Gihtna nefropatija

Pojam gihtne nefropatije obuhvaća različite oblike oštećenja bubrega uzrokovane poremećajima u metabolizmu purina i drugim metaboličkim i vaskularnim promjenama karakterističnim za giht.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Giht pogađa 1-2% populacije, uglavnom muškarce, s oštećenjem bubrega kod 30-50% bolesnika s gihtom. Uz perzistentno asimptomatsko povećanje razine mokraćne kiseline u krvi iznad 8 mg/dl, rizik od razvoja kroničnog zatajenja bubrega povećava se za 3-10 puta. Svaki 4. bolesnik s gihtom razvija terminalno kronično zatajenje bubrega.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogeneza

Glavni patogenetski mehanizmi gihtaste nefropatije povezani su s povećanom sintezom mokraćne kiseline u tijelu, kao i s razvojem neravnoteže između procesa tubularne sekrecije i reapsorpcije urata. Hiperprodukcija mokraćne kiseline uzrokovana je nedostatkom hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Potonju kontroliraju geni lokalizirani u X kromosomu, što objašnjava zašto giht pretežno pogađa muškarce. Potpuni nedostatak hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze dovodi do Lesch-Nyhanovog sindroma, karakteriziranog ranim i posebno teškim tijekom gihta. Hiperurikemiju također uzrokuje povećano unutarstanično uništavanje ATP-a - defekt karakterističan za glikogenozu (I, III, V tip), kongenitalnu intoleranciju na fruktozu, kronični alkoholizam.

Istodobno, većini pacijenata s primarnim gihtom dijagnosticira se disfunkcija bubrežnih tubula: smanjena sekrecija, povećane različite faze reapsorpcije. Važnu ulogu u patogenezi igra defekt tubularne acidogeneze, koji potiče kristalizaciju urata u mokraći, što dovodi do stvaranja urina s trajno kiselom reakcijom (pH <5) kod gihta.

Učinak hiperurikozurije na bubrege dovodi do uratne nefrolitijaze sa sekundarnim pijelonefritisom, oštećenja bubrežnog intersticijskog tkiva uratima s razvojem kroničnog tubulointersticijskog nefritisa (CTIN) i akutnog zatajenja bubrega zbog intratubularne opstrukcije kristalima mokraćne kiseline (akutna nefropatija mokraćne kiseline). Hiperurikemija, zbog aktivacije bubrežnog RAAS-a i ciklooksigenaze-2, povećava proizvodnju renina, tromboksana i faktora proliferacije glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Kao rezultat toga, razvija se aferentna arteriolopatija s bubrežnom hipertenzijom i posljedičnom glomerulosklerozom. Abdominalni tip pretilosti, hiperlipidemija s inzulinskom rezistencijom i hiperfosfatemija karakteristična za giht doprinose razvoju teške ateroskleroze bubrežnih arterija s renovaskularnom hipertenzijom, stvaranju bilateralnih medularnih bubrežnih cista i dodavanju uratne kalcijeve nefrolitijaze.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi gihtna nefropatija

Simptomi gihtaste nefropatije uključuju razvoj akutnog artritisa na pozadini jasnih znakova metaboličkog sindroma. Klinički, dijagnoza "gihtaste nefropatije" najvjerojatnija je u prisutnosti znakova alimentarne pretilosti abdominalnog tipa u kombinaciji s volumenski ovisnom hipertenzijom, aterogenom hiperlipidemijom, hiperinzulinemijom i mikroalbuminurijom.

Uratna nefrolitijaza obično je karakterizirana bilateralnim lezijama, čestim recidivima stvaranja kamenaca, a ponekad i koraljnom nefrolitijazom. Uratni kamenci su radiolucentni i bolje se vizualiziraju ehografijom. Izvan napadaja, promjene u analizi urina često su odsutne. Kod bubrežne kolike otkrivaju se hematurija i uratna kristalurija. Kod produljene bubrežne kolike, nefrolitijaza ponekad dovodi do napada sekundarnog pijelonefritisa, postrenalnog akutnog zatajenja bubrega; u dugotrajnom tijeku do hidronefrotske transformacije bubrega, pionefroze.

Kronični tubulointersticijski nefritis karakterizira perzistentni urinarni sindrom, često u kombinaciji s arterijskom hipertenzijom. Proteinurija koja ne prelazi 2 g/l popraćena je mikrohematurijom u više od polovice pacijenata. Kamenci se obično ne otkrivaju, ali se primjećuju epizode makrohematurije s prolaznom oligurijom i azotemijom, izazvane dehidracijom i respiratornim bolestima. Bilateralne medularne ciste (promjera 0,5-3 cm) otkrivaju se u 1/3 pacijenata. Tipičan je rani dodatak hipostenurije i nokturije, kao i hipertenzije s glomerulosklerozom. Arterijska hipertenzija je obično kontrolirana. Razvoj teško kontrolirane hipertenzije ukazuje na progresiju glomeruloskleroze i nefroangioskleroze ili nastanak aterosklerotske stenoze bubrežne arterije.

Akutna nefropatija mokraćne kiseline manifestira se iznenada oligurijom, tupom boli u donjem dijelu leđa s disurijom i makrohematurijom, često u kombinaciji s napadom gihta, hipertenzivnom krizom, napadom bubrežne kolike. Oliguriju prati izlučivanje crveno-smeđeg urina (uratna kristalurija). Istodobno, koncentracija bubrega je relativno očuvana, izlučivanje natrija urinom nije povećano. Nakon toga, oligurija brzo prelazi u anuriju. S pogoršanjem intratubularne opstrukcije stvaranjem brojnih uratnih kamenaca u mokraćnom sustavu i u mjehuru, azotemija se povećava posebno brzo, što ovu varijantu čini hitnim oblikom iznenada nastale gihtne nefropatije.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Obrasci

Gihtna nefropatija se dijeli na sljedeće kliničke oblike:

• uratna nefrolitijaza;
• kronični tubulointersticijski nefritis;
• akutna nefropatija uzrokovana mokraćnom kiselinom.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Dijagnostika gihtna nefropatija

Često pacijenti s gihtom pate od abdominalne pretilosti.

Laboratorijska dijagnostika gihtne nefropatije

Laboratorijska dijagnostika gihtne nefropatije temelji se na dijagnostici poremećaja metabolizma mokraćne kiseline: otkrivanju hiperurikemije (>7 mg/dl), hiperurikozurije (>1100 mg/dan), unutarstaničnih kristala mokraćne kiseline u sinovijalnoj tekućini.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentalna dijagnostika gihtne nefropatije

Kristali mokraćne kiseline detektiraju se u sadržaju tofusa pomoću polarizacijske mikroskopije.

Diferencijalna dijagnoza gihtne nefropatije

Potrebno je razlikovati giht od sekundarne hiperurikemije. Poznate su sljedeće bolesti, često praćene poremećajima metabolizma purina:

• kronična intoksikacija olovom (olovna nefropatija);
• kronična zlouporaba alkohola;
• analgetska nefropatija;
• raširena psorijaza;
• sarkoidoza;
• berilioza;
• hipotireoza;
• mijeloproliferativne bolesti;
• policistična bolest;
• cistinoza.

Sekundarnu hiperurikemiju uzrokovanu lijekovima također treba razlikovati od primarnog gihta. Lijekovi koji zadržavaju mokraćnu kiselinu u bubrezima uključuju:

• tiazidni i diuretici petlje;
• salicilati;
• NSAID-i;
• nikotinska kiselina;
• etambutol;
• ciklosporin;
• citostatici;
• antibiotici.

Posebna važnost pridaje se dijagnozi kroničnog zatajenja bubrega (gihtna "maska" uremije), koja oštro remeti bubrežnu eliminaciju mokraćne kiseline.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Liječenje gihtna nefropatija

Liječenje gihtne nefropatije (akutni oblik) provodi se u skladu s načelima liječenja akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog akutnom intratubularnom opstrukcijom (vidi akutno zatajenje bubrega ). U odsutnosti anurije i znakova ureteralne opstrukcije uratima (posternalno akutno zatajenje bubrega) koristi se konzervativno liječenje. Koristi se kontinuirana intenzivna infuzijska terapija (400-600 ml/h), uključujući:

• izotonična otopina natrijevog klorida;
• 4% otopina natrijevog bikarbonata;
• 5% otopina dekstroze;
• 10%-tna otopina manitola (3-5 ml/kg/h);
• furosemid (do 1,5-2 g/dan, u podijeljenim dozama).

U ovom slučaju potrebno je održavati diurezu na razini od 100-200 ml/h, a pH urina - više od 6,5, što osigurava otapanje urata i izlučivanje mokraćne kiseline. Istodobno se alopurinol propisuje u dozi od 8 mg/(kg x dan). Ako nema učinka od indicirane terapije unutar 60 sati, pacijent se prebacuje na akutnu hemodijalizu.

Liječenje gihtne nefropatije (kronični oblik) je složeno i uključuje rješavanje sljedećih problema:

• korekcija poremećaja metabolizma purina;
• korekcija metaboličke acidoze i pH urina;
• normalizacija krvnog tlaka;
• korekcija hiperlipidemije i hiperfosfatemije;
• liječenje komplikacija (prvenstveno kroničnog pijelonefritisa).

Dijeta je niskopurinska, niskokalorična; treba je kombinirati s puno alkalnih napitaka. Dugotrajno pridržavanje takve dijete smanjuje razinu mokraćne kiseline u krvi za 10% (urikozurija - za 200-400 mg/dan), pomaže u normalizaciji tjelesne težine, razine lipida i fosfata u krvi, kao i metaboličke acidoze. Kod gihtne nefropatije u fazi kroničnog zatajenja bubrega treba koristiti dijetu s niskim udjelom proteina.

Alopurinol smanjuje proizvodnju urata i razinu mokraćne kiseline u krvi inhibiranjem enzima ksantin oksidaze. Potiče otapanje urata. Osim što kontrolira metabolizam purina, ksantin oksidaza dovodi do stvaranja slobodnih radikala koji oštećuju vaskularni endotel. Hipouricemijski učinak alopurinola korelira s njegovim nefroprotektivnim učinkom povezanim sa smanjenjem proteinurije, proizvodnje renina, slobodnih radikala, kao i s usporavanjem glomeruloskleroze i nefroangioskleroze.

Indikacije za uporabu alopurinola:

• asimptomatska hiperurikemija u kombinaciji s hiperurikozurijom više od 1100 mg/dan;
• gihtni kronični tubulointersticijski nefritis;
• uratna nefrolitijaza;
• Prevencija akutne nefropatije uzrokovane mokraćnom kiselinom u onkoloških bolesnika i njezino liječenje.

Dnevna doza alopurinola (200 do 600 mg/dan) ovisi o težini hiperurikemije. Zbog mogućnosti pogoršanja gihta, preporučljivo je započeti liječenje alopurinolom u bolnici i kombinirati lijek s NSAID-ima ili kolhicinom (1,5 mg/dan) tijekom 7-10 dana. U prvim tjednima liječenja uratne nefrolitijaze alopurinolom preporučljivo ga je kombinirati s lijekovima koji povećavaju topljivost urata u mokraći (magurlit, kalijev natrijev hidrogencitrat, kalijev bikarbonat, acetazolamid). Kod kroničnog tubulointersticijskog nefritisa, doza alopurinola se smanjuje kako se smanjuje CF, a kontraindiciran je kod teškog kroničnog zatajenja bubrega. Alopurinol pojačava učinak indirektnih antikoagulanata.

Uricosurični lijekovi ispravljaju hiperurikemiju povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline u mokraći. Koriste se kod asimptomatske hiperurikemije, gihtastog kroničnog tubulointersticijskog nefritisa. Ovi lijekovi su kontraindicirani kod hiperurikozurije, uratne nefrolitijaze, kroničnog zatajenja bubrega. Najčešće se koriste probenecid (početna doza 0,5 g/dan), sulfinpirazon (0,1 g/dan), benzobromaron (0,1 g/dan). Moguća je kombinacija alopurinola s benzobromaronom ili sulfinpirazonom. Losartan također ima urikozurični učinak.

Smjese citrata (kalij-natrij-hidrogencitrat, magurlit, blemaren) ispravljaju metaboličku acidozu, povećavaju pH urina na 6,5-7 i time otapaju male uratne kamence. Indicirane su za uratnu nefrolitijazu. Kalij-natrij-hidrogencitrat ili magurlit uzimaju se prije obroka 3-4 puta dnevno (dnevna doza 6-18 g). Tijekom liječenja potrebno je stalno praćenje pH urina, jer njegova oštra alkalizacija može dovesti do kristalizacije fosfata. Smjese citrata kontraindicirane su kod kroničnog zatajenja bubrega, aktivnog pijelonefritisa, a treba ih koristiti s oprezom kod hipertenzije (sadrže puno natrija). Smjese citrata neučinkovite su za velike kamence, kada je indicirana daljinska litotripsija ili pijelolitotomija.

Antihipertenzivni lijekovi

Zadaci hipotenzivne terapije kod gihtne nefropatije uključuju osiguravanje nefroprotektivnog i kardioprotektivnog učinka. U liječenju se ne smiju koristiti lijekovi koji zadržavaju mokraćnu kiselinu (tiazidni i diuretici petlje) i pogoršavaju hiperlipidemiju (neselektivni beta-blokatori). Lijekovi izbora su ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hipolipidemijski lijekovi

Statini (lovastatin, fluvastatin, pravastatin) koriste se u bolesnika s gihtom s razinama LDL-a > 130 mg/dl. Kada se statini kombiniraju s ACE inhibitorima, hipolipidemijski i hipotenzivni učinci se pojačavaju, a rizik od smrtnosti od akutnog infarkta miokarda se smanjuje smanjenjem koncentracije C-reaktivnog proteina u krvi i usporavanjem hipertrofije lijeve klijetke. Nefroprotektivni učinak statina također se povećava kada se kombiniraju s ACE inhibitorima, smanjujući proteinuriju i stabilizirajući CF.

Prognoza

Uratna nefrolitijaza i gihtni kronični tubulointersticijski nefritis obično se javljaju u jednoj od faza dugotrajnog kroničnog tofačnog gihta s napadima gihtnog artritisa i karakterizira ih dugi tijek. U 30-40% slučajeva nefropatija je prvi znak bubrežne "maske" gihta ili se razvija na pozadini atipičnog artikularnog sindroma za giht (lezije velikih zglobova, poliartritis, artralgija). Uratna nefrolitijaza često je karakterizirana rekurentnim tijekom s ponovljenim epizodama postrenalnog akutnog zatajenja bubrega. Akutna nefropatija mokraćne kiseline karakterizirana je reverzibilnim cikličkim tijekom, tipičnim za akutno zatajenje bubrega uzrokovano akutnom intratubularnom opstrukcijom. Gihtni kronični tubulointersticijski nefritis obično je latentan ili subklinički. Čimbenici rizika za razvoj kroničnog zatajenja bubrega kod gihta uključuju:

• perzistentna arterijska hipertenzija;
• proteinurija više od 1 g/l;
• dodatak kroničnog pijelonefritisa;
• starija dob pacijenta s gihtom.

Gihtna nefropatija često se razvija u kronično zatajenje bubrega. Prosječno razdoblje ovog prijelaza je 12 godina.

[ 37 ], [ 38 ]