Nelsonov sindrom

Nelsonov sindrom je bolest koju karakterizira kronična adrenalna insuficijencija, hiperpigmentacija kože, sluznice i prisutnost tumora hipofize. Pojavljuje se nakon uklanjanja nadbubrežne žlijezde tijekom bolesti Itenko-Cushing.

Bolest je nazvana po Nelsona saznao da je prvi put u 1958, zajedno sa zaposlenicima opisano pacijenata koji su imali 3 godine nakon bilateralnog adrenalektomije o Cushing bolest razvije više chromophobe adenoma hipofize.

[1], [2], [3],

Uzroci nelsonov sindrom

Nakon uklanjanja nadbubrežne off adrenokortikoidnih funkcije patomehanizam lanac stvara uvjete za dublje nepravilnosti hipotalamo-pituitarno sustava (cirkadijurni ritam lučenja hormona i povratni mehanizam), pri čemu kada Nelson razina sindrom ACTH je uvijek veća od one pacijente s bolesti Itsenko- Cushing, a monotonično tijekom dana, primjena visokih doza deksametazona ne dovodi do normalizacije razine ACTH.

Treba naglasiti da razvoj sindroma javlja samo u dijelu pacijenata podvrgnutih bilateralnoj adrenalektomiji.

Većina istraživači vjeruju da je Cushingova bolest i sindrom Nelson postoji jedan patološki proces u hipofizi, ali s različitim stupnjevima poremećaja hipotalamo-hipofiza sustav. Nakon bilateralni adrenalektomije progresivnom ukupno povećanje lučenja ACTH označava hiperplastične hipofizu i u procesu oblikovanja i mikro makrokortikotropinom (ili kortikomelanotropinom). Pokazano je da receptori tumora hipofize gube svoju specifičnost, njihove funkcije nisu autonomne i ovise o hipotalamičkoj ili centralnoj regulaciji. To potvrđuje i činjenica da je u odgovoru na nespecifičnim stimulatori, kao što su thyroliberine i metoklopramid, može dobiti u bolesnika s Nelsona sindrom ACTH hipersekrecije. Posebni stimulatori lučenja ACTH, vazopresin i inzulin hipoglikemije, kada je Nelson sindrom značajno povećati razinu ACTH, ACTH hipoglikemija otkriva značajne rezerve - više nego sa Cushingov bolesti. Pokazala je da se receptori ne funkcioniraju u normalnom tkivu hipofize, prisutni u svojim tumora koji proizvode ACTH, somatostatin i na taj način, ne utječe na sekreciju ACTH u zdrave osobe, smanjuje lučenje u bolesnika sa sindromom Nelson.

[4], [5], [6], [7], [8]

Patogeneza

Patogeneza sindrom izravno je povezana s povećanom proizvodnjom ACTH strane hipofize, extraadrenal njegov učinak na melanocita i drugih kortikosteroida metabolizma. Na primjer, kada Nelson ACTH sindrom pogađa pigmentacije kože i sluznice. Učinak na melanocitima zbog prisutnosti u molekuli rezidua ACTH aminokiselinskih čija sekvenca je zajednički za obje molekule i ACTH molekulom alfa-MSH. Važnu ulogu u razvoju hiper-pigmentacije i distribucije utjecaja na melanocita u sindromom Nelson također spada lipotropina beta i alfa-MSH.

Osim sposobnosti da utječe na pigmentaciju, ACTH, kao što je prikazano u eksperimentu, ima lipolitsku aktivnost, hipoglikemijski učinak zbog povećane sekrecije inzulina. U eksperimentalnim istraživanjima, također je pokazano da pamćenje, ponašanje, uvjetovani refleksi i obuka eksperimentalnih životinja ovise o ACTH-u ili njegovim fragmentima.

Djelovanjem ACTH extraadrenal vrijedi njegov učinak na perifernim dijeljenje kortikosteroidima. Imenovanje ACTH zdravi ljudi popraćena povećanjem kortizol stopa metabolizma, aldosteron, deoxycorticosterone. Pacijenti sa sindromom ACTH Nelson smanjuje vezanje kortizola i njegovih metabolita i ubrzava poluživot kortikosteroida i uključen je u preraspodjeli steroida u tijelu. Pod utjecajem ACTH, stopa stvaranja metabolita s glukuronskom kiselinom se smanjuje i povećava sa sumpornom kiselinom. Kortizol također povećava brzinu pretvorbe do 6-beta-oksikortizol poluraspada i smanjenom kortizol. Tako, extraadrenal učinak ACTH, koji uzrokuje ubrzano metabolizam glukokortikoida i mineralokortikoida hormona, objašnjava povećana potreba u bolesnika sa sindromom Nelson u sintetskih analoga hormona nadoknaditi adrenalne insuficijencije.

Formiranje testisa, tumora paratestikulyarnyh paraovarialnyh i izravno u vezi s djelovanjem na CRF extraadrenal Nelson sindrom. Razvoj neoplastičnog procesa je rezultat stimulacije produženog ACTH na steroidosekretiruyuschie stanica gonada. U paratesticularnom tumoru je otkriveno izlučivanje kortizola, koje je kontrolirano s ACTH. Smanjenje nivoa ciprohyptacina rezultiralo je smanjenjem proizvodnje kortizola. Paraovarialnaya tumora uzrokuje pacijentu virial sindrom zbog sinteze androgene, uglavnom testosterona. Razine testosterona ovise o stupnju lučenja ACTH su: deksametazon i smanjena je povećana egzogenim hormona primjene. Tumora spolne žlijezde, testise i jajnike na Nelson sindrom sličnih kliničkih manifestacija i sintezu hormona iz gonada tumora u bolesnika s kongenitalne adrenalne hiperplazije zbog hipersekrecije ACTH produljene.

Akumulirani podaci o djelovanju raznih supstanci na kortikotropne stanice ukazuju da funkcionalna aktivnost tumora hipofize u bolesnika s Nelsonovim sindromom određuje hipotalamički i središnji utjecaji.

Autopsija

S Nelsonovim sindromom, 90% bolesnika ima kromofobični adenoma hipofize, što se gotovo ne razlikuje u strukturi od tumora koji se javljaju u bolesti Itenko-Cushing. Jedina razlika je odsutnost adenohypophysis stanica Krukov, karakteristična za hiperkorticizam. Također su opisani nediferencirani adenomi s mukoidnim stanicama. Korištenje suvremenih metoda - elektronskom mikroskopijom i imunohistokemijom - pokazalo je da obje vrste tumora čine kortikotropne stanice. U svjetlosnoj mikroskopiji nalaze se pretežno zvjezdaste stanice; njihove jezgre su dobro izražene. Stanice čine žice okružene kapilama. Elektronska mikroskopija otkriva uglavnom tumorski kortikotrop s izraženim Golgijevim aparatom, brojnim malim mitohondrijima, često nepravilnim oblikom. Lizosomi se detektiraju u mnogim stanicama. S Nelsonovim sindromom, većina kortikotropina je benigna, maligna su rijetka.

[9], [10], [11]

Simptomi nelsonov sindrom

Kliničke manifestacije Nelsona sindrom se sastoji od slijedećih simptoma: progresivno hiperpigmentacije kože, kronične adrenalna insuficijencija, ACTH proizvodnju tumora hipofize - kortikotropinomy, oftalmoloških i neuroloških poremećaja. Sindrom se razvija kod bolesnika s BIC u različitim vremenskim razmacima nakon bilateralne ukupne adrenalektomije, od nekoliko mjeseci do 20 godina. Tipično, sindrom se javlja u mladoj dobi 6 godina nakon operacije.

Hiperpigmentacija kože je patognomonski simptom Nelsonovog sindroma. Najčešće je to prvi znak bolesti, a ponekad i dalje jedina manifestacija bolesti dugo (s polaganim rastom hipofiznih mikroadenoma). Distribucija pigmenta u koži pojavljuje se na isti način kao u Addisonovoj bolesti. Značajno obojena koža u boji opeklina na otvorenim dijelovima tijela i mjesta trenja: lice, vrat, ruke, na pojasu, u aksilarnim područjima. To je karakteristično bojenje sluznice usne šupljine i anusa kao mjesta. Označena pigmentacija zabilježena je u postoperativnim šavovima. Razvoj melasma u Nelsonovom sindromu ovisi o izlučivanju ACTH i beta-lipotropina. Postoji korelacija između stupnja melasma i sadržaja ACTH u plazmi. U bolesnika s crnim tonovima kože i tamnom ljubičastom bojom sluznice, sadržaj ACTH je bio veći od 1000 ng / ml. Hiperpigmentacija, izražena samo u mjestima gritting i postoperativnih šavova, prati povećanje ACTH do 300 mg / ml. Melasma u Nelsonovom sindromu može se značajno smanjiti u pozadini adekvatne zamjenske terapije kortikosteroidima i pojačati protiv dekompenzacije. Bez liječenja usmjerenih na smanjenje sekretor aktivnosti hipofize i normalizaciju oslobađanja ACTH, hiperpigmentacija se ne uklanja.

Nedostatak nadbubrežne žlijezde u Nelsonovom sindromu obilježen je labilnim tečajem. Pacijenti trebaju velike doze gluko- i mineralokortikoidnih lijekova. Potreba za velikim dozama hormona za kompenziranje metaboličkih procesa povezana je s povećanom razgradnjom uvedenih sintetičkih hormona pod utjecajem hipersekrecije ACTH-a pomoću kortikotrofinom. Nedovoljna nadbubrežnost u Nelsonovom sindromu mnogo je češće dekompenzirana bez ikakvog razloga i prati razvoj malih i velikih kriza. U malim krizama pacijenti pate od slabosti, pogoršanja apetita, bolova u zglobovima i sniženja krvnog tlaka. Odjednom se mogu pojaviti velike krize: mučnina, povraćanje, labav stolice, bol u trbuhu, izražena adinamia, bol u mišićima, zglobovi. Arterijski tlak se smanjuje, tjelesna temperatura ponekad raste na 39 ° C, a postoji tahikardija.

S krizom nadbubrežne insuficijencije u bolesnika s Nelsonovim sindromom, krvni tlak ne smije se smanjivati, već se povećava. Ako simptomi abdomena prevladavaju tijekom krize, oni se mogu smatrati razvojem "akutnog abdomena". To dovodi do dijagnostičkih pogrešaka i netočnih taktika tretmana. Povišeni ili normalni krvni tlak otkriven tijekom krize bolesnika s Nelsonovim sindromom također ponekad dovodi do dijagnostičke pogreške i nepravilne medicinske taktike. Hidrokortizon acetat i deoxycorticosterone (Dox) Parenteralna zamjensku terapiju brzo eliminiraju simptomi „akutnog abdomena” dovodi do normalizacije krvnog tlaka i pomaže da se izbjegne nepotrebno kirurške intervencije.

U Nelsonovom sindromu postoje neurološki simptomi karakteristični za pacijente s kortikotropinom koji imaju progresivan rast i protežu se izvan turskog sedla. Najkarakterističnije je chiasmatic sindrom. Istodobno se razvija biotemporna hemianopsija i primarna atrofija optičkih živaca različitog stupnja težine. U nekim slučajevima, bitemporna hemianopsija također se javlja kod endozijelnih adenoma zbog slabog protoka krvi u chiasmu. Kasnije se na fundusu razvijaju promjene koje se izražavaju u obliku atrofije bradavica optičkih živaca. Kao rezultat toga, vizualna oštrina se smanjuje, a ponekad se opaža i njezin potpuni gubitak.

Neuropsihijatrijsko promjene karakteristične Nelson sindrom, odnosilo na stanje adrenalne insuficijencije naknadu, te veličinu i mjesto tumora i poboljšanu razinu hipofize ACTH. Rezultati neurološki pregled 25 bolesnika sa sindromom Nelson na klinici Instituta za eksperimentalnu endokrinologiju i hormon kemiju (IIEiHG) ovna Dr. Med. VM Prikhozhan je dopustio da bilježi brojne kliničke osobine. U psiho-neurološki status bolesnika s Nelsona sindromom, za razliku od kontrolne skupine bolesnika nakon bilateralnog ukupne adrenalektomije je utvrđeno da povećanje sindroma astenofobicheskogo i astenodepressivnyh, kao i pojavu neurotskih simptoma. Mnogi pacijenti na pozadini Nelson sindroma došlo tešku emocionalnu nestabilnost, smanjena pozadine raspoloženje, anksioznost, sumnjičavost.

Kod kortikotropina, koji uzrokuje Nelsonov sindrom, moguće je spontano krvarenje tumoru. Kao rezultat tumorskog infarkta, otkriva se smanjenje ili normalizacija ACTH sekrecije. Nisu otkrivene kršenja iz lučenja drugih tropskih hormona. Kada krvarenja kod pacijenata s tumorom hipofize potječu od neuroloških simptoma tipa oftalmoplegije (unilateralno okulomotorni paraliza živca) i teške adrenalna insuficijencija. Povećanjem doze i hidrokortizon Dox dovelo je do normalizacije u funkciji okulomotorni živac, vjeđe nestanka i smanjenje melasma.

Kada tumor dosegne veliku veličinu, pacijenti imaju neurološke simptome bolesti, ovisno o smjeru rasta tumora. Tijekom anteselarne proliferacije otkrivaju se razmazivanje i mentalni poremećaji, javljaju se paraselymalne lezije III, IV, V i VI parova kranijalnih živaca. Uz rast tumora prema gore, u šupljinu treće ventrikule, postoje opći simptomi cerebralne moždine.

Proučavanje mozga električne aktivnosti u bolesnika sa sindromom Nelson obavlja u bolnici IEEiHG ovnova viši istraživač GM Frenkel. Slijedili su Dinamika electroencephalograms za 6-10 godina u 14 bolesnika s hipofiza Cushingov prije i nakon početka njihovog Nelson sindroma. U 11 pacijenata otkriven je hipofizni tumor. Nelsonov sindrom dijagnosticiran je 2-9 godina nakon uklanjanja nadbubrežne žlijezde. Prije operacije i 0,5-2 godina kasnije, na EEG je zabilježena značajna alfa aktivnost s slabim odgovorom na svjetlost i zvučne podražaje. Praćenje dinamike EEG za više od 9 godina, utvrdio da većina bolesnika s postoperativnom sindroma Nelson EEG obilježja pojavljuje, pokazuje povećanu aktivnost hipotalamus, prije nego što je X-ray pokazala tumor hipofiza. Snimljeno u tom razdoblju bilježe povećanje amplitude alfa ritam, ozračivanjem sve vodi, ponekad u obliku bitova. Kad se tumor povećava, određene zapise pojavljuju se u obliku ispuštanja od 6 valova, što je izraženo u prednjim vodovima. Podaci o povećanju mozga električne aktivnosti u bolesnika s Nelsona sindromom potvrđuje i činjenica da je prekid „povratne informacije”, javlja kada je uklanjanje nadbubrežne žlijezde u bolesnika s Cushing bolest, što dovodi do nekontroliranog povećanja aktivnosti hipotalamo-hipofiza sustav. Nelson sindrom dijagnoza se na osnovi pojavljivanja u pacijenata nakon bilateralni adrenalektomije ukupno kože hiperpigmentacije, labilni nadpochechnikovoynedostatochnosti protoka mijenja strukturu i detektiranje Sella visok sadržaj ACTH u plazmi. Ambulanta dinamičan promatranje bolesnika s hipofiza Cushing-a, prošla uklanjanje nadbubrežne žlijezde, što ranije prepoznati Nelsonov sindrom.

Rani znak melasma može povećati pigmentaciju na vratu kao „ogrlice” i simptoma „prljave koljena” pigmenta taloženje u post-kirurških šavova.

Labilni tijek nadbubrežne insuficijencije karakterističan je za većinu bolesnika s Nelsonovim sindromom. Za kompenziranje metaboličkih procesa potrebne su velike doze gluko- i mineralokortikoida. Razdoblje oporavka od različitih međustaničnih bolesti duže je i teže nego u bolesnika nakon uklanjanja nadbubrežne žlijezde bez Nelsonovog sindroma. Imaju poteškoća u naknadu adrenalne insuficijencije, povećana potreba za mineralokotrikoidnim hormona također su znakovi Nelsona sindroma u bolesnika nakon adrenalektomije o Cushing bolest.

Dijagnostika nelsonov sindrom

Važan kriterij u dijagnozi Nelsonovog sindroma je određivanje ACTH u plazmi. Povećanje nivoa u jutro i noću veće od 200 pg / ml karakteristično je za razvoj kortikotropinomaa.

Dijagnoza tumora hipofize u Nelsonovom sindromu je teška. Cortikotropini su često mikroadenomima i dugo se nalaze unutar turskog sedla, ne smetaju njegovoj strukturi. S malim adenomima žlijezde hipofize u Nelsonovom sindromu, turski sedlo je na gornjoj granici norme ili malo povećan. U tim slučajevima, detaljan pregled lateralnih craniograms i radiographs s izravnim povećanjem, kao i tomografski pregled, omogućuju da se prepoznaju rani simptomi razvoja tumora hipofize. Dijagnoza razvijenog i velikog adenoma hipofize nije teška. Adenoma u razvoju hipofize obično se karakterizira povećanjem veličine turskog sedla, izravnavanjem, razrjeđivanjem ili uništenjem zidova. Uništavanje klinastih procesa, produbljivanje dna sedla, ukazuje na rastući tumor hipofize. S velikim tumorom dolazi do povećanja ulaza u turski sedlo, skraćivanje klinastih procesa, tj. Pojavljuju se simptomi koji su karakteristični za supra-, ante-, retro- i introselarnu lokaciju tumora. U primjeni dodatnih tehnika (tomografije u pneumoencephalography, nalik spilji sinusa venography i kompjutorizirana tomografija ) mogu dobiti više točne podatke o statusu i mjestu Sella tumora hipofize šire.

U dijagnozi Nelsonovog sindroma su oftalmološke, neurofiziološke i neurološke studije pacijenata od velike važnosti. Promjene u fundusu, oslabljena lateralna vizija, smanjena težina do potpunog gubitka, ptosis gornjeg kapka su karakteristični za pacijente s Nelsonovim sindromom. Stupanj vizualnog oštećenja važan je čimbenik u izboru adekvatne terapije. Elektroencefalografska istraživanja mogu u nekim slučajevima pomoći u ranoj dijagnozi Nelsonovog sindroma.

[12], [13]

Diferencijalna dijagnoza

U Nelsonovom sindromu treba se postaviti dijagnoza s sindromom Itenko-Cushing uzrokovanim ekcopskim tumorom koji izlučuje ACTH. Ti tumori, i ne-endokrini sustav i endokrine žlijezde, proizvode ACTH, što dovodi do hiperplazije adrenalnog korteksa i razvoja sindroma Itenko-Cushing. Često, ektopični tumori su male veličine, a njihovo je mjesto teško dijagnosticirati. Sindrom Itenko-Cushing u ektopičnom tumoru prati hiperpigmentacija kože i nastavlja sa ozbiljnom klinikom hiperkorticizma. Stanje pacijenata nakon uklanjanja nadbubrežne žlijezde poboljšava se. No, rast tumora, ektopičan u bilo kojem organu, napreduje, sadržaj ACTH se povećava, a hiperpigmentacija se povećava.

Posebno teška je diferencijalna dijagnoza između Nelsonovog sindroma i ektopičnog tumora nakon bilateralne adrenalne promjene ako nema dovoljno dokaza o tumoru hipofize. U tim se slučajevima treba poduzeti temeljita klinička i računalna ispitivanja kako bi pronašli mjesto ektopičnog tumora. Najčešće se ovi tumori nalaze u bronhija, medijastinum (timom, kemodektomija), pankreasa i štitnjače.

Sadržaj ACTH plazme u ektopskim tumorima koji proizlaze iz sindroma Itenko-Cushing povećan je u istoj mjeri kao u Nelsonovom sindromu.

Liječenje nelsonov sindrom

Liječenje Nelsonovog sindroma ima za cilj kompenzirati kroničnu adrenalnu insuficijenciju i utjecati na sustav hipotalamus-hipofize. Za liječenje sindroma koriste se razne metode koje potiskuju lučenje ACTH-a i sprečavaju rast i razvoj kortikotropinoma. Koristi se medicinski tretman, zračenje na hipofizi i kirurško uklanjanje tumora.

Lijekova koji se koriste u terapiji, imaju supresijski učinak na sekreciju ACTH serotonina blokator - ciproheptadin, stimulatora izlučivanje dopamina - bromokriptina i Konvuleks (natrij valproat) koji potiskuje proizvodnje ACTH povećanjem sintezu gama-aminomaslačnu kiselinu (GABA) u hipotalamusu.

Na metode liječenja zračenja, trenutno se koriste različite vrste daljinskog zračenja, kao i međuprostorni. Prvi uključuje zračenje s gama zrakom, protonskom snopom. Intersticijska metoda postiže djelomično razaranje hipofize pomoću različitih radioaktivnih izvora, ⁹⁰ It ili ¹⁹⁸ Au, koji se ubrizgavaju izravno u hipofiza.

Lijekovi i terapija zračenjem koriste se u liječenju bolesnika s tumorom hipofize koji se ne proteže izvan turskog sedla i ne koristi se za veće tumore. Pored toga, indikacije za terapiju lijekovima i zračenjem su relapsi ili djelomični terapeutski učinak kirurške metode liječenja. Zračenje s protonskim snopom dovelo je do smanjenja pigmentacije i smanjenja lučenja ACTH. Uvođenje ⁹⁰ It ili ¹⁹⁸ Au u šupljinu turskog sedla dala je pozitivne rezultate kod svih pacijenata kontrolne skupine od 8 ljudi.

U IEEiHHII RAMS klinici, 29 bolesnika s Nelsonovim sindromom ozračeno je gama zračenjem u dozi od 45-50 Gy. Nakon 4-8 mjeseci, 23 ih je pokazalo smanjenje hiperpigmentacije kože, a 3 melanoderme potpuno su nestale. Važan odraz pozitivnog učinka ozračenja bio je uklanjanje teškog labilnog tijeka adrenalne insuficijencije karakteristične za netretirani Nelsonov sindrom. U preostalih tri bolesnika, u odsutnosti učinka liječenja, opažen je daljnji progresivni rast tumora hipofize.

Operativna metoda za uklanjanje kortikotropina koristi se u mikroadenomima i velikim tumorima. Nedavno je postalo široko rasprostranjena metoda mikrokirurške intervencije s transsfenoidnim pristupom. Ova metoda se koristi za rast tumora. S velikim, invazivnim, rastućim tumorima hipofize, pacijenti s Nelsonovim sindromom koriste transfrontalni pristup. Rezultati kirurških zahvata s malim tumorima bolji su od adenoma s zajedničkim rastom. Unatoč činjenici da mikrokirurška tehnika u većini slučajeva osigurava potpuno uklanjanje patoloških tkiva, nakon primjene operativne metode, postoje relaps bolesti.

Često, u liječenju Nelsonovog sindroma, potrebna je kombinirana terapija. U odsustvu remisije bolesti nakon zračenja, propisana je ciproheptadin, parodel i konvullex. Ako nije moguće potpuno ukloniti tumor, kirurgija hipofize ili lijekovi koji potiskuju izlučivanje ACTH-a.

Prevencija

Većina autora priznaje da je lakše spriječiti razvoj sindroma i većih tumora nego liječiti Nelsonov sindrom zajedničkim procesima izvan turske sedle. Preliminarna radijacijska terapija na području hipofize bolesnika s Isenkom-Cushingovom bolesti, prema većini autora, ne sprečava razvoj sindroma. Kako bi se spriječilo bez obzira na pre-zračenje iz hipofize sa Cushingov bolesti nakon bilateralnog ukupnog adrenalektomije potrebno je provesti godišnji radiološka studija Sella polja gledišta i sadržaj ACTH u krvnoj plazmi.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Prognoza

Prognoza bolesti ovisi o dinamici adenoma hipofize i stupnju kompenzacije adrenalne insuficijencije. Uz spori razvoj tumorskog procesa i kompenzaciju nadbubrežne insuficijencije, stanje pacijenata dugo može ostati zadovoljavajuće.

Gotovo svatko ima invalidi. Potrebno je pratiti endokrinologa, neurologa i oftalmologa.

[20], [21], [22],