoka. P. aeruginosae i B. fragilis otporni su na temocilin. Otporan je na većinu β-laktamaza. Koristi se intravenski u dozi od 1-2 g svakih 12 sati.

Lijek se ne metabolizira u tijelu i izlučuje se nepromijenjen putem bubrega. Najčešće se koristi kod gram-negativne sepse i urinarne infekcije.

Svi penicilini mogu izazvati alergijske reakcije: bronhospazam, Klinkerov edem, urtikariju, svrbežne osipe, anafilaktički šok.

Lijekovi koji se uzimaju oralno mogu uzrokovati dispeptičke simptome, pseudomembranski kolitis i crijevnu disbakteriozu.

Skupina cefalosporina

Skupina lijekova cefalosporina temelji se na 7-aminocefalosporinskoj kiselini, spektar antimikrobnog djelovanja je širok, trenutno se sve više smatraju lijekovima izbora. Antibiotici ove skupine prvi su put dobiveni iz gljivice cefalosporium, izolirane iz morske vode uzete na Sardiniji u blizini mjesta ispuštanja otpadnih voda.

Mehanizam djelovanja cefalosporina blizak je mehanizmu djelovanja penicilina, budući da obje skupine antibiotika sadrže β-laktamski prsten: poremećaj sinteze stanične stijenke mikroorganizama koji se dijele zbog acetilacije membranskih transpeptidaza. Cefalosporini imaju baktericidni učinak. Spektar djelovanja cefalosporina je širok: gram-pozitivni i nenegativni mikroorganizmi (streptokoki, stafilokoki, uključujući one koji proizvode penicilinazu, pneumokoki, meningokoki, gonokoki, bacili difterije i antraksa, uzročnici plinske gangrene, tetanusa, treponema, borelije, brojni sojevi Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, određene vrste Proteusa). Baktericidni učinak cefalosporina pojačava se u alkalnom okruženju.

Klasifikacija cefalosporina koji se koriste parenteralno

1. generacija	II. generacija	III. generacija	IV. generacija
Cefazolin (kefzol) Cefalotin (Keflin) Cefradin Cefaloridin (ceporija) Cefapirin (Cefadil) Kefaton Cefzedon Cefadroksil (Duracef)	Cefuroksim natrij (ketocif) Cefuroksim akoetil (cinat) Cefamandol Ceforanid (precef) Cefonicid (monocid) Cefmenoksim	Natrijev cefotaksim (klaforan) Cefoperazon (cefobid) Cefsulodin (cefomonid) Cefduperazome Ceftazidim (Fortune) Ceftrakason (Longacef) Ceftieoksmm (cefizon) Cefazidim (mod) Ceflimizol	Cefazaflur Cefpirom (Keyten) Cefmetazol Cefotetan Cefoksitin Cefsulodin (cefomonid) Moksalaktam (latamoksef)
Visoka aktivnost protiv gram-pozitivnih bakterija	Visoka aktivnost protiv gram-negativnih bakterija	Visoka aktivnost protiv Pseudomonas aeruginosa	Visoka aktivnost protiv bakteroida i drugih anaeroba

Neki novi cefalosporini učinkoviti su protiv mikoplazmi, Pseudomonas aeruginosa. Ne djeluju na gljivice, rikecije, bacile tuberkuloze, protozoe.

Cefalosporini su otporni na penicilinazu, iako mnoge od njih uništava cefalosporinaza beta-laktamaza, koju, za razliku od penicilinaze, ne proizvode gram-pozitivni, već neki negram-negativni patogeni).

Cefalosporini koji se primjenjuju parenteralno.

Cefalosporini prve generacije

Cefalosporini prve generacije imaju visoku aktivnost protiv gram-pozitivnih koka, uključujući Staphylococcus aureus i koagulaza-negativne stafilokoke, beta-hemolitički streptokok, pneumokok i viridans streptokok. Cefalosporini prve generacije otporni su na stafilokokne beta-laktamaze, ali ih hidroliziraju β-laktamaze gram-negativnih bakterija, te stoga lijekovi ove skupine nisu jako aktivni protiv gram-negativne flore (E. coli, Klebsiella, Proteus itd.).

Cefalosporini prve generacije dobro prodiru u sva tkiva, lako prolaze kroz placentu, nalaze se u visokim koncentracijama u bubrezima, pleuralnom, peritonealnom i sinovijalnom eksudatu, u manjim količinama u prostati i bronhijalnom sekretu te praktički ne prodiru u krvno-moždanu barijeru;

Cefoloridin (ceporin, loridin) dostupan je u bočicama od 0,25, 0,5 i 1 g. Primjenjuje se intramuskularno i intravenski svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza je 1-2 g, maksimalna dnevna doza je 6 g ili više.

Cefaeolin (kefzol, cefamezin, acef) - dostupan je u bočicama od 0,25, 0,5, 1, 2 i 4 g, primjenjuje se intravenski, intramuskularno u razmacima od 6-8 sati. Prosječna dnevna doza je 3-4 g, maksimalna dnevna doza

Cefalotin (keflin, ceffin) - dostupan je u bočicama od 0,5, 1 i 2 g. Primjenjuje se intramuskularno i intravenski u razmacima od 4-6 sati. Prosječna dnevna doza je 4-6 g, maksimalna dnevna doza je 12 g.

Cefapirin (cefadil) - primjenjuje se intravenski, intramuskularno svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza lijeka je 2-4 g, maksimalna dnevna doza je 6 g ili više.

Cefalosporini druge generacije

Cefalosporini druge generacije imaju pretežno visoku aktivnost protiv gram-negativnih bakterija (E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophilus influenzae itd.), kao i gonokoka i Neisseria. Lijekovi ove skupine otporni su na nekoliko ili sve beta-laktamaze koje tvore i na nekoliko kromosomskih beta-laktamaza koje proizvode gram-negativne bakterije. Neki cefalosporini druge generacije otporni su na beta-laktamaze i druge bakterije.

Cefamandol (mandol) - dostupan je u bočicama od 0,25; 0,5; 1,0 g, primjenjuje se intravenski, intramuskularno u razmacima od 6 sati. Prosječna dnevna doza je 2-4 g, maksimalna dnevna doza je 6 g ili više.

Ceforanid (precef) - primjenjuje se intravenski, intramuskularno u intervalima od 12 sati. Prosječna dnevna doza je 1 g, maksimalna dnevna doza je 2 g.

Cefuroksim natrij (ketocef) - dostupan je u bočicama koje sadrže 0,75 g i 1,5 g suhe tvari. Primjenjuje se intramuskularno ili intravenski nakon razrjeđivanja priloženim otapalom u intervalima od 6-8 sati. Prosječna dnevna doza je 6 g, maksimalna je 9 g.

Cefonicid (monicid) - koristi se intravenski, intramuskularno jednom dnevno u dozi od 2 g.

Cefalosporini treće generacije

Lijekovi treće generacije imaju visoku gram-negativnu aktivnost, tj. vrlo su aktivni protiv indol-pozitivnih sojeva Proteusa, Pseudomonas aeruginosa, bakteroida (anaeroba koji igraju važnu ulogu u razvoju aspiracijske pneumonije, infekcija rana, osteomijelitisa), ali su neaktivni protiv koknih infekcija, posebno stafilokoknih i enterokoknih. Vrlo su otporni na djelovanje β-laktamaza.

Cefotaksim (klaforan) - dostupan je u bočicama od 1 g, koristi se intravenski, intramuskularno u razmacima od 6-8 sati. Prosječna dnevna doza je 4 g, maksimalna dnevna doza je 12 g.

Ceftriakson (Longacef) - koristi se intravenski, intramuskularno u razmacima od 24 sata. Prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna je 4 g. Ponekad se koristi u razmacima od 12 sati.

Ceftizoksim (cefizon, epocelin) - dostupan je u bočicama od 0,5 i 1 g, primjenjuje se u intervalima od 8 sati. Prosječna dnevna doza je 4 g, maksimalna dnevna doza je 9-12 g. Epocelin se, prema preporuci tvrtke koja ga proizvodi (Japan), koristi u dnevnoj dozi od 0,5-2 g u 2-4 injekcije, u težim slučajevima - do 4 g dnevno.

Cefadizim (Modivid) je lijek širokog spektra djelovanja zbog prisutnosti iminometoksi i aminotiazolne skupine te dihidrotiazinskog prstena u strukturi cefalosporinske jezgre. Učinkovit je protiv nepozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, uključujući aerobe i anaerobe (Staphylococcus aureus, pneumococcus, streptococcus, Neisseria, Escherichia coli, Proteus, Salmonella, Haemophilus influenzae). Otporan je na većinu beta-laktamaza, ne metabolizira se, izlučuje se uglavnom putem bubrega te se preporučuje za primjenu u urologiji i pulmologiji. Modivid značajno stimulira imunološki sustav, povećava broj T-limfocita-helenata, kao i fagocitozu. Lijek je neučinkovit protiv pseudomonasa, mikoplazme, klamidije.

Lijek se primjenjuje intravenski ili intramuskularno 2 puta dnevno u dnevnoj dozi od 2-4 g.

Cefoperazon (cefobid) - primjenjuje se intravenski, intramuskularno svakih 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 2-4 g, maksimalna dnevna doza je 8 g.

Ceftazidim (kefadim, fortum) - dostupan je u ampulama od 0,25, 0,5, 1 i 2 g. Otapa se u vodi za injekcije. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno u razmacima od 8-12 sati. Moguće je propisati 1 g lijeka svakih 8-12 sati. Prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 6 g.

Ceftazidim (Fortum) se dobro kombinira u jednoj injekciji s metrogilom: 500 mg Fortuma u 1,5 ml vode za injekcije + 100 ml 0,5% otopine (500 mg) metrogila.

Cefalosporini četvrte generacije

Lijekovi četvrte generacije otporni su na djelovanje β-laktamaza, karakterizira ih širok spektar antimikrobnog djelovanja (gram-pozitivne bakterije, nenegativne bakterije, bakteroidi), kao i antipseudomonalna aktivnost, ali enterokoki su na njih otporni.

Moksalaktom (moksam, latamocef) - ima visoku aktivnost protiv većine gram-pozitivnih i gram-negativnih aeroba, anaeroba, Klebsielle, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, umjereno aktivan protiv Staphylococcus aureus. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno svakih 8 sati, prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 12 g. Moguće nuspojave su proljev, hipoprotrombinemija.

Cefoksitin (mefoksin) - djeluje prvenstveno protiv bakteroida i srodnih bakterija. Manje je aktivan protiv nepozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama. Najčešće se koristi kod anaerobnih infekcija intramuskularno ili intravenski svakih 6-8 sati, 1-2 g.

Cefotetan je prilično aktivan protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroba, neaktivan protiv enterokoka. Koristi se intravenski, intramuskularno 2 g 2 puta dnevno, najveća dnevna doza je 6 g.

Cefpirom (Keyten) - karakterizira ga dobro uravnoteženo djelovanje protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama. Cefpirom je jedini cefalosporinski antibiotik koji ima značajnu aktivnost protiv enterokoka. Lijek značajno nadmašuje sve cefalosporine treće generacije u aktivnosti protiv stafilokoka, enterobakterija, Klebsielle, Escherichie, usporediv je s ceftazidimom u aktivnosti protiv Pseudomonas aeruginosa i ima visoku aktivnost protiv Haemophilus influenzae. Cefpirom je vrlo otporan na glavne beta-laktamaze, uključujući plazmidne β-laktamaze širokog spektra koje inaktiviraju cefazidim, cefotaksim, ceftriakson i druge cefalosporine treće generacije.

Cefpirom se koristi za teške i izuzetno teške infekcije različitih lokalizacija kod pacijenata na jedinicama intenzivne njege i odjelima za reanimaciju, za infektivne i upalne procese koji su se razvili na pozadini neutropenije i imunosupresije, za sepsu, teške infekcije bronhopulmonalnog sustava i mokraćnog sustava.

Lijek se koristi samo intravenski mlazom ili kapanjem.

Sadržaj bočice (1 ili 2 g cefpiroma) otopi se u 10 odnosno 20 ml vode za injekcije, a dobivena otopina primjenjuje se intravenski tijekom 3-5 minuta. Primjena kapanjem u venu provodi se na sljedeći način: sadržaj bočice (1 ili 2 g cefpiroma) otopi se u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze i primjenjuje se intravenski tijekom 30 minuta.

Lijek se dobro podnosi, međutim, u rijetkim slučajevima moguće su alergijske reakcije, kožni osip, proljev, glavobolja, medikamentozna vrućica, pseudomembranski kolitis.

Oralni cefalosporini prve generacije

Cefaleksin (ceporex, keflex, oracef) - dostupan je u kapsulama od 0,25 g, uzima se oralno svakih 6 sati. Prosječna dnevna doza je 1-2 g, maksimalna dnevna doza je 4 g.

Cefradin (Anspor, Velocef) - uzima se oralno u razmacima od 6 sati (prema nekim podacima - 12 sati). Prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 4 g.

Cefadroksil (Duracef) - dostupan je u kapsulama od 0,2 g, uzima se oralno u intervalima od 12 sati. Prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 4 g.

Oralni cefalosporini druge generacije

Cefaklor (tseklor, panoral) - dostupan je u kapsulama od 0,5 g, uzima se oralno u razmacima od 6-8 sati. Za upalu pluća propisuje se 1 kapsula 3 puta dnevno, u teškim slučajevima - 2 kapsule 3 puta dnevno. Prosječna dnevna doza lijeka je 2 g, maksimalna dnevna doza je 4 g.

Cefuroksim aksetil (Zinnat) - dostupan je u tabletama od 0,125; 0,25 i 0,5 g. Koristi se u dozi od 0,25-0,5 g 2 puta dnevno. Cefuroksim aksetil je prolijek koji se nakon apsorpcije pretvara u aktivni cefuroksim.

Loracarbef - uzima se oralno po 0,4 g 2 puta dnevno.

Oralni cefalosporini treće generacije

Cefsulodin (monaspor, cefomonid) - uzima se oralno u razmacima od 6-12 sati. Prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 6 g.

Ceftibuten - uzima se oralno po 0,4 g 2 puta dnevno. Ima izraženu aktivnost protiv gram-negativnih bakterija i otporan je na beta-laktamaze.

Cefpodoksim proksetil - uzima se oralno u dozi od 0,2 g 2 puta dnevno.

Cefetamet pivoxil - uzima se oralno po 0,5 g 2 puta dnevno. Učinkovit je protiv pneumokoka, streptokoka, Haemophilus influenzae, Moraxelle; neučinkovit protiv stafilokoka, enterokoka.

Cefiksim (suprax, cefspan) - koristi se oralno po 0,2 g 2 puta dnevno. Pneumokoki, streptokoki, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Neisseria su vrlo osjetljivi na cefiksim; enterokoki, Pseudomonas aeruginosa, stafilokoki i Enterobacter su otporni.

Cefalosporini mogu uzrokovati sljedeće nuspojave: unakrsna alergija s penicilinima u 5-10% bolesnika;

• alergijske reakcije - urtikarija, osip sličan ospicama, vrućica, eozinofilija, serumska bolest, anafilaktički šok;
• u rijetkim slučajevima - leukopenija, hipoprotrombinemija i krvarenje;
• povišene razine transaminaza u krvi; dispepsija.

Monobaktamska skupina

Monobaktami su nova klasa antibiotika izvedenih iz Pseudomonas acidophilus i Chromobacterinum violaceum. Njihova struktura temelji se na jednostavnom beta-laktamskom prstenu, za razliku od srodnih penicilina i cefalosporina, koji su izgrađeni od beta-laktamskog prstena konjugiranog s tiazolidinskim prstenom, te su zbog toga novi spojevi nazvani monobaktami. Iznimno su otporni na djelovanje β-laktamaza koje proizvodi nenegativna flora, ali ih uništavaju beta-laktamaze koje proizvode stafilokoki i bakteroidi.

Aztreonam (azaktam) - lijek je aktivan protiv velikog broja gram-negativnih bakterija, uključujući E. coli, Klebsiellu, Proteus i Pseudomonas aeruginosa, može biti aktivan u slučaju infekcije rezistentnim mikroorganizmima ili bolničkih infekcija uzrokovanih njima; međutim, lijek nema značajnu aktivnost protiv stafilokoka, streptokoka, pneumokoka, bakteroida. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno u razmacima od 8 sati. Prosječna dnevna doza je 3-6 g, maksimalna dnevna doza je 8 g.

Karbapenemska skupina

Imipenem-cilastin (tienam) je beta-laktamski lijek širokog spektra, koji se sastoji od dvije komponente: tienamicin antibiotika (karbapenema) i cilastina, specifičnog enzima koji inhibira metabolizam imipenema u bubrezima i značajno povećava njegovu koncentraciju u mokraćnom sustavu. Omjer imipenema i cilastina u lijeku je 1:1.

Lijek ima vrlo širok spektar antibakterijskog djelovanja. Učinkovit je protiv gram-negativne flore (Enterobacter, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Neisseria, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Yersinia, Acinetobacter), gram-pozitivne flore (svi stafilokoki, streptokoki, pneumokoki), kao i protiv anaerobne flore. Imipenem ima izraženu stabilnost na djelovanje β-laktamaza (penicilinaza i cefalosporinaza) koje proizvode gram-pozitivne i gram-negativne bakterije. Lijek se koristi kod teških gram-pozitivnih i gram-negativnih infekcija uzrokovanih multirezistentnim i bolnički stečenim bakterijskim sojevima: sepsa, peritonitis, stafilokokno oštećenje pluća, bolnička pneumonija uzrokovana Klebsiellom, Acinetobacterom, Enterobacterom, Haemophilus influenzae, serratia, E. coli. Imipenem je posebno učinkovit u prisutnosti polimikrobne flore.

Aminoglikozidna skupina

Aminoglikozidi u svojim molekulama sadrže aminošećere, povezane glikozidnom vezom. Gore navedene strukturne značajke aminoglikozida objašnjavaju naziv ove skupine antibiotika. Aminoglikozidi imaju baktericidna svojstva, djeluju unutar stanice mikroorganizama, vežući se za ribosome i remeteći slijed aminokiselina u peptidnim lancima (nastali abnormalni proteini štetni su za mikroorganizme). Mogu imati različite stupnjeve nefrotoksičnih (kod 17% pacijenata) i ototoksičnih učinaka (kod 8% pacijenata). Prema DR Lawrenceu, gubitak sluha češće se javlja tijekom liječenja amikacinom, neomicinom i kanamicinom, vestibularna toksičnost karakteristična je za streptomicin, gentamicin, tobramicin. Tinitus može poslužiti kao upozorenje na oštećenje slušnog živca. Prvi znakovi vestibularne zahvaćenosti su glavobolje povezane s pokretom, vrtoglavica, mučnina. Neomicin, gentamicin, amikacin su nefrotoksičniji od tobramicina i netilmicina. Najmanje toksičan lijek je netilmicin.

Kako bi se spriječile nuspojave aminoglikozida, potrebno je pratiti razinu aminoglikozida u krvnom serumu i snimati audiogram jednom tjedno. Za ranu dijagnozu nefrotoksičnog učinka aminoglikozida preporučuje se određivanje frakcijskog izlučivanja natrija, N-acetil-beta-D-glukozaminidaze i beta2-mikroglobulina. Aminoglikozidi se ne smiju propisivati u slučaju oštećene funkcije bubrega i sluha. Aminoglikozidi imaju baktericidni učinak, čija težina ovisi o koncentraciji lijeka u krvi. Posljednjih godina sugerira se da je jednokratna primjena aminoglikozida u većoj dozi prilično učinkovita zbog povećane baktericidne aktivnosti i povećanja trajanja post-antibakterijskog učinka, dok se učestalost nuspojava smanjuje. Prema Tulkensu (1991.), jednokratna primjena netilmicina i amikacina nije bila inferiorna u učinkovitosti u odnosu na 2-3 puta veću primjenu, ali je rjeđe bila popraćena oštećenom funkcijom bubrega.

Aminoglikozidi su antibiotici širokog spektra djelovanja: utječu na gram-pozitivnu i gram-negativnu floru, ali njihova visoka aktivnost protiv većine gram-negativnih bakterija ima najveći praktični značaj. Imaju izražen baktericidni učinak na gram-negativne aerobne bakterije (Pseudomonas, Enterobacter, Escherichia coli, Proteus, Klebsiella), ali su manje učinkoviti protiv Haemophilus influenzae.

Glavne indikacije za propisivanje aminoglikozida su prilično teške infekcije (posebno bolničke infekcije uzrokovane nenegativnim bakterijama (upala pluća, infekcije mokraćnog sustava, sepsa), za koje su lijekovi izbora. U teškim slučajevima, aminoglikozidi se kombiniraju s antipseudomonasnim penicilinima ili cefalosporinima.

Prilikom liječenja aminoglikozidima moguć je razvoj otpornosti mikroflore na njih, što je zbog sposobnosti mikroorganizama da proizvode specifične enzime (5 vrsta aminoglikozid acetiltransferaza, 2 vrste aminomikozid fosfat transferaza, aminoglikozid nukleotidil transferaza) koji inaktiviraju aminoglikozide.

Aminoglikozidi druge i treće generacije imaju veću antibakterijsku aktivnost, širi antimikrobni spektar i veću otpornost na enzime koji inaktiviraju aminoglikozide.

Otpornost mikroorganizama na aminoglikozide djelomično je unakrsna. Mikroorganizmi otporni na streptomicin i kanamicin također su otporni na monomicin, ali su osjetljivi na neomicin i sve ostale aminoglikozide.

Flora otporna na aminoglikozide prve generacije osjetljiva je na gentamicin i aminoglikozide treće generacije. Sojevi otporni na gentamicin također su otporni na monomicin i kanamicin, ali su osjetljivi na aminoglikozide treće generacije.

Postoje tri generacije aminoglikozida.

Aminoglikozidi prve generacije

Od lijekova prve generacije, kanamicin se najčešće koristi. Kanamicin i streptomicin se koriste kao antituberkulozna sredstva, neomicin i monomicin se ne koriste parenteralno zbog visoke toksičnosti, propisuju se oralno. za crijevne infekcije. Streptomicin je dostupan u bočicama od 0,5 i 1 g i primjenjuje se intramuskularno svakih 12 sati. Prosječna dnevna doza je 1 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Trenutno se gotovo nikada ne koristi za liječenje upale pluća, već se prvenstveno koristi za tuberkulozu.

Kanamicin je dostupan u tabletama od 0,25 g i u bočicama od 0,5 i 1 g za intramuskularnu primjenu. Poput streptomicina, prvenstveno se koristi za tuberkulozu. Primjenjuje se intramuskularno u intervalima od 12 sati. Prosječna dnevna doza lijeka je 1-1,5 g, maksimalna dnevna doza je 2 g.

Monomicin je dostupan u tabletama od 0,25 g, bočicama od 0,25 i 0,5 g. Primjenjuje se intramuskularno u intervalima od 8 sati. Prosječna dnevna doza je 0,25 g, maksimalna dnevna doza je 0,75 g. Ima slab učinak na pneumokoke i koristi se prvenstveno za crijevne infekcije.

Neomicin (kolimicin, micirin) - dostupan je u tabletama od 0,1 i 0,25 g te bočicama od 0,5 g. Jedan je od najaktivnijih antibiotika koji potiskuju crijevnu bakterijsku floru kod zatajenja jetre. Koristi se oralno po 0,25 g 3 puta dnevno oralno ili intramuskularno po 0,25 g 3 puta dnevno.

Aminoglikozidi druge generacije

Drugu generaciju aminoglikozida predstavlja gentamicin koji, za razliku od lijekova prve generacije, ima visoku aktivnost protiv Pseudomonas aeruginosa i djeluje na sojeve mikroorganizama koji su razvili otpornost na aminoglikozide prve generacije. Antimikrobna aktivnost gentamicina je veća od one kanamicina.

Gentamicin (Garamycin) dostupan je u ampulama od 2 ml 4%-tne otopine, bočicama od 0,04 g suhe tvari. Primjenjuje se intramuskularno, u težim slučajevima intravenski u razmacima od 8 sati. Prosječna dnevna doza je 2,4-3,2 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 5 mg/kg (ova doza se propisuje za teška stanja pacijenata). Obično se koristi u dozi od 0,04-0,08 g intramuskularno 3 puta dnevno. Gentamicin je aktivan protiv aerobnih gram-negativnih bakterija, E. coli, enterobakterija, pneumokoka, Proteusa, Pseudomonas aeruginosa, ali je slabo aktivan protiv streptokoka, enterokoka i neaktivan je kod anaerobnih infekcija. U liječenju sepse, gentamicin se kombinira s jednim od beta-laktamskih antibiotika ili antianaerobnih lijekova, poput metronidazola, ili s oboje.

Aminoglikozidi treće generacije

Treća generacija aminoglikozida suzbija Pseudomonas aeruginosa jače od gentamicina, a sekundarna otpornost flore na ove lijekove javlja se mnogo rjeđe nego na gentamicin.

Tobramicin (brulamicin, obracin) - dostupan je u ampulama od 2 ml kao gotova otopina (80 g lijeka). Koristi se intravenski, intramuskularno u razmacima od 8 sati. Doze su iste kao i kod gentamicina. Prosječna dnevna doza za upalu pluća je 3 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 5 mg/kg

Sizomicin je dostupan u ampulama od 1, 1,5 i 2 ml 5%-tne otopine. Primjenjuje se intramuskularno u razmacima od 6-8 sati, intravenska primjena treba biti kapanjem u 5%-tnoj otopini glukoze. Prosječna dnevna doza lijeka je 3 mg/kg. Maksimalna dnevna doza je 5 mg/kg.

Amikacin (amikin) - dostupan je u ampulama od 2 ml koje sadrže 100 ili 500 mg lijeka, primjenjuje se intravenski, intramuskularno u razmacima od 8-12 sati. Prosječna dnevna doza je 15 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 25 mg/kg. Amikacin je najučinkovitiji lijek među aminoglikozidima treće generacije, za razliku od svih ostalih aminoglikozida, osjetljiv je samo na jedan inaktivirajući enzim, dok ih je ostalih najmanje pet. Sojevi otporni na amikacin otporni su i na sve ostale aminoglikozide.

Netilmicin je polusintetski aminoglikozid, aktivan protiv infekcije nekim sojevima otpornim na gentamicin i tobramicin, manje je oto- i nefrotoksičan. Primjenjuje se intravenski, intramuskularno u razmacima od 8 sati. Dnevna doza lijeka je 3-5 mg/kg.

Po opadajućem antimikrobnom djelovanju, aminoglikozidi su poredani na sljedeći način: amikacin - netilmicin - gentamicin - tobramicin - streptomicin - neomicin - kanamicin - monomicin.

Tetraciklinska skupina

Antibiotici ove skupine imaju širok spektar bakteriostatskog djelovanja. Utječu na sintezu proteina vezanjem na ribosome i zaustavljanjem pristupa kompleksa koji se sastoje od transportne RNA s aminokiselinama kompleksima informacijske RNA s ribosomima. Tetraciklini se nakupljaju unutar bakterijske stanice. Po podrijetlu se dijele na prirodne (tetraciklin, oksitetraciklin, klortetraciklin ili biomicin) i polusintetske (metaciklin, doksiciklin, minociklin, morfociklin, rolitetraciklin). Tetraciklini su aktivni protiv gotovo svih infekcija uzrokovanih gram-negativnim i gram-pozitivnim bakterijama, s izuzetkom većine sojeva Proteus i Pseudomonas aeruginosa. Ako se tijekom liječenja tetraciklinima razvije rezistencija mikroflore, ona je potpunog križnog tipa (s izuzetkom minociklina), stoga se svi tetraciklini propisuju za jedinstvene indikacije. Tetraciklini se mogu koristiti za mnoge uobičajene infekcije, posebno miješane, ili u slučajevima kada se liječenje započne bez identifikacije patogena, tj. bronhitisa i bronhopneumonije. Tetraciklini su posebno učinkoviti kod mikoplazmatskih i klamidijskih infekcija. U prosječnim terapijskim koncentracijama, tetraciklini se nalaze u plućima, jetri, bubrezima, slezeni, maternici, tonzilama, prostati, a nakupljaju se u upaljenim i tumorskim tkivima. U kombinaciji s kalcijem talože se u koštanom tkivu i zubnoj caklini.

Prirodni tetraciklini

Tetraciklin je dostupan u tabletama od 0,1 i 0,25 g, koje se propisuju u razmacima od 6 sati. Prosječna dnevna doza je 1-2 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Primjenjuje se intramuskularno po 0,1 g 3 puta dnevno.

Oksitetraciklin (terramycin) - koristi se interno, intramuskularno, intravenski. Za oralnu primjenu dostupan je u tabletama od 0,25 g. Lijek se koristi interno u razmacima od 6 sati, prosječna dnevna doza je 1-1,5 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Intramuskularno se lijek primjenjuje u razmacima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 0,3 g, maksimalna doza je 0,6 g. Intravenski se lijek primjenjuje u razmacima od 12 sati, prosječna dnevna doza je 0,5-1 g, maksimalna je 2 g.

Klortetraciklin (biomicin, aureomicin) - koristi se interno, postoje oblici za intravensku primjenu. Koristi se interno u razmacima od 6 sati, prosječna dnevna doza lijeka je 1-2 g, maksimalna je 3 g. Koristi se intravenski u razmacima od 12 sati, prosječna i maksimalna dnevna doza su 1 g.

Polusintetski tetraciklini

Metaciklin (rondomicin) dostupan je u kapsulama od 0,15 i 0,3 g, koje se uzimaju oralno u razmacima od 8-12 sati. Prosječna dnevna doza je 0,6 g, maksimalna je 1,2 g.

Doksiciklin (vibramicin) dostupan je u kapsulama od 0,5 i 0,1 g, u ampulama za intravenoznu primjenu od 0,1 g. Uzima se oralno po 0,1 g 2 puta dnevno, u sljedećim danima - 0,1 g dnevno, u teškim slučajevima dnevna doza prvog i sljedećih dana je 0,2 g.

Za intravensku infuziju, 0,1 g praška iz bočice otopi se u 100-300 ml izotonične otopine natrijevog klorida i primjenjuje se intravenski kapanjem tijekom 30-60 minuta 2 puta dnevno.

Minociklin (klinomicin) - uzima se oralno u intervalima od 12 sati. Prvog dana dnevna doza je 0,2 g, sljedećih dana - 0,1 g, kratkotrajno se dnevna doza može povećati na 0,4 g.

Morfociklin je dostupan u bočicama za intravensku primjenu od 0,1 i 0,15 g, koji se primjenjuju intravenski u intervalima od 12 sati u 5%-tnoj otopini glukoze. Prosječna dnevna doza lijeka je 0,3 g, maksimalna dnevna doza je 0,45 g.

Rolitetraciklin (velaciklin, recoverin) - lijek se primjenjuje intramuskularno 1-2 puta dnevno. Prosječna dnevna doza je 0,25 g, maksimalna dnevna doza je 0,5 g.

Učestalost nuspojava pri primjeni tetraciklina je 7-30%. Prevladavaju toksične komplikacije uzrokovane kataboličkim djelovanjem tetraciklina - hipotrofija, hipovitaminoza, oštećenje jetre, oštećenje bubrega, gastrointestinalni ulkusi, fotosenzibilnost kože, proljev, mučnina; komplikacije povezane sa supresijom saprofita i razvojem sekundarnih infekcija (kandidijaza, stafilokokni enterokolitis). Tetraciklini se ne propisuju djeci mlađoj od 5-8 godina.

Prilikom liječenja tetraciklinima, VG Kukes preporučuje uzeti u obzir sljedeće:

• Postoji unakrsna alergija između njih; pacijenti s alergijama na lokalne anestetike mogu reagirati na oksitetraciklin (često se primjenjuje s lidokainom) i tetraciklin hidroklorid za intramuskularne injekcije;
• Tetraciklini mogu uzrokovati povećano izlučivanje kateholamina u urinu;
• uzrokuju porast razine alkalne fosfataze, amilaze, bilirubina i rezidualnog dušika;
• Preporučuje se uzimanje tetraciklina oralno na prazan želudac ili 3 sata nakon obroka, s 200 ml vode, što smanjuje nadražujući učinak na stijenku jednjaka i crijeva te poboljšava apsorpciju.

Makrolidna skupina

Lijekovi ove skupine sadrže makrociklički laktonski prsten u molekuli, vezan za ugljikohidratne ostatke. To su uglavnom bakteriostatski antibiotici, ali ovisno o vrsti patogena i koncentraciji, mogu pokazivati baktericidni učinak. Njihov mehanizam djelovanja sličan je mehanizmu tetraciklina i temelji se na vezanju na ribosome i sprječavanju pristupa kompleksa transportne RNA s aminokiselinom kompleksu informacijske RNA s ribosomima, što dovodi do supresije sinteze proteina.

Nepozitivne koke (pneumokok, piogeni streptokok), mikoplazma, legionela, klamidija, bacil hripavca Bordetella pertussis i bacil difterije vrlo su osjetljivi na makrolide.

Haemophilus influenzae i stafilokok su umjereno osjetljivi na makrolide; bakteroidi, enterobakterije i rikecije su otporne.

Aktivnost makrolida protiv bakterija povezana je sa strukturom antibiotika. Postoje 14-člani makrolidi (eritromicin, oleandomicin, fluritromicin, klaritromicin, megalomicin, diritromicin), 15-člani (azitromicin, roksitromicin), 16-člani (spiramicin, josamicin, rozamicin, turimicin, miokamecin). 14-člani makrolidi imaju veću baktericidnu aktivnost od 15-članih protiv streptokoka i bacila hripavca. Klaritromicin ima najveći učinak protiv streptokoka, pneumokoka, bacila difterije, azitromicin je vrlo učinkovit protiv Haemophilus influenzae.

Makrolidi su vrlo učinkoviti kod respiratornih infekcija i upale pluća, jer dobro prodiru u sluznicu bronhopulmonalnog sustava, bronhijalne sekrete i sputum.

Makrolidi su učinkoviti protiv patogena smještenih unutarstanično (u tkivima, makrofagima, leukocitima), što je posebno važno u liječenju legioneloznih i klamidijalnih infekcija, budući da se ti patogeni nalaze unutarstanično. Može se razviti otpornost na makrolide, pa se preporučuju za primjenu kao dio kombinirane terapije kod teških infekcija, kod otpornosti na druge antibakterijske lijekove, kod alergijskih reakcija ili preosjetljivosti na peniciline i cefalosporine, kao i kod mikoplazmatskih i klamidijalnih infekcija.

Eritromicin je dostupan u tabletama od 0,1 i 0,25 g, kapsulama od 0,1 i 0,2 g, bočicama za intramuskularnu i intravensku primjenu od 0,05, 0,1 i 0,2 g. Primjenjuje se oralno, intravenski i intramuskularno.

Primjenjuje se oralno u razmacima od 4-6 sati, prosječna dnevna doza je 1 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Primjenjuje se intramuskularno i intravenski u razmacima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 0,6 g, maksimalna je 1 g.

Lijek, kao i drugi makrolidi, aktivnije pokazuje svoje djelovanje u alkalnom okruženju. Postoje dokazi da se u alkalnom okruženju eritromicin pretvara u antibiotik širokog spektra koji aktivno suzbija gram-negativne bakterije koje su vrlo otporne na mnoge kemoterapijske agense, posebno Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus i Klebsiella. Može se koristiti za infekcije mokraćnog sustava, infekcije žučnih putova i lokalne kirurške infekcije.

DR Lawrence preporučuje upotrebu eritromicina u sljedećim slučajevima:

• za mikoplazmatsku pneumoniju kod djece - lijek izbora, iako je tetraciklin poželjniji za liječenje odraslih;
• za liječenje pacijenata s Legionella pneumonijom kao lijek prve linije samostalno ili u kombinaciji s rifampicinom;
• za klamidijsku infekciju, difteriju (uključujući nodularnost) i hripavac;
• za gastroenteritis uzrokovan kampilobakterom (eritromicin potiče eliminaciju mikroorganizama iz tijela, iako ne mora nužno smanjiti trajanje kliničkih manifestacija);
• kod pacijenata zaraženih Pseudomonas aeruginosa, pneumokokom ili s alergijom na penicilin.

Ericiklin je mješavina eritromicina i tetraciklina. Dostupan je u kapsulama od 0,25 g, propisuje se 1 kapsula svakih 4-6 sati, dnevna doza lijeka je 1,5-2 g.

Oleandomicin - dostupan je u tabletama od 0,25 g. Uzima se svakih 4-6 sati. Prosječna dnevna doza je 1-1,5 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Postoje oblici za intravensku i intramuskularnu primjenu, dnevne doze su iste.

Oletetrin (tetraolin) je kombinirani lijek koji se sastoji od oleandomicina i tetraciklina u omjeru 1:2. Dostupan je u kapsulama od 0,25 g i u bočicama od 0,25 g za intramuskularnu i intravensku primjenu. Propisuje se oralno u dozi od 1-1,5 g dnevno u 4 doze u intervalima od 6 sati.

Za intramuskularnu primjenu, sadržaj bočice se otopi u 2 ml vode ili izotonične otopine natrijevog klorida i daje se 0,1 g lijeka 3 puta dnevno. Za intravensku primjenu koristi se 1%-tna otopina (0,25 ili 0,5 g lijeka se otopi u 25 ili 50 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili vode za injekcije i daje se polako). Može se koristiti intravenska infuzija kap po kap. Prosječna dnevna intravenska doza je 0,5 g 2 puta dnevno, maksimalna dnevna doza je 0,5 g 4 puta dnevno.

Posljednjih godina pojavili su se takozvani "novi" makrolidi. Njihova karakteristična značajka je širi spektar antibakterijskog djelovanja i stabilnost u kiseloj sredini.

Azitromicin (Sumamed) - pripada antibioticima azamidne skupine, blizu makrolida, dostupan u tabletama od 125 i 500 mg, kapsulama od 250 mg. Za razliku od eritromicina, to je baktericidni antibiotik širokog spektra djelovanja. Vrlo je učinkovit protiv gram-pozitivnih mikroba (piogeni streptokoki, stafilokoki, uključujući one koji proizvode beta-laktamaze, uzročnika difterije), umjereno aktivan protiv enterokoka. Učinkovit je protiv gram-negativnih patogena (Haemophilus influenzae, hripavac, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Yersinioza, Legionella, Helicobacter, Chlamydia, Mycoplasma), uzročnika gonoreje, spiroheta, mnogih anaeroba, toksoplazme. Azitromicin se propisuje oralno, obično prvog dana uzimaju 500 mg jednom, od 2. do 5. dana - 250 mg jednom dnevno. Trajanje liječenja je 5 dana. Kod liječenja akutnih urogenitalnih infekcija dovoljna je jedna doza od 500 mg azitromicina.

Midekamicin (makropen) - dostupan je u tabletama od 0,4 g, ima bakteriostatski učinak. Spektar antimikrobnog djelovanja blizak je sumamedu. Koristi se oralno u dnevnoj dozi od 130 mg / kg tjelesne težine (u 3-4 doze).

Iosamicin (josamycin, vilprafen) - dostupan u tabletama od 0,05 g; 0,15 g; 0,2 g; 0,25 g; 0,5 g. Bakteriostatski lijek, antimikrobni spektar blizak spektru azitromicina. Propisuje se 0,2 g 3 puta dnevno tijekom 7-10 dana.

Roksitromicin (rulid) je makrolidni antibiotik s bakteriostatskim djelovanjem, dostupan u tabletama od 150 i 300 mg, antimikrobni spektar je blizak spektru azitromicina, ali je učinak na Helicobacter pylori i bacile hripavca slabiji. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella i Salmonella su otporne na roksitromicin. Propisuje se oralno po 150 mg 2 puta dnevno, u težim slučajevima doza se može povećati za 2 puta. Tijek liječenja traje 7-10 dana.

Spiramicin (rovamicin) - dostupan je u tabletama od 1,5 milijuna IU i 3 milijuna IU, kao i u supozitorijama koji sadrže 1,3 milijuna IU (500 mg) i 1,9 milijuna IU (750 mg) lijeka. Antimikrobni spektar blizak je spektru djelovanja azitromicina, ali u usporedbi s drugim makrolidima, manje je učinkovit protiv klamidije. Enterobakterije i pseudomonas su otporne na spiramicin. Propisuje se oralno u dozi od 3-6 milijuna IU 2-3 puta dnevno.

Kitazicin je bakteriostatski makrolidni antibiotik, dostupan u tabletama od 0,2 g, kapsulama od 0,25 g, u ampulama od 0,2 g tvari za intravensku primjenu. Spektar antimikrobnog djelovanja blizak je spektru djelovanja azitromicina. Propisuje se u dozi od 0,2-0,4 g 3-4 puta dnevno. Kod teških infektivnih i upalnih procesa, 0,2-0,4 g se primjenjuje intravenski 1-2 puta dnevno. Lijek se otopi u 10-20 ml 5%-tne otopine glukoze i primjenjuje intravenski polako tijekom 3-5 minuta.

Klaritromicin je bakteriostatski makrolidni antibiotik, dostupan u tabletama od 0,25 g i 0,5 g. Spektar antimikrobnog djelovanja blizak je azitromicinu. Lijek se smatra najučinkovitijim protiv legionele. Propisuje se po 0,25 g 2 puta dnevno, u težim slučajevima bolesti doza se može povećati.

Diritromicin - dostupan je u tabletama od 0,5 g. Kada se uzima oralno, diritromicin podliježe neenzimskoj hidrolizi do eritromicilamina, koji ima antimikrobni učinak. Antibakterijski učinak sličan je učinku eritromicina. Propisuje se oralno u dozi od 0,5 g jednom dnevno.

Makrolidi mogu uzrokovati nuspojave (nisu česte):

• dispepsija (mučnina, povraćanje, bol u trbuhu);
• proljev;
• alergijske reakcije na koži.

Postoje i antifungalni makrolidi.

Amfotericin B se primjenjuje samo intravenski kapanjem u razmacima od 72 sata, prosječna dnevna doza je 0,25-1 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 1,5 mg/kg.

Flucitozin (ankoban) - primjenjuje se oralno u intervalima od 6 sati. Prosječna dnevna doza je 50-100 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 150 mg/kg.

Levomicetinska skupina

Mehanizam djelovanja: inhibira sintezu proteina u mikroorganizmima, inhibirajući sintezu enzima koji prenosi peptidni lanac na novu aminokiselinu na ribosomu. Levomicetin pokazuje bakteriostatsko djelovanje, ali ima baktericidni učinak na većinu sojeva Haemophilus influenzae, pneumokoka i nekih vrsta Shigella. Levomicetin je aktivan protiv nepozitivnih, gram-negativnih, aerobnih i anaerobnih bakterija, mikoplazme, klamidije, rikecija, ali Pseudomonas aeruginosa je na njega otporna.

Levomicetin (klorokid, kloramfenikol) dostupan je u tabletama od 0,25 i 0,5 g, tabletama s produljenim oslobađanjem od 0,65 g, kapsulama od 6,25 g. Uzima se oralno u razmacima od 6 sati, prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 3 g.

Levomicetin sukcinat (klorocid C) je oblik za intravensku i intramuskularnu primjenu, dostupan u bočicama od 0,5 i 1 g. Primjenjuje se intravenski ili intramuskularno u intervalima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza lijeka je 1,5-2 g, maksimalna dnevna doza je 4 g.

Lijekovi iz skupine levomitcetina mogu uzrokovati sljedeće nuspojave: dispeptičke poremećaje, aplastična stanja koštane srži, trombocitopeniju, agranulocitozu. Lijekovi levomitcetina ne propisuju se trudnicama i djeci.

Skupina linkozamina

Mehanizam djelovanja: linkozamini se vežu na ribosome i inhibiraju sintezu proteina poput eritromicina i tetraciklina, u terapijskim dozama imaju bakteriostatski učinak. Lijekovi ove skupine učinkoviti su protiv gram-pozitivnih bakterija, stafilokoka, streptokoka, pneumokoka, difteričnih bacila i nekih anaeroba, uključujući uzročnike plinske gangrene i tetanusa. Lijekovi su aktivni protiv mikroorganizama, posebno stafilokoka (uključujući one koji proizvode beta-laktamaze), otpornih na druge antibiotike. Ne djeluju na gram-negativne bakterije, gljivice, viruse.

Linkomicin (linkocin) - dostupan je u kapsulama od 0,5 g, u ampulama od 1 ml s 0,3 g tvari. Propisuje se oralno, intravenski, intramuskularno. Koristi se oralno u razmacima od 6-8 sati, prosječna dnevna doza je 2 g, maksimalna dnevna doza je 3 g.

Primjenjuje se intravenski i intramuskularno u razmacima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 1-1,2 g, maksimalna dnevna doza je 1,8 g. Brzom intravenskom primjenom lijeka, posebno u velikim dozama, opisan je razvoj kolapsa i respiratornog zatajenja. Kontraindicirano kod teških bolesti jetre i bubrega.

Klindamicin (dalacin C) - dostupan je u kapsulama od 0,15 g i ampulama od 2 ml s 0,3 g tvari u jednoj ampuli. Koristi se interno, intravenski, intramuskularno. Lijek je klorirani derivat linkomicina, ima visoku antimikrobnu aktivnost (2-10 puta aktivniji protiv gram-pozitivnih stafilokoka, mikoplazme, bakteroida) i lakše se apsorbira iz crijeva. U niskim koncentracijama pokazuje bakteriostatska, a u visokim koncentracijama - baktericidna svojstva.

Uzima se oralno u razmacima od 6 sati, prosječna dnevna doza je 0,6 g, maksimalna 1,8 g. Primjenjuje se intravenski ili intramuskularno u razmacima od 6-12 sati, prosječna dnevna doza je 1,2 g, maksimalna 2,4 g.

Ansamicinska skupina

Skupina ansamicina uključuje ansamicin i rifampicine.

Anzamycin se koristi oralno u prosječnoj dnevnoj dozi od 0,15-0,3 g.

Rifampicin (rifadin, benemicin) - ubija bakterije vezanjem na DNA-ovisnu RNA polimerazu i inhibiranjem biosinteze RNA. Aktivan je protiv mikobakterija tuberkuloze, lepre i nepozitivne flore. Ima baktericidni učinak, ali ne utječe na nenegativne bakterije.

Dostupno u kapsulama od 0,05 i 0,15 g, uzima se oralno 2 puta dnevno. Prosječna dnevna doza je 0,6 g, najviša dnevna doza je 1,2 g.

Rifamicin (rifocin) - mehanizam djelovanja i spektar antimikrobnog učinka isti je kao i kod rifampicina. Dostupan je u ampulama od 1,5 ml (125 mg) i 3 ml (250 mg) za intramuskularnu primjenu te 10 ml (500 mg) za intravensku primjenu. Primjenjuje se intramuskularno u razmacima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 0,5-0,75 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Primjenjuje se intravenski u razmacima od 6-12 sati, prosječna dnevna doza je 0,5-1,5 g, maksimalna dnevna doza je 1,5 g.

Rifametoprim (rifaprim) - dostupan je u kapsulama koje sadrže 0,15 g rifampicina i 0,04 g trimetoprima. Dnevna doza je 0,6-0,9 g, uzima se u 2-3 doze tijekom 10-12 dana. Učinkovit je protiv mikoplazme i legionelne pneumonije, kao i plućne tuberkuloze.

Lijekovi rifampicin i rifocin mogu uzrokovati sljedeće nuspojave: sindrom sličan gripi (malaksalost, glavobolja, vrućica), hepatitis, trombocitopenija, hemolitički sindrom, kožne reakcije (crvenilo kože, svrbež, osip), dispeptičke pojave (proljev, bol u trbuhu, mučnina, povraćanje). Prilikom liječenja rifampicinom, urin, suze i sputum poprimaju narančastocrvenu boju.

Skupina polipeptida

Polimiksini

Djeluju prvenstveno na gram-negativnu floru (crijevnu, dizenteričnu, tifusnu bacillu, paratifusnu floru, pseudomonas, Pseudomonas aeruginosa), ali ne utječu na Proteus, difteriju, klostridiju ili gljivice.

Polimiksin B dostupan je u bočicama od 25 i 50 mg. Koristi se za sepsu, meningitis (primjenjuje se intralumbalno), upalu pluća, infekcije mokraćnog sustava uzrokovane pseudomonasom. Za infekcije uzrokovane drugom nenegativnom florom, polimiksin B se koristi samo u slučaju polirezistencije patogena na druge manje toksične lijekove. Propisuje se intravenski i intramuskularno. Primjenjuje se intravenski u razmacima od 12 sati, prosječna dnevna doza je 2 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 150 mg/kg. Primjenjuje se intramuskularno u razmacima od 6-8 sati, prosječna dnevna doza je 1,5-2,5 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 200 mg/kg.

Nuspojave polimiksina: kada se primjenjuje parenteralno, ima nefrotoksični i neurotoksični učinak, moguće su blokada neuromuskularne vodljivosti i alergijske reakcije.

Glikopeptidi

Vankomicin - dobiven iz gljivice Streptomyces orientalis, djeluje na mikroorganizme u dijeljenju, potiskujući stvaranje peptidne glikanske komponente stanične membrane i DNA. Ima baktericidni učinak na većinu pneumokoka, nepozitivnih koka i bakterija (uključujući stafilokoke koji stvaraju beta-laktamaze), ovisnost se ne razvija.

Vankomicin se koristi:

• za upalu pluća i enterokolitis uzrokovan klostridijama ili, rjeđe, stafilokokima (pseudomembranski kolitis);
• za teške infekcije uzrokovane stafilokokima otpornim na konvencionalne antistafilokokne antibiotike (višestruka otpornost), streptokokima;
• za teške stafilokokne infekcije kod osoba s alergijama na peniciline i cefalosporine;
• kod streptokoknog endokarditisa u bolesnika s alergijom na penicilin. U tom slučaju, vankomicin se kombinira s nekim aminoglikozidnim antibiotikom;
• kod pacijenata s gram-pozitivnom infekcijom i alergijom na β-laktame.

Vankomicin se primjenjuje intravenski u intervalima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 30 mg/kg, maksimalna dnevna doza je 3 g. Glavne nuspojave: oštećenje VIII para kranijalnih živaca, nefrotoksične i alergijske reakcije, neutropenija.

Ristomicin (ristocetin, spontin) - ima baktericidni učinak na gram-pozitivne bakterije i stafilokoke otporne na penicilin, tetraciklin, kloramfenikol. Nema značajan učinak na gram-negativnu floru. Primjenjuje se samo intravenski kap po kap u 5%-tnoj otopini glukoze ili izotoničnoj otopini natrijevog klorida 2 puta dnevno. Prosječna dnevna doza je 1.000.000 IU, maksimalna dnevna doza je 1.500.000 IU.

Teikoplanin (teikomicin A2) je glikopeptidni antibiotik sličan vankomicinu. Učinkovit je samo protiv gram-pozitivnih bakterija. Najaktivniji je protiv Staphylococcus aureus, pneumokoka i viridans streptokoka. Sposoban je utjecati na stafilokoke smještene unutar neutrofila i makrofaga. Primjenjuje se intramuskularno u dozi od 200 mg ili 3-6 mg/kg tjelesne težine jednom dnevno. Mogući su oto- i nefrotoksični učinci (rijetko).

Fusidin

Fusidin je antibiotik aktivan protiv nenegativnih i gram-pozitivnih koka, mnogi sojevi listerija, klostridija i mikobakterija osjetljivi su na njega. Ima slab antivirusni učinak, ali ne utječe na streptokoke. Fusidin se preporučuje za upotrebu u slučaju infekcije stafilokokom koji proizvodi β-laktamazu. U normalnim dozama djeluje bakteriostatski, a kada se doza poveća 3-4 puta, ima baktericidni učinak. Mehanizam djelovanja je suzbijanje sinteze proteina u mikroorganizmima.

Dostupan u tabletama od 0,25 g. Primjenjuje se oralno u razmacima od 8 sati, prosječna dnevna doza je 1,5 g, maksimalna dnevna doza je 3 g. Postoji i oblik za intravensku primjenu. Primjenjuje se intravenski u razmacima od 8-12 sati, prosječna dnevna doza je 1,5 g, maksimalna dnevna doza je 2 g.

Novobiocin

Novobiocin je bakteriostatski lijek, prvenstveno namijenjen liječenju bolesnika s perzistentnom stafilokoknom infekcijom. Glavni spektar djelovanja: gram-pozitivne bakterije (osobito stafilokoki, streptokoki), meningokoki. Većina gram-negativnih bakterija otporna je na djelovanje Novobiocina. Propisuje se oralno i intravenski. Koristi se oralno u intervalima od 6-12 sati, prosječna dnevna doza je 1 g, maksimalna dnevna doza je 2 g. Koristi se intravenski u intervalima od 12-24 sata, prosječna dnevna doza je 0,5 g, maksimalna dnevna doza je 1 g.

Fosfomicin

Fosfomicin (fosfocin) je antibiotik širokog spektra koji ima baktericidni učinak na gram-pozitivne i gram-negativne bakterije te mikroorganizme otporne na druge antibiotike. Praktički je netoksičan. Aktivno se koncentrira u bubrezima. Primarno se koristi kod upalnih bolesti mokraćnog sustava, ali i kod upale pluća, sepse, pijelonefritisa i endokarditisa. Dostupan je u bočicama od 1 i 4 g i primjenjuje se intravenski polako mlazom ili, bolje, kap po kap u razmacima od 6-8 sati. Prosječna dnevna doza je 200 mg/kg (tj. 2-4 g svakih 6-8 sati), maksimalna dnevna doza je 16 g. 1 g lijeka otopi se u 10 ml, 4 g u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze.

Fluorokinolonski lijekovi

Trenutno fluorokinoloni, uz cefalosporine, zauzimaju jedno od vodećih mjesta u liječenju bakterijskih infekcija. Fluorokinoloni imaju baktericidni učinak, koji je posljedica supresije bakterijske topoizomeraze tipa 2 (DNK giraze), što dovodi do kršenja genetske rekombinacije, popravka i replikacije DNK, a pri primjeni visokih doza lijekova - inhibicije transkripcije DNK. Posljedica ovih učinaka fluorokinolona je smrt bakterija. Fluorokinoloni su antibakterijski lijekovi širokog spektra. Učinkoviti su protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, uključujući streptokoke, stafilokoke, pneumokoke, pseudomonas, Haemophilus influenzae, anaerobne bakterije, kampilobakter, klamidiju, mikoplazmu, legionelu, gonokoke. Što se tiče gram-negativnih bakterija, učinkovitost fluorokinolona je izraženija u usporedbi s učinkom na gram-pozitivnu floru. Fluorokinoloni se obično koriste za liječenje infektivnih i upalnih procesa u bronhopulmonalnom i mokraćnom sustavu zbog svoje sposobnosti da dobro prodiru u ta tkiva.

Rezistencija na fluorokinolone razvija se rijetko i povezana je s dva razloga:

• strukturne promjene DNA giraze, posebno topoizomera-A (za pefloksacin, ofloksacin, ciprofloksacin)
• promjene u propusnosti bakterijske stijenke.

Opisani su sojevi Serratia, Citrobacter, Escherichia coli, Pseudomonas i Staphylococcus aureus otporni na fluorokinolone.

Ofloksacin (tarivid, zanocin, flobocin) - dostupan je u tabletama od 0,1 i 0,2 g, za parenteralnu primjenu - u bočicama koje sadrže 0,2 g lijeka. Najčešće se propisuje oralno po 0,2 g 2 puta dnevno, u slučaju teških rekurentnih infekcija doza se može udvostručiti. U slučaju vrlo teških infekcija koristi se sekvencijalno (naizmjenično) liječenje, tj. terapija započinje intravenskom primjenom 200-400 mg, a nakon poboljšanja stanja prelaze na oralnu primjenu. Intravenski ofloksacin se primjenjuje kap po kap u 200 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze. Lijek se dobro podnosi. Moguće su alergijske reakcije, kožni osip, vrtoglavica, glavobolja, mučnina, povraćanje, povišena razina alanin aminotransferaze u krvi.

Visoke doze negativno utječu na zglobnu hrskavicu i rast kostiju, stoga se ne preporučuje djeci mlađoj od 16 godina, trudnicama i dojiljama uzimanje Tarivida.

Ciprofloksacin (Ciprobay) - mehanizam djelovanja i spektar antimikrobnog učinka slični su onima utarivida. Oblici otpuštanja: tablete od 0,25, 0,5 i 0,75 g, bočice od 50 ml infuzijske otopine koje sadrže 100 mg lijeka; bočice od 100 ml infuzijske otopine koje sadrže 200 mg lijeka; ampule od 10 ml koncentrata infuzijske otopine koje sadrže 100 mg lijeka.

Koristi se interno i intravenski 2 puta dnevno; intravenski se može davati polako mlazom ili kapanjem.

Prosječna dnevna doza pri oralnoj primjeni je 1 g, pri intravenskoj primjeni - 0,4-0,6 g. U slučaju teške infekcije, oralna doza se može povećati na 0,5 g 3 puta dnevno.

Moguće su iste nuspojave kao i kod ofloksacina.

Norfloksacin (nolitsin) - dostupan je u tabletama od 0,4 g. Propisuje se oralno prije jela po 200-400 mg 2 puta dnevno. Smanjuje klirens teofilina, H2-blokatora, može povećati rizik od nuspojava ovih lijekova. Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova s norfloksacinom može uzrokovati konvulzije, halucinacije. Moguće su dispeptičke pojave, artralgija, fotosenzibilnost, povišene razine transaminaza u krvi, bolovi u trbuhu.

Enoksacin (Penetrax) dostupan je u tabletama od 0,2-0,4 g. Propisuje se oralno po 0,2-0,4 g 2 puta dnevno.

Pefloksacin (Abactal) - dostupan je u tabletama od 0,4 g i u ampulama koje sadrže 0,4 g lijeka. Propisuje se oralno po 0,2 g 2 puta dnevno, u teškim slučajevima se u početku primjenjuje intravenski kapanjem (400 mg u 250 ml 5% otopine glukoze), a zatim se prelazi na oralnu primjenu.

U usporedbi s drugim fluorokinolonima, ima visoku bilijarnu ekskreciju i postiže visoke koncentracije u žuči te se široko koristi za liječenje crijevnih infekcija i zaraznih i upalnih bolesti žučnih putova. Tijekom liječenja mogući su glavobolja, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, proljev, žeđ i fotodermatitis.

Lomefloksacin (Maxaquin) - dostupan je u tabletama od 0,4 g. Ima izražen baktericidni učinak na većinu gram-negativnih, mnogih nepozitivnih (stafilokoki, streptokoki) i unutarstaničnih (klamidija, mikoplazma, legionela, brucella) patogena. Propisuje se u dozi od 0,4 g jednom dnevno.

Sparfloksacin (zagam) je novi difluorirani kinolon, ima strukturu sličnu ciprofloksacinu, ali sadrži dvije dodatne metilne skupine i drugi atom fluora, što značajno povećava aktivnost ovog lijeka protiv gram-pozitivnih mikroorganizama, kao i unutarstaničnih anaerobnih patogena.

Fleroksacin je vrlo aktivan protiv gram-negativnih bakterija, posebno enterobakterija, i protiv gram-pozitivnih mikroorganizama, uključujući stafilokoke. Streptokoki i anaerobi su manje osjetljivi ili otporni na fleroksacin. Kombinacija s fosfomicinom povećava aktivnost protiv pseudomonasa. Propisuje se jednom dnevno oralno u dozi od 0,2-0,4 g. Nuspojave su rijetke.

Derivati kinoksolina

Kvinoksidin je sintetski baktericidni antibakterijski lijek, aktivan protiv Proteusa, Klebsielle (Friedlanderov bacil), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli i dizenterijskih bacila, Salmonele, Staphylococcus, Clostridia. Propisuje se oralno nakon obroka, 0,25 g 3-4 puta dnevno.

Nuspojave: dispepsija, vrtoglavica, glavobolja, grčevi u mišićima (najčešće grčevi u listovima).

Dioksidin - spektar i baktericidni mehanizam djelovanja dioksidina slični su onima kinooksidina, ali lijek je manje toksičan i može se primijeniti intravenski. Koristi se kod teške upale pluća, sepse intravenski kap po kap po 15-30 ml 0,5% otopine u 5% otopini glukoze.

Nitrofuranski lijekovi

Bakteriostatski učinak nitrofurana osigurava aromatska nitro skupina. Postoje i dokazi o baktericidnom učinku. Spektar djelovanja je širok: lijekovi potiskuju aktivnost nepozitivnih i nenegativnih bakterija, anaeroba i mnogih protozoa. Aktivnost nitrofurana očuvana je u prisutnosti gnoja i drugih produkata raspadanja tkiva. Furazolidon i furagin najčešće se koriste za upalu pluća.

Furazolidon se propisuje oralno u dozi od 0,15-0,3 g (1-2 tablete) 4 puta dnevno.

Furagin se propisuje u tabletama od 0,15 g 3-4 puta dnevno ili intravenski kapanjem od 300-500 ml 0,1% otopine.

Solafur je vodotopivi pripravak furagina.

Imidazolni lijekovi

Metronidazol (Trichopolum) - u anaerobnim mikroorganizmima (ali ne i u aerobnim, u koje također prodire) pretvara se u aktivni oblik nakon redukcije nitro skupine, koja se veže na DNA i sprječava stvaranje nukleinskih kiselina.

Lijek ima baktericidni učinak. Učinkovit je protiv anaerobnih infekcija (udio ovih mikroorganizama u razvoju sepse značajno se povećao). Trihomonade, lamblije, amebe, spirohete i klostridije osjetljive su na metronidazol.

Propisuje se u tabletama od 0,25 g 4 puta dnevno. Za intravenske infuzije drip koristi se metrogil - metronidazol u bočicama od 100 ml (500 mg).

Fitoncidni pripravci

Klorofilip je fitoncid širokog spektra antimikrobnog djelovanja, ima antistafilokokni učinak. Dobiva se iz listova eukaliptusa. Koristi se kao 1%-tna alkoholna otopina od 30 kapi 3 puta dnevno tijekom 2-3 tjedna ili intravenski kap po kap 2 ml 0,25%-tne otopine u 38 ml izotonične otopine natrijevog klorida.

Sulfanilamidni lijekovi

Sulfanilamidi su derivati sulfanilne kiseline. Svi sulfanilamidi imaju jedinstveni mehanizam djelovanja i gotovo identičan antimikrobni spektar. Sulfanilamidi su konkurenti para-aminobenzojevoj kiselini, koja je većini bakterija neophodna za sintezu folne kiseline, koju mikrobne stanice koriste za stvaranje nukleinskih kiselina. Po prirodi svog djelovanja, sulfanilamidi su bakteriostatski lijekovi. Antimikrobna aktivnost sulfanilamida određena je stupnjem njihovog afiniteta za receptore mikrobnih stanica, tj. sposobnošću natjecanja za receptore s para-aminobenzojevom kiselinom. Budući da većina bakterija ne može iskoristiti folnu kiselinu iz vanjskog okruženja, sulfanilamidi su lijekovi širokog spektra djelovanja.

Spektar djelovanja sulfonamida

Visoko osjetljivi mikroorganizmi:

• streptokok, stafilokok, pneumokok, meningokok, gonokok, Escherichia coli, salmonela, vibrio kolere, bacil antraksa, hemofilne bakterije;
• klamidija: uzročnici trahoma, psitakoze, ornitoze, ingvinalne limfogranulomatoze;
• protozoe: malarijni plazmodij, toksoplazma;
• patogene gljive, aktinomicete, kokcidije.

Umjereno osjetljivi mikroorganizmi:

• mikrobi: enterokoki, viridans streptococcus, proteus, klostridija, pasteurella (uključujući uzročnika tularemije), brucele, mikobakterije leprae;
• Protozoe: Leishmania.

Patogeni otporni na sulfonamide: salmonella (neke vrste), pseudomonas, bacili hripavca i difterije, Mycobacterium tuberculosis, spirohete, leptospira, virusi.

Sulfonamidi se dijele u sljedeće skupine:

1. Lijekovi kratkog djelovanja (T1/2 kraći od 10 sati): norsulfazol, etazol, sulfadimezin, sulfazoksazol. Uzimaju se oralno po 1 g svakih 4-6 sati, često se preporučuje 1 g za prvu dozu. Etazol je dostupan u ampulama kao natrijeva sol za parenteralnu primjenu (10 ml 10%-tne otopine u ampuli), natrijeva sol norsulfazola također se primjenjuje intravenski po 5-10 ml 10%-tne otopine. Osim toga, ovi lijekovi i drugi sulfonamidi kratkog djelovanja dostupni su u tabletama od 0,5 g.
2. Lijekovi srednjeg djelovanja (T1/2 10-24 h): sulfazin, sulfametoksazol, sulfomoksal. Nisu široko korišteni. Dostupni u tabletama od 0,5 g. Odraslima se daje 2 g za prvu dozu, zatim 1 g svaka 4 sata tijekom 1-2 dana, a zatim 1 g svakih 6-8 sati.
3. Lijekovi dugog djelovanja (T1/2 24-48 h): sulfapiridazin, sulfadimetoksin, sulfamonometoksin. Dostupni u tabletama od 0,5 g. Odraslima se propisuje prvog dana u dozi od 1-2 g ovisno o težini bolesti, sljedeći dan se daje 0,5 ili 1 g jednom dnevno i cijeli tijek liječenja provodi se u ovoj dozi održavanja. Prosječno trajanje liječenja je 5-7 dana.
4. Lijekovi ultradugog djelovanja (T _1/2 dulje od 48 sati): sulfalen, sulfadoksin. Dostupni u tabletama od 0,2 g. Sulfalen se propisuje oralno dnevno ili jednom svakih 7-10 dana. Propisuje se dnevno za akutne ili brzo napredujuće infekcije, jednom svakih 7-10 dana za kronične, dugotrajne infekcije. Kada se uzima dnevno, odraslima se propisuje 1 g prvog dana, zatim 0,2 g dnevno, 30 minuta prije jela.
5. Lijekovi lokalnog djelovanja koji se slabo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu: sulgin, ftalazol, ftazin, disulfformin, salazosulfapiridin, salazopiridazin, salazodimetoksin. Koriste se za crijevne infekcije, ali se ne propisuju za upalu pluća.

Kombinacija sulfonamida s antifolnim lijekom trimetoprimom vrlo je učinkovita. Trimetoprim pojačava djelovanje sulfonamida ometanjem redukcije trihidrofolne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu, koja je odgovorna za metabolizam proteina i diobu mikrobnih stanica. Kombinacija sulfonamida s trimetoprimom omogućuje značajno povećanje stupnja i spektra antimikrobne aktivnosti.

Proizvode se sljedeći lijekovi koji sadrže sulfonamide u kombinaciji s trimetoprimom:

• Biseptol-120 - sadrži 100 mg sulfametoksazola i 20 mg trimetoprima.
• Biseptol-480 - sadrži 400 mg sulfametoksazola i 80 mg trimetoprima;
• Biseptol za intravenske infuzije, 10 ml;
• proteseptil - sadrži sulfadimezin i trimetoprim u istim dozama kao i biseptol;
• sulfan - kombinacija 0,25 g sulfamonometoksina s 0,1 g trimetoprima.

Najčešće korišten je Biseptol koji, za razliku od drugih sulfonamida, ima ne samo bakteriostatski već i baktericidni učinak. Biseptol se uzima jednom dnevno po 0,48 g (1-2 tablete po dozi).

Nuspojave sulfonamida:

• kristalizacija acetiliranih metabolita sulfonamida u bubrezima i mokraćnom sustavu;
• alkalizacija urina povećava ionizaciju sulfonamida, koji su slabe kiseline; u ioniziranom obliku ovi se lijekovi puno bolje otapaju u vodi i urinu;
• alkalizacija urina smanjuje vjerojatnost kristalurije, pomaže u održavanju visokih koncentracija sulfonamida u urinu. Kako bi se osigurala stabilna alkalna reakcija urina, dovoljno je propisati sodu u količini od 5-10 g dnevno. Kristalurija uzrokovana sulfonamidima može biti asimptomatska ili uzrokovati bubrežnu koliku, hematuriju, oliguriju, pa čak i anuriju;
• alergijske reakcije: osip na koži, eksfolijativni dermatitis, leukopenija;
• dispeptičke reakcije: mučnina, povraćanje, proljev; kod novorođenčadi i dojenčadi sulfonamidi mogu uzrokovati methemoglobinemiju zbog oksidacije fetalnog hemoglobina, praćenu cijanozom;
• u slučaju hiperbilirubinemije, upotreba sulfonamida je opasna, jer istiskuju bilirubin iz vezanja na proteine i potiču manifestaciju njegovog toksičnog učinka;
• Prilikom korištenja Biseptola može se razviti slika nedostatka folne kiseline (makrocitna anemija, oštećenje gastrointestinalnog trakta); kako bi se uklonila ova nuspojava, potrebno je uzimati folnu kiselinu. Trenutno se sulfonamidi rijetko koriste, uglavnom u slučajevima netolerancije na antibiotike ili otpornosti mikroflore na njih.

Kombinirana primjena antibakterijskih lijekova

Sinergizam se opaža kada se kombiniraju sljedeći lijekovi:

Penicilini	+ Aminoglikozidi, cefalosporini
Penicilini (rezistentni na penicilinazu)	+ Penicilini (nestabilni na penicilinazu)
Cefalosporini (osim cefaloridina)	+ Aminoglikozidi
Makrolidi	+ Tetraciklini
Levomicetin	+ Makrolidi
Tetraciklin, makrolidi, linkomicin	+ Sulfonamidi
Tetraciklini, linkomicin, nistatin	+ Nitrofurani
Tetraciklini, nistatin	+ Oksikinolini

Dakle, sinergizam djelovanja opaža se pri kombiniranju baktericidnih antibiotika, pri kombiniranju dva bakteriostatska antibakterijska lijeka. Antagonizam se opaža pri kombiniranju baktericidnih i bakteriostatskih lijekova.

Kombinirana primjena antibiotika provodi se u teškim i kompliciranim slučajevima upale pluća (supstitucija upale pluća, pleuralni empijem), kada monoterapija može biti neučinkovita.

Izbor antibiotika u različitim kliničkim situacijama

Klinička situacija	Vjerojatni uzročnik	Antibiotik prve linije	Alternativni lijek
Primarna lobarna pneumonija	Pneumokok	Penicilin	Eritromicin i drugi makrolidi, azitromicin, cefalosporini
Primarna atipična pneumonija	Mikoplazma, Legionella, Klamidija	Eritromicin, polusintetski makrolidi, eritromicin	Fluorokinoloni
Upala pluća na pozadini kroničnog bronhitisa	Haemophilus influenzae, streptokoki	Ampicilin, makrolidi, eritromicin	Leaomicetin, fluorokinoloni, cefaloslorini
Upala pluća na pozadini gripe	Stafilokok, pneumokok, hemofilus influenzae	Ampiox, penicilini s inhibitorima beta-laktamaza	Fluorokinoloni, cefaloslorini
Aspiracijska pneumonija	Enterobakterije, anaerobi	Aminoglikozidi + metronidazol	Cefaloslorini, fluorokinoloni
Pneumonija u kontekstu umjetne ventilacije pluća	Enterobakterije, Pseudomonas aeruginosa	Aminoglikozidi	Imipenem
Pneumonija kod imunokompromitovanih osoba	Enterobakterije, Stafilokoki, Saprofiti	Penicilini s inhibitorima beta-laktamaze, ampioks, aminoglikozidi	Cefaloslorini, fluorokinoloni

Značajke antibakterijske terapije atipične i bolničke (nozokomijalne) pneumonije

Atipične pneumonije su pneumonije uzrokovane mikoplazmom, klamidijom, legionelom, a karakterizirane su određenim kliničkim manifestacijama koje se razlikuju od tipične pneumonije stečene u zajednici. Legionela uzrokuje pneumoniju u 6,4%, klamidija - u 6,1% i mikoplazma - u 2% slučajeva. Atipične pneumonije karakterizira unutarstanična lokacija patogena. U tom smislu, za liječenje "atipične" pneumonije treba koristiti antibakterijske lijekove koji dobro prodiru u stanicu i tamo stvaraju visoke koncentracije. To su makrolidi (eritromicin i novi makrolidi, posebno azitromicin, roksitromicin itd.), tetraciklini, rifampicin, fluorokinoloni.

Bolnička nozokomijalna pneumonija je pneumonija koja se razvija u bolnici, pod uvjetom da tijekom prva dva dana boravka u bolnici nije bilo kliničkih ili radioloških znakova pneumonije.

Bolnička pneumonija razlikuje se od izvanbolničke po tome što je češće uzrokovana gram-negativnom florom: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Legionella, mikoplazma, klamidija, teža je i češće završava smrću.

Oko polovica svih slučajeva nozokomijalne pneumonije razvija se na jedinicama intenzivnog liječenja i postoperativnim odjelima. Intubacija s mehaničkom ventilacijom povećava učestalost bolničke infekcije za 10-12 puta. U 50% pacijenata na mehaničkoj ventilaciji izoliran je pseudomonas, u 30% - acinetobacter, u 25% - klebsiella. Manje česti uzročnici nozokomijalne pneumonije su Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Serratia i Citrobacter.

Bolnička pneumonija također uključuje aspiracijsku pneumoniju. Najčešće se nalaze kod alkoholičara, kod osoba s cerebrovaskularnim inzultima, u slučajevima trovanja, traume prsnog koša. Aspiracijsku pneumoniju gotovo uvijek uzrokuju gram-negativna flora i anaerobi.

Za liječenje nozokomijalne pneumonije koriste se antibiotici širokog spektra (cefalosporini treće generacije, ureidopenicilini, monobaktami, aminoglikozidi), fluorokinoloni. U težim slučajevima nozokomijalne pneumonije lijekovima prve linije smatra se kombinacija aminoglikozida s cefalosporinima treće generacije ili monobaktamima (aztreonam). Ako nema učinka, koriste se lijekovi druge linije - fluorokinoloni, učinkovit je i imipenem.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]