Reumatska polimialgija

Reumatska polimialgija (PMR) je reumatski poremećaj karakteriziran bolom i ukočenošću u vratu, ramenima i kukovima. Poremećaj je češći kod odraslih osoba starijih od 50 godina. To je upalno stanje povezano s povišenom brzinom sedimentacije eritrocita (ESR) i C-reaktivnim proteinom (CRP). Gigantocelularni arteritis (GCA) može koegzistirati i/ili se razviti kod pacijenata s reumatskom polimialgijom. Neki autori smatraju da je gigantocelularni arteritis ekstremna manifestacija istog spektra bolesti kao i reumatska polimialgija. Izazovi u liječenju PMR-a uključuju pravilnu dijagnozu stanja i odgovarajuće liječenje, što zahtijeva dugotrajno razdoblje praćenja. Ovaj članak pregledava uzroke, patofiziologiju i manifestacije reumatske polimialgije. [ 1 ]

Epidemiologija

Godišnja incidencija reumatske polimialgije na 100 000 stanovnika u dobi od 50 godina ili starije utvrđena je između 58 i 96 u pretežno bijeloj populaciji. Stope incidencije rastu s dobi do 80 godina.[ 2 ],[ 3 ] PMR se smatra drugom najčešćom upalnom autoimunom reumatskom bolešću nakon reumatoidnog artritisa u nekim pretežno bijelim populacijama. Reumatska polimialgija je mnogo rjeđa u crnačkoj, azijskoj i hispanskoj populaciji.

Uzroci reumatska polimialgija

Etiologija reumatske polimialgije nije dobro shvaćena.

Obiteljska agregacija PMR-a ukazuje na genetsku predispoziciju.[ 4 ] Aleli HLA klase II povezani su s PMR-om, a među njima najčešće korelirani alel je HLA-DRB1*04, uočen u do 67% slučajeva.[ 5 ] Genetski polimorfizmi receptora ICAM-1, RANTES i IL-1 također izgleda igraju ulogu u patogenezi PMR-a u nekim populacijama.[ 6 ]

Postoje izvješća o povećanoj incidenciji polimijalgije reumatskog tipa (PMR) zajedno s GCA tijekom epidemija mikoplazmatske pneumonije i parvovirusa B19 u Danskoj, što sugerira moguću ulogu infekcije u etiopatogenezi.[ 7 ] Epstein-Barr virus (EBV) također je predložen kao mogući okidač za polimijalgiju reumatsku (PRL).[ 8 ] Međutim, nekoliko drugih studija nije podržalo hipotezu o infektivnoj etiologiji.[ 9 ],[ 10 ]

Također postoje izvješća o povezanosti između PMR-a i divertikulitisa, što može ukazivati na ulogu promijenjene mikrobiote i kronične crijevne upale u imunopatogenezi bolesti.[ 11 ]

Također postoji serija slučajeva prethodno zdravih pacijenata koji su razvili GCA/PMR nakon cijepljenja protiv gripe.[ 12 ] Adjuvansi cjepiva mogu izazvati autoimune reakcije uzrokujući adjuvantom inducirani autoimuni/upalni sindrom (ASIA), koji može imati kliničke značajke slične reumatskoj polimialgiji.

Patogeneza

Reumatska polimialgija je imunološki posredovana bolest, a povišeni upalni markeri jedno su od najčešćih obilježja. Čini se da IL-6 igra središnju ulogu u posredovanju upale.[ 13 ] Interferon (IFN) može biti prisutan u biopsiji temporalne arterije kod pacijenata s GCA, ali ne i kod pacijenata s PMR, što sugerira njegovu ulogu u razvoju arteritisa.[ 14 ] Povišene razine IgG4 pronađene su kod pacijenata s PMR, ali rjeđe kod pacijenata s GCA.[ 15 ] Ista studija otkrila je povećan broj pacijenata s obilježjima reumatske polimialgije i bez povišenih razina IgG4 koji su također imali GCA.

Pacijenti s reumatskom polimialgijom imaju manji broj cirkulirajućih B stanica u usporedbi sa zdravim odraslim osobama. Broj cirkulirajućih B stanica obrnuto je proporcionalan ESR-u i CRP-u. Ova promijenjena distribucija B stanica može doprinijeti odgovoru IL-6 kod PMR-a.[ 16 ] Autoantitijela, koja igraju važnu ulogu u patogenezi, nisu obilježje reumatske polimialgije. Pacijenti s PMR-om imaju smanjen broj Treg i Th1 stanica te povećan broj TH 17 stanica.[ 17 ] Povećana ekspresija Toll-like receptora 7 i 9 u monocitima periferne krvi također sugerira ulogu urođenog imuniteta u patogenezi.[ 18 ]

Simptomi reumatska polimialgija

Reumatsku polimijalgiju karakterizira simetrična bol i ukočenost u i oko ramena, vrata i kuka. Bol i ukočenost pogoršavaju se ujutro, a pogoršavaju se i nakon odmora ili dulje neaktivnosti. Ograničeni raspon pokreta ramena je čest. Pacijenti se često žale na bol i ukočenost u podlakticama, kukovima, bedrima, gornjem i donjem dijelu leđa. Simptomi se javljaju brzo, obično unutar jednog do dva tjedna. To utječe na kvalitetu života, jer bol može ometati noćni san i svakodnevne rutinske aktivnosti poput ustajanja iz kreveta ili stolice, tuširanja, češljanja kose, vožnje itd.

Bol i ukočenost povezane s reumatskom polimialgijom najvjerojatnije su posljedica upale zglobova ramena i kuka, a u gornjem ekstremitetu subakromijalne, subdeltoidne i trohanterične burze.[ 19 ] Gotovo polovica pacijenata doživljava sustavne simptome poput umora, malaksalosti, anoreksije, gubitka težine ili blagog povišenja temperature.[ 20 ] Trajna visoka temperatura nije česta kod reumatske polimialgije i trebala bi pobuditi sumnju na arteritis divovskih stanica.[ 21 ]

Periferna zahvaćenost također je česta kod artritisa, javlja se kod čak četvrtine pacijenata. Mogu biti prisutni i drugi periferni znakovi poput sindroma karpalnog tunela, oticanja distalnog dijela udova s edemom u obliku jamica i distalnog tenosinovitisa. Artritis ne dovodi do erozija, deformacija ili razvoja reumatoidnog artritisa.[ 22 ] Oticanje distalnog dijela udova s edemom u obliku jamica brzo reagira na glukokortikoide.[ 23 ]

Pri fizikalnom pregledu, difuzna osjetljivost obično je prisutna preko ramena bez lokalizacije na specifične strukture. Bol obično ograničava aktivni raspon pokreta ramena, a pasivni raspon pokreta može biti normalan uz pažljiv pregled. Ograničenje pokreta vrata i kuka zbog boli također je uobičajeno. Može biti prisutna osjetljivost mišića vrata, ruku i bedara. Iako se pacijent može žaliti na nespecifične slabosti, snaga mišića je obično normalna uz pažljiviji pregled.

Gigantocelularni arteritis i reumatska polimialgija

PMR i GCA često su komorbidni, a 20% pacijenata s PMR-om će kasnije imati dijagnozu GCA. Kod biopsijom dokazanog gigantocelularnog arteritisa, značajke reumatske polimialgije prisutne su u do 50% slučajeva.

U studiji provedenoj na pacijentima s reumatskom polimialgijom s perzistencijom klasičnih simptoma, ali bez kranijalnih simptoma sličnih GCA, PET/CT snimke su bile pozitivne na vaskulitis velikih krvnih žila u 60,7%. Upalna bol u lumbalnoj regiji, zdjeličnom pojasu i difuzna bol u donjim ekstremitetima također su bili prediktori pozitivnog PET/CT snimka u ovih pacijenata.[ 24 ] U drugoj studiji, među pacijentima kojima su bile potrebne veće doze steroida ili onima s atipičnim značajkama poput blagog povišenja temperature i gubitka težine, između ostalog, 48% je imalo vaskulitis velikih krvnih žila na PET/CT-u. Utvrđeno je da povišene vrijednosti CRP-a koreliraju s vaskulitisom velikih krvnih žila.[ 25 ]

U studiji u kojoj je odabran nasumični uzorak od 68 pacijenata s "čistom" reumatskom polimialgijom, histološkim pregledom biopsija temporalne arterije otkrivene su upalne promjene samo kod tri pacijenta (4,4%).[ 26 ]

Pacijente s reumatskom polimialgijom treba pregledati na znakove koji upućuju na arteritis divovskih stanica pri svakom posjetu. Rutinska biopsija temporalne arterije se ne preporučuje. Znakovi poput nove glavobolje, vizualnih i čeljusnih simptoma, osjetljivosti i nedostatka pulsa temporalne arterije, nedostatka perifernog pulsa, perzistentnih upalnih markera, visoke temperature i refraktornosti klasičnih simptoma su crveni znakovi koji bi trebali potaknuti hitnu procjenu za arteritis divovskih stanica.

Obrasci

2012. Preliminarni kriteriji klasifikacije za reumatsku polimialgiju: zajednička inicijativa Europske lige protiv reumatizma/Američkog koledža za reumatologiju [30]

Pacijenti u dobi od 50 godina ili stariji s bilateralnom boli u ramenu i abnormalnim koncentracijama C-reaktivnog proteina ili sedimentacije eritrocita (ESR) plus najmanje četiri boda (bez ultrazvuka) ili pet bodova ili više (s ultrazvukom):

• Jutarnja ukočenost koja traje više od 45 minuta (dva boda).
• Bol u kuku ili ograničen raspon pokreta (jedna točka).
• Odsutnost reumatoidnog faktora ili antitijela na citrulinirani protein (dva boda).
• Nema drugih istodobnih bolesti (jedan bod).
• Ako je ultrazvuk dostupan, barem jedno rame sa subdeltoidnim burzitisom, tenosinovitisom bicepsa ili brahijalnim sinovitisom (posteriornim ili aksilarnim); i barem jedan kuk sa sinovitisom ili trohanternim burzitisom (jedna točka).
• Ako je dostupan ultrazvuk, oba ramena sa subdeltoidnim burzitisom, tenosinovitisom bicepsa ili brahijalnim sinovitisom (jedna točka).

„Ocjena 4 imala je 68% osjetljivosti i 78% specifičnosti za razlikovanje svih usporedivih ispitanika od reumatske polimialgije. Specifičnost je bila veća (88%) za razlikovanje stanja ramena od PMR-a i niža (65%) za razlikovanje reumatoidnog artritisa od reumatske polimialgije. Dodatak ultrazvuka, ocjena 5, povećao je osjetljivost na 66% i specifičnost na 81%. Ovi kriteriji nisu namijenjeni u dijagnostičke svrhe.“ [ 27 ]

Komplikacije i posljedice

Pacijenti s reumatskom polimialgijom imaju povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti u rasponu od 1,15 do 2,70 prema raznim studijama. Preuranjena ateroskleroza kao posljedica kronične upale najvjerojatniji je uzrok preuranjene koronarne arterijske bolesti. [ 28 ]

Povezanost raka s reumatskom polimialgijom nije u potpunosti jasna.[ 29 ] U studiji o povećanom riziku od limfoplazmocitnog limfoma, Waldenstromova makroglobulinemija bila je povezana s reumatskom polimialgijom s OR od 2,9.[ 30 ]

Pacijenti s reumatskom polimialgijom imaju veću vjerojatnost razvoja upalnog artritisa. Utvrđeno je da su značajke sinovitisa malih zglobova, mlađa dob i pozitivna anti-CCP pozitivnost kod pacijenata s PMR povezani s rizikom od razvoja upalnog artritisa.[ 31 ]

Dijagnostika reumatska polimialgija

Dijagnoza reumatske polimialgije moguća je tek nakon isključivanja drugih bolesti koje se javljaju sa sličnim kliničkim i laboratorijskim znakovima (onkologija, reumatoidni artritis itd.).

Laboratorijska istraživanja

Povišena sedimentacija eritrocita (ESR) česta je značajka reumatske polimialgije. Većina autora smatra da je sedimentacija iznad 40 mm značajna. [ 32 ], [ 33 ] ESR ispod 40 mm/h prisutan je kod 7-20% pacijenata. Pacijenti s niskom sedimentacijom eritrocita (ESR) obično imaju manju vjerojatnost sistemskih simptoma poput vrućice, gubitka težine i anemije. Odgovor na terapiju, stopa recidiva i rizik od razvoja arteritisa divovskih stanica kod ovih pacijenata usporedivi su s onima s visokom sedimentacijom eritrocita (ESR). [ 34 ], [ 35 ] C-reaktivni protein je također obično povišen. Jedna studija je otkrila da je CRP osjetljiviji pokazatelj aktivnosti bolesti, a sedimentacija eritrocita bolji prediktor recidiva. [ 36 ]

Mogu biti prisutne normocitna anemija i trombocitoza. Jetreni enzimi, posebno alkalna fosfataza, ponekad su povišeni. Serološki testovi poput antinuklearnih antitijela (ANA), reumatoidnog faktora (RF) i antitijela protiv citruliniziranih proteina (Anti-CCP AB) su negativni. Kreatin fosfokinaza (CPK) je unutar normalnih granica.

Vizualne studije

• Ultrazvuk

Ultrazvuk je koristan u dijagnozi i praćenju liječenja procjenom opsega subakromijalnog/subdeltoidnog burzitisa, tendosinovitisa duge glave bicepsa i brahijalnog sinovitisa. U jednoj studiji, Power Doppler (PD) signal u subakromijalnoj/subdeltoidnoj burzi uočen je kod jedne trećine pacijenata s reumatskom polimialgijom. Pozitivan PD signal pri dijagnozi korelirao je s povećanom stopom recidiva, ali perzistencija PD nalaza nije korelirala s relapsima/recidivima.[ 37 ] Kriteriji klasifikacije ACR/EULAR PMR iz 2012. uključuju ultrazvuk.

• Magnetska rezonancija (MR)

Magnetska rezonancija (MR) je jednako korisna u dijagnosticiranju burzitisa, sinovitisa i tenosinovitisa kao i ultrazvuk, ali je osjetljivija na nalaze u kuku i zdjeličnom pojasu.[ 38 ] MR zdjelice često otkriva bilateralno peristernalno pojačanje tetiva zdjeličnog pojasa i povremeno sinovitis niskog stupnja kuka. Čini se da je povećanje proksimalnog početka rectus femorisa vrlo specifičan i osjetljiv nalaz.[ 39 ]

• Pozitronska emisijska tomografija (PET)

PET skeniranje pokazuje unos FDG-a u ramenima, ishijalnim tuberozitetima, velikim trohanterima, glenohumeru i sternoklavikularnim zglobovima kod pacijenata s reumatskom polimialgijom.[ 40 ] Uloga PET-a u dijagnozi vaskulitisa velikih krvnih žila opisana je u nastavku u raspravi o arteritisu divovskih stanica.

Diferencijalna dijagnoza

Reumatska polimijalgija ima nespecifične značajke koje mogu oponašati mnoge druge bolesti. Druge entitete treba isključiti iz istraživanja, ako je potrebno zbog kliničke sumnje, prije postavljanja dijagnoze polimijalgije reumatizma. Neke važne razlike navedene su u nastavku: [ 41 ]

• Reumatoidni artritis.
• Gigantocelularni arteritis.
• Vaskulitis povezan s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA).
• Upalni miozitis i miopatija uzrokovana statinima.
• Giht i bolest taloženja kristala kalcijevog pirofosfat dihidrata (CPPD).
• Fibromialgija.
• Prekomjerna upotreba ili degenerativna patologija ramena poput osteoartritisa, tendinitisa rotatorne manžete i rupture tetive, adhezivnog kapsulitisa.
• Bolesti vratne kralježnice, poput osteoartritisa, radikulopatije.
• Hipotireoza.
• Opstruktivna apneja u snu.
• Depresija.
• Virusne infekcije poput EBV-a, hepatitisa, virusa humane imunodeficijencije, parvovirusa B19.
• Sistemske bakterijske infekcije, septički artritis.
• Rak.
• Dijabetes.

Liječenje reumatska polimialgija

Oralni glukokortikoidi (GK) su dobro utvrđena mogućnost liječenja. Glavne točke smjernica EULAR-ACR za liječenje iz 2015. sažete su u nastavku: [ 42 ]

• 12,5 do 25 mg/dan ekvivalenta prednizona kao početna terapija.
• Razinu glukokortikoida treba postupno smanjivati.
• Smanjite dozu na 10 mg prednizonskog ekvivalenta dnevno tijekom 4-8 tjedana.
• Nakon što se postigne remisija, smanjite dnevnu oralnu dozu prednizona za 1 mg svaka 4 tjedna do potpunog prekida uzimanja.
• Minimalno 12 mjeseci liječenja
• Ako dođe do recidiva, povećajte oralni prednizon na dozu prije recidiva i postupno je smanjite (tijekom 4-8 tjedana) na dozu pri kojoj je došlo do recidiva.
• Individualizirajte rasporede smanjenja doze na temelju redovitog praćenja aktivnosti bolesti pacijenta, laboratorijskih markera i nuspojava.
• Razmotrite rano uvođenje metotreksata (MTX) uz glukokortikoidi, posebno kod pacijenata s visokim rizikom od recidiva i/ili na dugotrajnoj terapiji, te u slučajevima s faktorima rizika, komorbiditetima i/ili istodobno primijenjenim lijekovima gdje je vjerojatnija pojava nuspojava povezanih s GC-om.

U kliničkim ispitivanjima korišten je oralni metotreksat u dozama od 7,5 do 10 mg tjedno. Studija pokazuje da je leflunomid učinkovito sredstvo koje štedi steroide i može se koristiti i kod reumatske polimialgije.[ 43 ] Može biti alternativa ako pacijent iz različitih razloga ne može uzimati metotreksat. Postoje ograničeni podaci o azatioprinu za liječenje reumatske polimialgije, a njegova upotreba može biti opcija u slučajevima s kontraindikacijama za metotreksat.[ 44 ] Smjernice EULAR-ACR iz 2015. ne preporučuju upotrebu anti-TNF lijekova.

Opservacijske serije i otvorene studije pokazale su da je tocilizumab (TCZ) koristan kod reumatske polimialgije s relapsom ili neadekvatnim odgovorom na GC.[ 45 ] Otvorena studija pokazala je da se, kada se koristi kod novodijagnosticiranih pacijenata s reumatskom polimialgijom, remisija bez relapsa bez liječenja GC-om može postići nakon 6 mjeseci.[ 46 ] Potrebna su randomizirana kontrolirana ispitivanja kako bi se procijenilo pruža li TCZ rutinski korist nekim pacijentima s PMR-om.

Dodaci vitamina D i kalcija obično se preporučuju pacijentima koji dugotrajno uzimaju steroide. Profilaksa bisfosfonatima preporučena je opcija za pacijente s umjerenim do visokim rizikom od prijeloma, što uključuje pacijente starije od 40 godina s FRAX rezultatom > 1% i 10% rizika od prijeloma kuka odnosno većeg osteoporotičnog prijeloma.[ 47 ]

Preporučuje se pomno praćenje. Smjernice koje su objavili BSR i BHPR preporučuju praćenje u tjednima 0,1-3 i 6, zatim u 3., 6., 9. i 12. mjesecu u prvoj godini života (s dodatnim posjetima zbog recidiva ili nuspojava). [ 48 ] Čini se razumnim pratiti pacijente svaka 3 mjeseca do remisije, a zatim svakih 6 mjeseci godišnje kako bi se pratio recidiv. Recidivi često uključuju porast ESR-a i CRP-a te povratak simptoma. Utvrđeno je da povećani rizik od recidiva korelira s većom početnom dozom korištenih steroida, brzim smanjivanjem doze steroida, HLA-DRB1*0401 i trajno visokim upalnim markerima. [ 49 ], [ 50 ]

Prognoza

Kada se rano dijagnosticira i pravilno liječi, reumatska polimialgija ima povoljnu prognozu. Smrtnost među osobama s reumatskom polimialgijom ne povećava se značajno u usporedbi s općom populacijom.