Gaucherova bolest

Gaucherova bolest je sfingolipidoza koja nastaje zbog nedostatka glukocerebrozidaze, što rezultira taloženjem glukocerebrozida i srodnih komponenti. Simptomi Gaucherove bolesti variraju ovisno o vrsti, ali najčešće uključuju hepatosplenomegaliju ili promjene u središnjem živčanom sustavu. Dijagnoza se temelji na testiranju enzima bijelih krvnih stanica.

Gaucherova bolest je rijedak autosomno recesivni poremećaj prvi put opisan 1882. godine i javlja se prvenstveno kod aškenaskih Židova. To je najčešći poremećaj nakupljanja lizosoma uzrokovan nedostatkom enzima beta-glukocerebrozidaze u lizosomima. Ovaj nedostatak rezultira nakupljanjem enzimskog supstrata u stanicama retikuloendotelnog sustava u cijelom tijelu, posebno u stanicama jetre, koštane srži i slezene.

Postoje 3 vrste Gaucherove bolesti.

• Tip 1 (uočava se kod odraslih, ima kronični tijek) nije praćen neuronopatijom - najblažim i najčešćim (među aškenaskim Židovima 1:500-2000) tipom bolesti. Središnji živčani sustav nije zahvaćen.
• Tip 2 (pogađa djecu, akutni tijek s oštećenjem neurona) je rijedak. Osim visceralnih lezija, opaža se masovno fatalno oštećenje živčanog sustava. Djeca umiru u dojenačkoj dobi.
• Tip 3 (juvenilni, ima subakutni tijek s oštećenjem neurona) također je rijedak. Karakterizira ga postupno i neravnomjerno zahvaćanje živčanog sustava.

Polimorfizam Gaucherove bolesti posljedica je različitih mutacija u strukturnom genu glukocerebrozidaze na kromosomu 1, iako se bolest različite težine može uočiti i unutar jednog specifičnog genotipa. Ključna uloga u stupnju oštećenja pripisuje se reakciji makrofaga kao odgovoru na nakupljanje glukocerebrozida, ali njezini mehanizmi nisu poznati. Međutim, potpuna analiza specifičnih genskih mutacija omogućuje nam predviđanje kliničkog tijeka bolesti s identificiranim genotipovima.

Tipična Gaucherova stanica ima promjer od približno 70-80 µm, ovalnog je ili poligonalnog oblika i blijedu citoplazmu. Sadrži dvije ili više hiperkromatskih jezgri pomaknutih prema periferiji, s fibrilama koje se protežu paralelno jedna s drugom između njih. Gaucherova stanica značajno se razlikuje od pjenastih stanica ksantomatoze ili Niemann-Pickove bolesti.

Elektronski mikroskopski pregled. Akumulirajući beta-glukocerebrozid, nastao raspadanjem staničnih membrana, taloži se u lizosomima i tvori duge (20-40 mm) cjevčice koje su vidljive pod svjetlosnim mikroskopom. Slične stanice mogu se naći u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji i mijelomu, kod kojih je metabolizam beta-glukocerebrozida ubrzan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomi Gaucherove bolesti

Normalno, glukocerebrozidaza hidrolizira glukocerebrozide i tvori glukozu i ceramide. Genetski defekti enzima dovode do nakupljanja glukocerebrozida u tkivnim makrofagima tijekom fagocitoze, stvarajući Gaucherove stanice. Nakupljanje Gaucherovih stanica u perivaskularnim prostorima u mozgu uzrokuje gliozu u neuronopatskim oblicima. Poznata su tri tipa, koji se razlikuju po epidemiologiji, aktivnosti enzima i manifestacijama.

Tip I (ne-neuropatski) je najčešći (90% pacijenata).

Rezidualna aktivnost enzima je najviša. Aškenazi Židovi imaju najveći rizik; učestalost nositelja je 1:12. Početak varira od 2. godine do starosti. Simptomi i znakovi uključuju splenomegaliju, promjene kostiju (npr. osteopeniju, krize boli, osteolitičke promjene s prijelomima), zastoj u rastu, kasni pubertet i ekhimozu. Epistaksa i ekhimoza sekundarno uzrokovane trombocitopenijom su česte. Radiografije pokazuju proširenje krajeva dugih kostiju (deformacija Erlenmeyerove tikvice) i stanjivanje kortikalne ploče.

Tip II (akutni neuronopatski) je najrjeđi i ima najnižu rezidualnu enzimsku aktivnost. Kliničke manifestacije pojavljuju se u dojenačkoj dobi. Simptomi i znakovi uključuju progresivno neurološko oštećenje (npr. ukočenost, napadaje) i smrt do druge godine života.

Tip III (subakutni neuronopatski) je srednji po učestalosti, aktivnosti enzima i kliničkoj težini. Simptomi se pojavljuju u djetinjstvu. Kliničke manifestacije variraju ovisno o podtipu i uključuju progresivnu demenciju i ataksiju (Ilia), zahvaćenost kostiju i visoralnih organa (Nib) te supranuklearnu paralizu s neprozirnošću rožnice (Shc). Ako pacijent preživi adolescenciju, može živjeti dugo.

Simptomi Gaucherove bolesti

Dijagnoza Gaucherove bolesti

Dijagnoza se temelji na proučavanju enzima bijelih krvnih stanica. Status nosioca se identificira, a tipovi se razlikuju na temelju analize mutacija. Iako biopsija nije potrebna, dijagnostičke su Gaucherove stanice - lipidima opterećeni tkivni makrofagi u jetri, slezeni, limfnim čvorovima ili koštanoj srži koji imaju karakterističan naborani ili papirnati izgled.

Dijagnoza Gaucherove bolesti

[ 6 ]

Liječenje Gaucherove bolesti

Enzimska nadomjesna terapija placentnom ili rekombinantnom glukocerebrozidazom učinkovita je kod tipova I i III; za tip II ne postoji liječenje. Enzim je modificiran kako bi se osigurala učinkovita dostava u lizosome. Pacijentima koji primaju enzimsku nadomjesnu terapiju potrebno je rutinsko praćenje razine hemoglobina i trombocita; rutinska procjena veličine jetre i slezene pomoću CT-a ili MRI-a; te rutinska procjena koštanih lezija pomoću skeniranja kostiju, dvoenergetskog rendgenskog apsorpciometra ili MRI-a.

Miglustat (100 mg oralno tri puta dnevno), inhibitor glukozilceramid sintetaze, smanjuje razinu glukocerebrozida (supstrata za glukocerebrozidazu) i alternativa je za pacijente koji ne mogu primati enzimsku nadomjesnu terapiju.

Splenektomija može biti učinkovita kod pacijenata s anemijom, leukopenijom ili trombocitopenijom ili ako povećana slezena uzrokuje nelagodu. Pacijentima s anemijom mogu biti potrebne i transfuzije krvi.

Liječenje Gaucherove bolesti

Transplantacija koštane srži ili matičnih stanica pruža kurativno liječenje za pacijente s Gaucherovom bolešću, ali se smatra krajnjom mjerom jer su morbiditet i mortalitet značajni.