Mješovita krioglobulinemija i oštećenje bubrega

Mješovita krioglobulinemija je poseban tip sistemskog vaskulitisa malih krvnih žila karakteriziran taloženjem krioglobulina u stijenci krvnih žila, a najčešće se manifestira kožnim lezijama u obliku purpure i bubrežnih glomerula.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Uzroci miješana krioglobulinemija

Trenutno se pojam "esencijalna krioglobulinemija" treba smatrati uvjetnim, budući da je uzrok miješane krioglobulinemije jasno utvrđen - to su virusne infekcije. U velikoj većini slučajeva krioglobulinemija je povezana s HCV-om, a uloga drugih virusa (Epstein-Barr, hepatitis A i B) je manje značajna. Kod pacijenata zaraženih HCV-om, učestalost otkrivanja krioglobulinemije varira od 34 do 54%. Kod miješane krioglobulinemije, markeri HCV infekcije otkrivaju se u krvi u 63-76% slučajeva, a u krioprecipitatima - u 75-99% slučajeva.

Vjeruje se da HCV stimulira proliferaciju specifičnog klona B limfocita koji proizvodi poliklonski (IgM) ili monoklonski (IgMic) reumatoidni faktor. Vezanje potonjeg u krvi ili in situ na IgG (kod HCV infekcije, IgG pokazuje svojstva antitijela na HCV) dovodi do stvaranja krioglobulina tipa II, čije taloženje u stijenci malih krvnih žila, uključujući glomerularne kapilare, prati potrošnja komponenti komplementa, što uzrokuje oštećenje vaskularne stijenke i razvoj upale.

Pokazalo se da monoklonski IgMic reumatoidni faktor miješanih krioglobulina ima sposobnost vezanja na fibronektin mezangijalnog matriksa glomerula, što objašnjava visoku nefritogenost krioglobulina tipa II. Oštećenje bubrega primjećuje se kod obje vrste miješane krioglobulinemije, ali kod tipa II - 3 puta češće.

Za razliku od tipa III, kod kojeg su bubrežne manifestacije nespecifične, tip II s monoklonskim IgMic razvija glomerulonefritis s posebnim morfološkim značajkama, što omogućuje da se smatra zasebnom varijantom glomerulonefritisa - krioglobulinemijskom.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneza

Morfološki, krioglobulinemijski glomerulonefritis je varijanta mezangiokapilarnog glomerulonefritisa povezana gotovo isključivo s miješanom krioglobulinemijom tipa II i karakterizirana značajkama koje ga razlikuju od idiopatskog mezangiokapilarnog glomerulonefritisa tipa I i difuznog proliferativnog lupusnog nefritisa. To uključuje:

• Masivna infiltracija glomerula leukocitima, pretežno monocitima/makrofagima, uzrokujući izraženu endokapilarnu proliferaciju.
• Prisutnost takozvanih "intraluminalnih" tromba u glomerularnim kapilarama - amorfnih eozinofilnih PAS-pozitivnih naslaga različite veličine, uz unutarnju površinu kapilarne stijenke i često potpuno začepljuju lumen kapilara. Imunofluorescentna metoda otkrila je prisutnost krioglobulina identičnih onima u cirkulaciji u sastavu ovih intrakapilarnih naslaga. Elektronska mikroskopija otkriva fibrilarnu ili mikrotubularnu strukturu ovih naslaga, identičnu onoj krioprecipitata dobivenog od istog pacijenta in vitro.
• Dvostijena glomerularna bazalna membrana zbog interpozicije monocita/makrofaga između glomerularne bazalne membrane i endotelnih stanica ili novostvorenog materijala sličnog membrani. Dvostijena glomerularna bazalna membrana izraženija je kod krioglobulinemijskog glomerulonefritisa nego kod mezangiokapilarnog glomerulonefritisa, gdje nastaje zbog interpozicije mezangialnih stanica. Oko 30% pacijenata s krioglobulinemijskim glomerulonefritisom ima značajke vaskulitisa malih i srednjih arterija, karakteriziranog fibrinoidnom nekrozom i monocitnom infiltracijom stijenke krvne žile. Renalni vaskulitis može se pojaviti u odsutnosti glomerularne zahvaćenosti i često korelira s težinom purpure ili vaskulitisa mezenteričnih arterija.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi miješana krioglobulinemija

Simptomi miješane krioglobulinemije uključuju razvoj krioglobulinemijskog vaskulitisa, koji se opaža kod 50-67% pacijenata, u prosjeku nakon 15 godina HCV infekcije. Krioglobulinemijski vaskulitis najčešće se razvija kod žena, u većini slučajeva u dobi od 40-50 godina. Simptome krioglobulinemijskog vaskulitisa karakterizira značajan polimorfizam. Najčešći su palpabilna purpura na koži donjih ekstremiteta, ponekad s ulceracijama, artralgijom, Raynaudovim sindromom i perifernom polineuropatijom. Karakteristični su i sindrom boli u trbuhu (što u nekim slučajevima dovodi do kirurških intervencija) i hepatosplenomegalija. Sjögrenov sindrom i limfadenopatija opažaju se rjeđe.

Oštećenje bubrega kod miješane krioglobulinemije

Glomerulonefritis je najčešći visceritis, opažen u 35-50% bolesnika s miješanom krioglobulinemijom. Simptomi miješane krioglobulinemije i oštećenja bubrega obično se pojavljuju nekoliko mjeseci ili godina nakon prvih znakova bolesti (purpura, artralgija), ali kod nekih bolesnika glomerulonefritis se kombinira s ekstrarenalnim simptomima već na početku krioglobulinemije. U rijetkim slučajevima, razvoj glomerulonefritisa prethodi drugim manifestacijama miješane krioglobulinemije (nefritična maska). Bubrežni proces se manifestira kao akutni nefritički sindrom kod otprilike četvrtine bolesnika, nefrotski sindrom kod 20%, a više od 50% ima umjereni urinarni sindrom, koji se manifestira proteinurijom i eritrociturijom. U manje od 5% bolesnika, glomerulonefritis od samog početka poprima brzo progresivni tijek ili debitira kao oligurično akutno zatajenje bubrega. Pacijenti s krioglobulinemijskim glomerulonefritisom rano razvijaju i u većini slučajeva tešku arterijsku hipertenziju, čije komplikacije (akutni infarkt miokarda, moždani udar) mogu uzrokovati smrt pacijenata.

Tijek glomerulonefritisa kod miješane krioglobulinemije je varijabilan. Gotovo trećina pacijenata, posebno u prisutnosti akutnog nefritičkog sindroma, postiže remisiju bubrežnog procesa u razdoblju od nekoliko dana do nekoliko tjedana. U većini slučajeva primjećuje se stabilan tijek nefritisa s minimalnim urinarnim sindromom i normalnom bubrežnom funkcijom. U 20% pacijenata glomerulonefritis poprima valoviti tijek s čestim recidivima akutnog nefritičkog sindroma, što se u pravilu podudara s pogoršanjem vaskulitisa i recidivom ekstrarenalnih simptoma. Progresija krioglobulinemijskog glomerulonefritisa s razvojem terminalnog zatajenja bubrega rijetko se primjećuje (10% slučajeva), u pravilu kod pacijenata s konstantno visokom ili rastućom krioglobulinemijom. Smatra se da težina oštećenja bubrega kod krioglobulinemijskog vaskulitisa obično ne korelira s razinom krioglobulinemije, međutim, u studiji NA. Mukhina, LV Kozlovskaya utvrdile su visoku učestalost brzo progresivnog glomerulonefritisa i nefrotskog sindroma s visokom razinom krioglobulina tipa II (više od 1 mg/ml).

Obrasci

Krioglobulini su serumski imunoglobulini koji imaju svojstvo reverzibilne hladne precipitacije. Ovisno o sastavu, postoje 3 vrste krioglobulina.

• Krioglobulini tipa I su monoklonski imunoglobulini, pretežno klase IgM; ova vrsta krioglobulina, koja se nalazi kod multiplog mijeloma ili Waldenstromove bolesti, rijetko uzrokuje oštećenje bubrega.
• Krioglobulini tipova II i III su miješani, budući da se sastoje od najmanje 2 imunoglobulina, od kojih jedan (poliklonski IgG) djeluje kao antigen, a drugi, koji je antitijelo, je imunoglobulin vezan na njega (anti-IgG), obično klase IgM, koji ima aktivnost reumatoidnog faktora. Sastav krioglobulina tipa II uključuje monoklonski IgM (koji sadrži uglavnom jednu vrstu lakih lanaca - k), tipa III - poliklonski (koji sadrži k- i X-lake lance).

Mješovita krioglobulinemija tipa II i III može se razviti kod niza zaraznih i autoimunih bolesti, a u tom slučaju naziva se sekundarna miješana krioglobulinemija. Do nedavno, kod oko 30% pacijenata nije bilo moguće uspostaviti vezu između krioglobulinemije i druge patologije, što je dovelo do pojave termina "esencijalna krioglobulinemija". Esencijalnu krioglobulinemiju opisao je M. Meltzer 1966. godine kao sindrom koji uključuje opću slabost, purpuru, artralgiju (Meltzerova trijada) u kombinaciji s krioglobulinemijom tipa II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Dijagnostika miješana krioglobulinemija

Laboratorijska dijagnostika miješane krioglobulinemije

Dijagnoza miješane krioglobulinemije uključuje detekciju krioglobulina u krvnom serumu (razina kriokrita iznad 1%). IgM reumatoidni faktor se često detektira u visokom titru. Krioglobulinemijski vaskulitis karakterizira smanjenje ukupne hemolitičke aktivnosti komponenti komplementa CH50, C4 i Clq s normalnim sadržajem C3, čije je smanjenje tipično za nekrioglobulinemijski mezangiokapilarni glomerulonefritis.

Od velike dijagnostičke vrijednosti je otkrivanje markera hepatitisa C u krvnom serumu: HCV antitijela i HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Liječenje miješana krioglobulinemija

Za liječenje aktivnog krioglobulinemijskog glomerulonefritisa (akutni nefritički i/ili nefrotski sindrom s brzim razvojem zatajenja bubrega) treba propisati imunosupresivnu terapiju (kombinacija glukokortikoida i citostatika) i plazmaferezu (kriofereza).

• Liječenje miješane krioglobulinemije glukokortikoidima započinje intravenskom primjenom ultravisokih doza (1 g metilprednizolona) tijekom 3 dana, nakon čega slijedi prijelaz na oralnu primjenu prednizolona u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine dnevno tijekom 4 tjedna, nakon čega se doza lijeka postupno smanjuje na dozu održavanja, koja se održava nekoliko mjeseci. Ciklofosfamid se propisuje u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine dnevno tijekom najmanje 4 mjeseca ili kao pulsna terapija u dozi od 800-1000 mg intravenski u intervalima od 3-4 tjedna dok se ne ublaže akutni nefritički ili nefrotski sindromi. Doza ciklofosfamida ovisi o stanju bubrežne funkcije: ako je sadržaj kreatinina u krvi veći od 450 μmol/l, smanjuje se za 50%.
• Plazmafereza ili kriofereza se provodi 3 puta tjedno tijekom 2-3 tjedna samo u kombinaciji s aktivnom imunosupresivnom terapijom, što pomaže u izbjegavanju razvoja rebound sindroma, koji je moguć nakon prestanka postupaka zbog povećanja kriokrita.

Trenutno se pristup liječenju krioglobulinemijskog vaskulitisa, uključujući glomerulonefritis, promijenio, što je olakšano identificiranjem veze između krioglobulinemije i HCV infekcije. Smatra se da će etiotropno liječenje miješane krioglobulinemije, usmjereno na iskorjenjivanje virusa, dovesti do nestanka krioglobulinemije i kliničkih manifestacija vaskulitisa uzrokovanog njome. U tu svrhu preporučuje se propisivanje alfa-interferonskih lijekova kao monoterapije ili u kombinaciji s ribavirinom. Poželjno je dugotrajno (tijekom 12 mjeseci) liječenje alfa-interferonskim lijekovima u dozi od 5 milijuna IU dnevno u kombinaciji s ribavirinom (1000-1200 mg/dan).

Brojne studije o učinkovitosti antivirusnih lijekova kod krioglobulinemijskog vaskulitisa povezanog s HCV-om pokazale su da oni poboljšavaju tijek kožnog procesa, dovode do eliminacije HCV markera, smanjenja razine kriokrita i povećanja CH-50, ali ne utječu na aktivnost glomerulonefritisa i ne sprječavaju njegovo napredovanje.

Osim toga, pozitivan učinak bio je kratkotrajan. Prekid terapije rezultirao je recidivima viremije i bio je popraćen visokom učestalošću egzacerbacija krioglobulinemijskog vaskulitisa u sljedećih 3-6 mjeseci. U tom smislu, antivirusna terapija preporučuje se pacijentima s krioglobulinemijskim nefritisom povezanim s HCV-om s teškim urinarnim sindromom bez bubrežne disfunkcije ili s početnim znakovima bubrežnog zatajenja. Pacijentima s aktivnim krioglobulinemijskim nefritisom povezanim s HCV-om, koji se manifestira akutnim nefritičkim ili nefrotskim sindromima i brzo rastućim bubrežnim zatajenjem, indicirani su glukokortikoidi i citostatici u kombinaciji s plazmaferezom.

Prognoza

Postoje 2 skupine prognostičkih kriterija za krioglobulinemijski glomerulonefritis povezan s virusom hepatitisa C: klinički i morfološki.

• Klinički čimbenici nepovoljne prognoze miješane krioglobulinemije uključuju dob iznad 50 godina, muški spol, kombinaciju HBV i HCV infekcije, znakove virusne replikacije, cirozu jetre, rekurentnu kožnu purpuru, arterijsku hipertenziju, koncentraciju kreatinina u krvi veću od 130 μmol/l na početku bolesti, hipokomplementemiju, razinu kriokrita veću od 10%.
• Morfološki znakovi nefritisa poput intrakapilarnih trombova, teške monocitne infiltracije glomerula i akutnog vaskulitisa intrarenalnih arterija povezani su s nepovoljnom prognozom miješane krioglobulinemije.

[ 30 ], [ 31 ]