Goodpastureov sindrom i oštećenje bubrega

Goodpastureov sindrom, uzrokovan prisutnošću specifičnih antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara i/ili alveola, manifestira se plućnim krvarenjem i brzo progresivnim glomerulonefritisom.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Goodpastureov sindrom prvi je put opisao 1919. godine EW Goodpasture kod 18-godišnjeg dječaka s masivnim plućnim krvarenjem i akutnim zatajenjem bubrega koji je umro tijekom epidemije gripe.

Učestalost Goodpastureovog sindroma u Europi ne prelazi 1 slučaj na 2.000.000 stanovnika. Udio Goodpastureovog sindroma među svim vrstama glomerulonefritisa iznosi 1-5%, a u strukturi uzroka ekstrakapilarnog glomerulonefritisa s polumjesecima - 10-20%. Iako je bolest raširena, najčešće se razvija kod predstavnika bijele rase. Goodpastureov sindrom može se pojaviti kod ljudi bilo koje dobi. Prvi vrhunac bolesti primjećuje se u dobi od 20-30 godina, a uglavnom od njega pate muškarci, koji imaju znakove oštećenja i bubrega i pluća. Drugi val bolesti javlja se u dobi iznad 50-60 godina, a muškarci i žene obolijevaju s istom učestalošću.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci Goodpastureov sindrom

Uzroci Goodpastureovog sindroma nisu poznati.

• Razvoj Goodpastureovog sindroma povezan je s virusnom infekcijom, posebno virusom influence A2.
• Čimbenici okoliša vjerojatno igraju ulogu kao okidači u razvoju bolesti: postoje izvješća o pojavi Goodpastureovog sindroma nakon kontakta s benzinom, organskim otapalima i upotrebe određenih lijekova (penicilamin). Bez obzira na ulogu čimbenika okoliša u razvoju autoimunog procesa, oni su važni u nastanku oštećenja pluća: poznato je da se plućna krvarenja razvijaju uglavnom kod pušača.
• U posljednjih 10 godina opisani su slučajevi razvoja Goodpastureovog sindroma nakon litotripsije udarnim valom i ureteralne opstrukcije.
• Mehanizmi stvaranja antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara nisu poznati, ali genetska predispozicija može doprinijeti. Utvrđena je veza između razvoja Goodpastureovog sindroma i antigena HLA klase DR (HLA-DR15 i HLA-DR4).

Goodpastureov sindrom je klasičan primjer autoimune bolesti s mehanizmom razvoja antitijelima. Antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara igraju ključnu ulogu u patogenezi.

• Meta ovih antitijela je nekolagena domena 3. lanca kolagena tipa IV glomerularne bazalne membrane (Goodpastureov antigen, NCI 3IV).
  • Kolagen tipa IV nalazi se samo u bazalnim membranama. Poznato je da se sastoji od 6 vrsta lanaca: a1-a6. U većini bazalnih membrana različitih organa prevladavaju a1- i a2-lanci, dok _{su u bazalnoj membrani glomerula prisutni lanci a3,} a4 _i a5. Svaki lanac kolagena tipa IV sastoji se od središnje kolagene domene, N-terminalne kolagene regije (7S-domena) i nekolagene C-terminalne domene (NCI-domena). Tri a-lanca kolagena tipa IV tvore monomernu strukturu koja se veže na svoje NC1-domene disulfidnim vezama.
  • Kod Goodpastureovog sindroma, AT na bazalnoj membrani glomerularnih kapilara usmjereni su protiv NC1 domene α3 _lanca kolagena tipa IV (NCI 3IV-AT). Osim u bazalnim membranama bubrega i pluća, ovaj antigen se nalazi i u drugim bazalnim membranama: retinalnim kapilarama, pužnici i koroidnom pleksusu mozga.
• Vezanje antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara na njihove ciljeve u glomerularnim i alveolarnim membranama popraćeno je aktivacijom komplementa i uzrokuje teško oštećenje tkiva.
• Nedavno se u patogenezi nefritisa povezanog s antitijelima na bazalnu membranu glomerularnih kapilara značajna uloga pripisuje i aktivaciji staničnih imunoloških mehanizama.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Oštećenje bubrega kod Goodpastureovog sindroma morfološki je predstavljeno slikom fokalnog segmentalnog nekrotizirajućeg glomerulonefritisa.

• Već u ranoj fazi bolesti u glomerulima se otkriva segmentalna nekroza vaskularnih petlji, masivna infiltracija leukocita i rupture glomerularne bazalne membrane.
• Nakon toga slijedi intenzivno stvaranje polumjeseca koji se sastoje od epitelnih stanica kapsule i makrofaga. Važna karakteristika nefritisa povezanog s antitijelima na bazalnu membranu glomerularnih kapilara kod Goodpastureovog sindroma jest da su svi polumjeseci istovremeno u istoj fazi evolucije (epitelnoj), za razliku od drugih varijanti brzo progresivnog glomerulonefritisa, kod kojih su epitelni polumjeseci u biopsijama kombinirani s vlaknastima.
• Kako bolest napreduje, svi glomeruli mogu biti uključeni u patološki proces (difuzni glomerulonefritis) s potpunom nekrozom kapilarnih petlji, što brzo dovodi do raširene nefroskleroze i terminalnog zatajenja bubrega.

Intersticijske promjene obično su kombinirane s glomerularnim i predstavljene su upalnom infiltracijom intersticija, koja se može razviti kao posljedica štetnog djelovanja antitijela na tubularnu bazalnu membranu. Naknadno se razvija intersticijska fibroza. Imunofluorescentna mikroskopija otkriva linearni tip IgG luminescencije na glomerularnoj bazalnoj membrani u kombinaciji s linearnom luminescencijom komponente komplementa C3 u 60-70% pacijenata. Nefritis povezan s antitijelima na glomerularnu kapilarnu bazalnu membranu kod Goodpastureovog sindroma klasificiran je kao brzo progresivni glomerulonefritis tipa I prema klasifikaciji R. Glassocka (1997.).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi Goodpastureov sindrom

Goodpastureov sindrom može započeti pojavom nespecifičnih simptoma (opća slabost, malaksalost, vrućica, artralgija, gubitak težine), manje izraženih u usporedbi sa sličnim simptomima kod sistemskog vaskulitisa. Već na početku bolesti mogući su znakovi anemije čak i u odsutnosti hemoptize. Međutim, glavni simptomi Goodpastureovog sindroma su progresivno zatajenje bubrega zbog brzo napredujućeg glomerulonefritisa i plućnog krvarenja.

Oštećenje pluća

Hemoptiza je prvi simptom Goodpastureovog sindroma kod gotovo 70% pacijenata, obično se pojavljuje nekoliko mjeseci prije znakova oštećenja bubrega. Trenutno se primjećuje blagi pad učestalosti plućnog krvarenja, za što se smatra da je posljedica smanjenja prevalencije pušenja. Uz hemoptizu, pacijente muči kratkoća daha i kašalj.

Težina hemoptize kod Goodpastureovog sindroma ne korelira s intenzitetom plućnog krvarenja, koje se može razviti iznenada i dovesti do smrti pacijenta unutar nekoliko sati. U slučaju plućnog krvarenja, primjećuje se brzi razvoj respiratornog zatajenja s rastućom dispnejom i cijanozom. Tijekom auskultacije pluća čuju se krepitacije u bazalnim dijelovima, ponekad i bronhijalno disanje. I uporna hemoptiza i plućno krvarenje dovode do razvoja posthemoragičke anemije uzrokovane nedostatkom željeza. Brzo smanjenje sadržaja hemoglobina u krvi čak i uz blagu hemoptizu omogućuje dijagnosticiranje plućnog krvarenja. Rendgenski pregled otkriva fokalne ili difuzne infiltrate u bazalnim i središnjim dijelovima oba plućna krila, obično simetrično smještene. Infiltrati obično nestaju unutar 48 sati, ali oštećenje pluća često je komplicirano razvojem plućnog edema ili sekundarne infekcije, što se odražava na radiografskoj slici. Nakon što je akutna epizoda zaustavljena, intersticijska plućna fibroza se obično ne razvija.

[ 11 ]

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega kod Goodpastureovog sindroma može biti izolirano, ali češće se kombinira s plućnim krvarenjem. U potonjem slučaju, simptomi glomerulonefritisa pojavljuju se nekoliko tjedana nakon plućnog debija bolesti. Glomerulonefritis se manifestira ili mikrohematurijom s umjerenom proteinurijom koja ne prelazi 2-3 g/dan, ili akutnim nefritičkim sindromom. Nefrotski sindrom i arterijska hipertenzija kod Goodpastureovog sindroma rijetko se razvijaju. U većini slučajeva, bolest odmah dobiva brzo progresivni tijek s razvojem oliguričnog zatajenja bubrega unutar sljedećih nekoliko tjedana nakon pojave prvih simptoma glomerulonefritisa. Oligurija kod Goodpastureovog sindroma je nepovoljan prognostički znak. Progresiju zatajenja bubrega kod takvih bolesnika uzrokuje i plućno krvarenje s hipoksijom, anemijom, hiperhidracijom i dodavanjem sekundarne infekcije.

Dijagnostika Goodpastureov sindrom

Laboratorijska dijagnostika Goodpastureovog sindroma

Najkarakterističniji laboratorijski simptomi Goodpastureovog sindroma su anemija zbog nedostatka željeza i prisutnost siderofaga u sputumu. Laboratorijsko testiranje također otkriva leukocitozu i povećanje ESR-a.

Dijagnostički znak Goodpastureovog sindroma je otkrivanje antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara u krvi pomoću enzimsko-imunoanalize.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diferencijalna dijagnoza

Na Goodpastureov sindrom treba posumnjati prvenstveno klinički: kombinacija zahvaćenosti pluća i bubrega kod mlade osobe bez znakova sistemske bolesti čini ovu dijagnozu vrlo vjerojatnom. Poteškoće u postavljanju dijagnoze "Goodpastureovog sindroma" mogu se pojaviti kada zahvaćenost bubrega prethodi zahvaćenosti pluća. Međutim, čak i u odsutnosti simptoma plućnog krvarenja, prisutnost brzo progresivnog glomerulonefritisa bez ikakvih znakova sistemske bolesti najvjerojatnije ukazuje na Goodpastureov sindrom. Ovu dijagnozu potvrđuju antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara u krvi i linearna fluorescencija IgG, često u kombinaciji s C3 komponentom komplementa na bazalnoj membrani glomerularnih kapilara u biopsiji bubrega.

Diferencijalna dijagnoza Goodpastureovog sindroma provodi se prvenstveno sa sistemskim vaskulitisima, u čijoj kliničkoj slici plućno-bubrežni sindrom zauzima središnje mjesto. Težina plućnih krvarenja u prisutnosti brzo progresivnog glomerulonefritisa posebno približava kliničku sliku Goodpastureovog sindroma i mikroskopskog poliangiitisa. Teškoće diferencijalne dijagnoze u tim situacijama pogoršava činjenica da gotovo 10% pacijenata s ANCA-povezanim vaskulitisima, od kojih većina ima beta-ANCA (antitijela protiv mijeloperoksidaze), također ima cirkulirajuća antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara u krvnom serumu. Kod takvih pacijenata tijek bolesti više podsjeća na vaskulitis nego na bolest povezanu s prisutnošću antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara, s boljim odgovorom na liječenje.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Liječenje Goodpastureov sindrom

Liječenje Goodpastureovog sindroma zahtijeva upotrebu glukokortikoida i citostatika u kombinaciji s plazmaferezom.

• Ako je koncentracija kreatinina u krvi manja od 600 μmol/l, prednizolon se propisuje oralno u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine dnevno, a ciklofosfamid u dozi od 2-3 mg/kg tjelesne težine dnevno. Nakon postizanja stabilnog kliničkog učinka, doza prednizolona se postupno smanjuje tijekom sljedećih 12 tjedana, a ciklofosfamid se potpuno prekida nakon 10 tjedana liječenja. Terapija imunosupresivnim lijekovima kombinira se s intenzivnom plazmaferezom koja se provodi svakodnevno. U slučaju rizika od plućnog krvarenja, dio uklonjene plazme zamjenjuje se svježe smrznutom plazmom. Stabilan učinak razvija se nakon 10-14 sesija plazmafereze. Ovaj režim liječenja Goodpastureovog sindroma omogućuje poboljšanje bubrežne funkcije kod gotovo 80% pacijenata, pri čemu smanjenje azotemije počinje unutar nekoliko dana nakon početka plazmafereze.
• Kada je sadržaj kreatinina u krvi veći od 600 μmol/l, agresivna terapija je neučinkovita i poboljšanje funkcije bubrega moguće je samo kod malog broja pacijenata s nedavnom anamnezom bolesti, brzom progresijom (unutar 1-2 tjedna) i prisutnošću potencijalno reverzibilnih promjena u biopsiji bubrega. U tim situacijama glavna terapija provodi se u kombinaciji s hemodijaliznim seansama.

U slučaju pogoršanja Goodpastureovog sindroma, koristi se isti terapijski režim kao i na početku bolesti.

Malo je podataka o transplantaciji bubrega u bolesnika s Goodpastureovim sindromom. S obzirom na činjenicu da se nakon transplantacije može povećati proizvodnja antitijela na glomerularnu bazalnu membranu, preporučuje se da se kod Goodpastureovog sindroma provede najranije 6 mjeseci nakon nestanka antitijela iz cirkulacije. Svi bolesnici s transplantiranim bubregom trebaju biti podvrgnuti pažljivom praćenju, uključujući, osim praćenja hematurije i koncentracije kreatinina, određivanje titra antitijela na glomerularnu bazalnu membranu u dinamici. Recidiv nefritisa povezanog s antitijelima na glomerularnu bazalnu membranu u transplantatu opaža se u 1-12% slučajeva.

Prognoza

Ako se Goodpastureov sindrom ne dijagnosticira na vrijeme, što dovodi do kašnjenja u liječenju, prognoza za pacijente s Goodpastureovim sindromom je nepovoljna. U tim slučajevima pacijenti umiru od fulminantnog plućnog krvarenja ili brzo razvijajuće uremije.

Rano liječenje Goodpastureovog sindroma usmjereno na uklanjanje antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara iz krvi i suzbijanje njihove proizvodnje (primjenom plazmafereze u kombinaciji s glukokortikoidima i citostaticima) može dovesti do ublažavanja akutne epizode bolesti. Međutim, koncentracija kreatinina u krvi veća od 600 μmol/l u trenutku dijagnoze nepovoljan je čimbenik u smislu bubrežne prognoze čak i u odsutnosti plućnog krvarenja. Takvi pacijenti, u pravilu, razvijaju ireverzibilno kronično zatajenje bubrega, unatoč aktivnoj imunosupresivnoj terapiji.

Kod Goodpastureovog sindroma mogući su rani recidivi bubrežno-plućnog sindroma, koji se razvijaju u slučajevima kada su glavni klinički znakovi bolesti već potisnuti glukokortikoidima i imunosupresivnim lijekovima, a titar antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara u krvi još nije postao normalan. Kod takvih pacijenata prekid seansi plazmafereze ili, češće, dodavanje interkurentne infekcije može izazvati novi porast titra antitijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara i razvoj kliničkih simptoma. Opisana su pogoršanja Goodpastureovog sindroma nakon adekvatnog liječenja prve epizode, ali se razvijaju izuzetno rijetko i javljaju se mnogo godina nakon početka bolesti spontano ili nakon infekcije. Budući da u tim slučajevima dijagnoza "Goodpastureovog sindroma" ne uzrokuje poteškoće, liječenje se započinje ranije, a ishod je bolji nego u prvoj epizodi bolesti.

Unatoč trenutnoj upotrebi agresivne imunosupresivne terapije, smrtnost u akutnoj fazi Goodpastureovog sindroma varira od 10 do 40%.

[ 22 ], [ 23 ]