Goodpasture sindrom i bolest bubrega

Goodpastureov sindrom, zbog prisutnosti antitijela na specifične glomerularne bazalna membrana kapilara i / ili alveole, prikazan plućni krvarenja i brzo progredirajući glomerulonefritis.

[1], [2]

Epidemiologija

Bolest Goodpasteur sindrom je prvi put opisana 1919. Godine od strane EW Goodpasteur u 18-godišnjeg dječaka s masivnim plućne krvarenja i akutno zatajenje bubrega, umro je tijekom epidemije gripe.

Učestalost Goodpasture sindroma u Europi ne prelazi 1 slučaj na 2 000 000 stanovnika. Udio Goodpastureovog sindroma među svim vrstama glomerulonefritisa iznosi 1-5%, a u strukturi uzroka ekstrakapilarnog glomerulonefritisa s polumjesecom iznosi 10-20%. Iako je bolest sveprisutna, često se razvija među predstavnicima Caucasoid utrke. Goodpasture sindrom može se pojaviti kod ljudi u bilo kojoj dobi. Prvi vrh morbiditeta zabilježen je u dobi od 20-30 godina, kod muškaraca koji su uglavnom obolijevali od bubrežnih i plućnih lezija. Drugi val morbiditeta pada u dobi od preko 50-60 godina, a muškarci i žene obolijevaju se s istom frekvencijom.

[3], [4], [5]

Uzroci goodpasture sindrom

Uzroci Goodpasture sindroma nisu poznati.

• Razvoj Goodpastureovog sindroma povezan je s virusnom infekcijom, posebice virusom influence A2.
• Okolišni čimbenici su vjerojatno da će igrati ulogu u razvoju okidača bolesti: bilo je izvješća o pojavi Goodpasteur sindroma nakon izlaganja benzina, organskim otapalima, korištenje određenih lijekova (penicilamin). Bez obzira na ulogu čimbenika okoliša u razvoju autoimunog procesa, oni su važni u nastanku oštećenja pluća: poznato je da se plućna krvarenja pretežno razvijaju kod pušača.
• U posljednjih 10 godina opisani su razvoj Goodpastureovog sindroma nakon štitne valne litotripsije i opstrukcije uretera.
• Mehanizmi proizvodnje antitijela na bazalnoj membrani glomerularnih kapilara nisu poznati, ali genetska predispozicija može pridonijeti tome. Uspostavljen je odnos između razvoja Goodpastureovog sindroma s antigenom HLA klase DR (HLA-DR15 i HLA-DR4).

Goodpastureov sindrom klasičan je primjer autoimunih bolesti s protuupalnim mehanizmom razvoja. Kod patogeneze ključna je uloga protutijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara.

• Cilj ovih antitijela je ne-kolagenska domena trećeg lanca kolagena tipa IV bazalne membrane glomerula ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Tip kolagena IV se nalazi samo u sastavu bazalnih membrana. Poznato je da se sastoji od 6 vrsta lanaca: a1-a6. U većini osnovnih membrana različitih organa dominiraju lanci a1 i a2, dok u osnovnoj membrani glomerula lanci su ₃, ₄  i ₅. Svaki lanac tipa IV kolagena sastoji se od središnje domene kolagena, N-terminalnog mjesta kolagena (domena 7S) i ne-kolagena C-terminalne domene (NCI domena). Tri a-lance tipa IV kolagena tvore monomernu strukturu koja se veže na njihove NCl-domene disulfidnim vezama.
  • Kada Goodpasture sindrom kod glomerularne bazalne membrane kapilara usmjerena protiv NC1-domenu i ₃ -lanca kolagena tipa IV (NCI 3IV-AT). Ovaj antigen osim bazalnih membrana bubrega i pluća nalazi se u drugim bazalnim membranama: kapilare mrežnice, cochlea, choroidni pleksus mozga.
• Vezanje protutijela na bazalnu membranu glomerularnih kapilara sa svojim ciljevima u glomerularnim i alveolarnim membranama popraćeno je aktivacijom komplementa i uzrokuje naglašeno oštećenje tkiva.
• Nedavno, u patogenezi nefritisa povezane s antitijelima koja glomerularne bazalna membrana kapilara, važnu ulogu se ukloni i aktivacija staničnih imunoloških mehanizama.

[6], [7]

Patogeneza

Poraz bubrega u Goodpastureovom sindromu morfološki je prikazan slici žarišnog segmentnog necrotizirajućeg glomerulonefritisa.

• Već u ranoj fazi bolesti u glomeruli otkrivaju segmenta nekrozu vaskularnih petlje, masivni infiltraciju leukocita, glomerularne bazalna membrana razgrađuje.
• Nakon toga, postoji intenzivan formiranje polumjeseci, kapsule se sastoje od epitelnim stanicama i makrofagima. Važna značajka nefritis povezane s antitijelima koja glomerularne bazalna membrana kapilara, sindrom Goodpastureov je da svi polumjeseca istovremeno u jednom stupnju razvoja (epitela), za razliku od ostalih izvedbi brzo progredirajući glomerulonefritis, gdje epitelni polumjeseca u biopsijama kombinaciji s vlaknast.
• Kao progresiju bolesti u patološki proces može uključivati sve glomerula (difuzni glomerulonefritis) s ukupnim nekroze kapilarne petlje, koja je ubrzo dovodi do popularnom nefrosklerozu i krajnji stadij zatajenja bubrega.

Intersticijske obično u kombinaciji s glomelarnoj ili interstibnalnoj upalne infiltracije su prikazani, koji se može razviti kao posljedica štetnog djelovanja antitijela na bazalne membrane tubula. U budućnosti se razvija intersticijska fibroza. Imunofluorescentna mikroskopija otkriva linearni tip luminescencije IgG na bazalnoj membrani glomerula u kombinaciji s linearnom luminescencijom S3 komplementne komponente u 60-70% bolesnika. Nephritis, povezan s antitijelima na bazalnoj membrani glomerularnih kapilara, u Goodpastureovom sindromu klasificira se kao brzo napredni glomerulonefrit tipa I prema klasifikaciji R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Simptomi goodpasture sindrom

Goodpasteur sindrom može početi sa pojavom nespecifičnih simptoma (slabost, slabost, groznica, bol u zglobovima, gubitak težine), manje izraženim u usporedbi sa sličnim simptomima u sistemski vaskulitis. Već su u debitantskoj bolesti prisutni znakovi anemije,   čak iu odsustvu hemoptije. Međutim, glavni simptomi Goodpastureovog sindroma su progresivni zatajenje bubrega zbog brzog progresivnog glomerulonefritisa i plućne krvarenja.

Lezija pluća

Hemoptysis  je prvi simptom Goodpastureovog sindroma kod gotovo 70% bolesnika, koji se obično pojavljuje nekoliko mjeseci ranije od znakova oštećenja bubrega. Trenutno, postoji blagi pad incidencije plućnog krvarenja, za koji se vjeruje da je posljedica smanjenja prevalencije pušenja. Istovremeno s hemoptizom, pacijenti su uznemireni kratkom daha i kašljem.

Hemoptysis kod hepatitisa u Goodpastureovom sindromu ne korelira s intenzitetom plućne krvarenja koja se može odjednom razviti i dovesti do smrti pacijenta u roku od nekoliko sati. U slučaju plućne krvarenja, zabilježen je brz razvoj respiratornog zatajenja s povećanom dispnejom i cijanozom. Kada auskultacija pluća, oni slušaju uvijanje u bazalnim dijelovima, ponekad bronhijalno disanje. I trajna hemopticija i plućna krvarenja dovode do razvoja anemije posthemorhagijskog nedostatka željeza. Brzo smanjenje hemoglobina u krvi, čak i uz malu hemoptisu, omogućuje dijagnosticiranje plućne krvarenja. Radiološko ispitivanje otkriva žarišne ili difuzne infiltrate u bazalnim i središnjim dijelovima oba pluća, smještene u pravilu simetrično. Uobičajeno, infiltrati nestaju unutar 48 sati, ali često oštećenja pluća kompliciraju razvoj plućnog edema ili sekundarne infekcije, što se ogleda u radiografskoj slici. Nakon zaustavljanja akutne epizode, intersticijska plućna fibroza obično se ne razvija.

[11]

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega u Goodpastureovom sindromu može biti izolirano, ali češće je povezano s plućnim krvarenjem. U potonjem slučaju, simptomi glomerulonefritisa pojavljuju se nekoliko tjedana nakon plućnog debi bolesti. Glomerulonefritis  očituje se mikroemeljitom s umjerenom proteinurijom, ne prelazeći 2-3 g dnevno, ili akutnim hladnim sindromom. Nephrotski sindrom i hipertenzija su rijetki u Goodpastureovom sindromu. U većini slučajeva, bolest odmah stječe brzo napredovanje s razvojem oligurijskog zatajenja bubrega u sljedećih tjedana nakon pojave prvih simptoma glomerulonefritisa. Oliguria u Goodpastureovom sindromu je nepovoljan prognostički znak. Progresija zatajenja bubrega u takvim pacijentima također je posljedica plućnog krvarenja s hipoksijom, anemijom, hiperhidriranjem i vezivanjem sekundarne infekcije.

Dijagnostika goodpasture sindrom

Laboratorijska dijagnoza Goodpasture sindroma

Najkarakterističniji laboratorijski simptomi Goodpastureovog sindroma su anemija nedostatka željeza i prisutnost siderophage u sputumu. U laboratorijskoj studiji također su otkrivene leukocitoza i povećanje ESR.

Dijagnostički znak Goodpastureovog sindroma je otkrivanje protutijela na bazalnoj membrani glomerularnih kapilara u krvi uz pomoć enzimskog imunotestiranja.

[12], [13], [14]

Diferencijalna dijagnoza

Klinički treba sumnjati u Goodpastureov sindrom: kombinacija oštećenja pluća i bubrega u mladoj osobi bez znakova sustavne bolesti čini ovu dijagnozu vrlo vjerojatnom. Poteškoće s dijagnozom "Goodpasture sindroma" mogu se pojaviti s oštećenjem bubrega koji nadilazi pluća. Međutim, čak iu nedostatku simptoma plućne krvarenja, prisutnost brzo progresivnog glomerulonefritisa bez ikakvih znakova sistemske bolesti vjerojatno će ukazivati na Goodpastureov sindrom. Potvrda dijagnozu su antitijela glomerularne bazalna membrana kapilara i linearnog osvjetljavanja IgG, često u kombinaciji sa SPC komplementa komponente na glomerularne bazalne membrane na biopsije bubrega.

Diferencijalna dijagnoza Goodpasteur sindroma provodi se prvenstveno sistemski vaskulitis, kliničke slike koja zauzima središnje mjesto sindroma plućne-bubrega. Ozbiljnosti plućne krvarenja u prisutnosti brzo progredirajući glomerulonefritis, osobito dovodi kliničku sliku sindrom Goodpastureov i mikroskopski poliangiitis. Poteškoće u diferencijalnoj dijagnozi tih situacija se pojačan činjenicom da je gotovo 10% pacijenata s ANCA-povezan vaskulitisa, većina određivanje beta-ANCA (anti-mieloperoksidaze), također detektirati cirkulirajućih antitijela na glomerularne bazalna membrana kapilara u serumu. U tih bolesnika, bolest je više kao vaskulitis od bolesti koja je povezana s prisutnošću protutijela na glomerularne bazalna membrana kapilara, bolji odgovor na liječenje.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Liječenje goodpasture sindrom

Liječenje Goodpastureovog sindroma zahtijeva upotrebu glukokortikoida i citotoksičnih lijekova u kombinaciji sa terapijom plazmoferezom.

• Kada je koncentracija kreatinina u krvi manja od 600 μmol / l, prednisolon se daje oralno u dozi od 1 mg / kg tjelesne težine dnevno i ciklofosfamid u dozi od 2-3 mg / kg tjelesne težine dnevno. Nakon postizanja stabilnog kliničkog učinka, dozu prednizolona postupno se smanjuje tijekom slijedećih 12 tjedana, a ciklofosfamid se potpuno eliminira nakon 10 tjedana liječenja. Terapija imunosupresivnim lijekovima kombinira se s intenzivnom plazmoferezom koja se obavlja svakodnevno. U slučaju rizika od razvoja plućnog krvarenja, dio uklonjene plazme zamijenjen je svježom smrznutom plazmom. Stabilni učinak razvija se nakon 10-14 zasjedanja plazmefereze. Ovaj način liječenja Goodpasture sindrom omogućuje poboljšanje funkcije bubrega kod gotovo 80% pacijenata, a smanjenje azotemije započinje nekoliko dana nakon početka plazmatske terapije.
• Kada se sadržaj kreatinina u krvi od više od 600 mol / l agresivnom liječenju neučinkovita i poboljšanje funkcije bubrega je moguće samo u malom broju pacijenata s nedavnom povijesti bolesti, brzo napredovanje (za 1-2 tjedna) i biopsija bubrega u prisutnosti potencijalno reverzibilnim promjena. U tim se situacijama glavna terapija provodi u kombinaciji sa hemodializom.

U slučaju razvoja egzacerbacija Goodpastureovog sindroma, koristi se isti terapeutski režim kao u debi bolesti.

Podaci o transplantaciji bubrega u bolesnika s Goodpastureovim sindromom su mali. Uzimajući u obzir činjenicu da je nakon transplantacije može povećati proizvodnju antitijela na glomerularne bazalne membrane kapilara, preporučuje se za Goodpasteur sindromom nositi ga ne ranije od 6 mjeseci nakon nestanka antitijela u cirkulaciji. Svi pacijenti s transplantacije bubrega treba pažljivo praćenje, koji sadrži u kontrolnoj dodavanje i koncentracije kreatinina Hematurija odrediti titar antitijela glomerularne bazalna membrana kapilara dinamike. Ponavljanje nefritisa povezanih s protutijelima na bazalnoj membrani glomerularnih kapilara uočeno je u graftu u 1-12% slučajeva.

Prognoza

U nepravodobnoj dijagnozi Goodpastureovog sindroma, što podrazumijeva usporavanje početka liječenja, prognoza u bolesnika s Goodpastureovim sindromom je nepovoljna. U tim slučajevima, pacijenti umiru od fulminantne plućne krvarenja ili uremije ubrzano napadaju.

Rano liječenje Goodpastureov sindrom ciljem uklanjanja antitijela glomerularne bazalna membrana kapilara i potiskivanje njihovih proizvoda (pomoću Plazmafereza, u kombinaciji s glukokortikoidima i citostatičkim lijekovima) može dovesti do olakšanja akutne epizode bolesti. Međutim, koncentracija kreatinina u krvi koja prelazi 600 mmol / l u vrijeme dijagnoze, nepovoljno s obzirom na bubrežne prognostički faktor, čak u odsutnosti plućne krvarenja. U tih bolesnika, u pravilu, to dovodi do nepovratne kronične insuficijencije bubrega, unatoč aktivnog imunosupresivne terapije.

Goodpasteur sindrom kada je to moguće rano ponavljanje bubrega plućnog sindroma razvoju u slučajevima u kojima su glavni klinički znakovi bolesti su potisnute uz pomoć kortikosteroida i imunosupresivnih lijekova, a titra protutijela na glomerularne bazalne membrane kapilara u krvi još uvijek nije vratio u normalu. U tih bolesnika, prekid plazmasferama sjednice ili, češće, pridružio pojačana infekcije mogu potaknuti novi rast titra antitijela na glomerularne bazalne membrane kapilara i razvoj kliničkih simptoma. Egzacerbacije Goodpasteur sindrom nakon odgovarajućeg liječenja prvoj epizodi opisuje, ali je izuzetno rijetko i pojavljuju se u mnogo godina od početka bolesti spontano ili nakon što prolazi infekcije. Budući da je dijagnoza teškoćama „Goodpasteur sindrom” izaziva u tim slučajevima, liječenje se započinje ranije, a ishod je bolji od prve epizode bolesti.

Unatoč trenutnoj upotrebi agresivne imunosupresivne terapije, smrtnost u akutnom periodu Goodpastureovog sindroma varira od 10 do 40%.

[22], [23]