Uzroci Alzheimerove bolesti

Alzheimerova bolest smatra se najčešćim tipom demencije povezane sa starenjem: ova patologija javlja se u otprilike 40% slučajeva svih dijagnosticiranih demencija. Prije stotinu godina bolest se smatrala vrlo rijetkom. Međutim, danas broj pacijenata brzo raste: toliko da je bolest već klasificirana kao epidemijska patologija. A najgore je što točni uzroci Alzheimerove bolesti još nisu utvrđeni. Liječnici biju uzbunu jer nedostatak dovoljnih informacija o uzrocima ne omogućuje zaustavljanje razvoja bolesti, što često dovodi do smrti pacijenata.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci Alzheimerove bolesti

Razloge za razvoj bolesti poput Alzheimerove bolesti znanstvenici do danas nisu u potpunosti razjasnili. Izneseno je nekoliko pretpostavki koje bi mogle objasniti pojavu i daljnje pogoršanje degenerativnih reakcija u središnjem živčanom sustavu. Ali: nijedna od postojećih pretpostavki nije priznata od strane znanstvene zajednice.

Poremećaji u mozgu koji prate Alzheimerovu bolest otkrivaju se tijekom dijagnoze: međutim, nitko još nije uspio utvrditi mehanizme nastanka i napredovanja atrofije moždanih struktura.

Stručnjaci priznaju da Alzheimerova bolest nema jedan, već barem nekoliko uzroka. Genetski defekti igraju glavnu ulogu u njezinom razvoju: to se posebno odnosi na rijetke vrste bolesti koje se počinju razvijati u relativno ranoj dobi (prije 65. godine).

Nasljedna Alzheimerova bolest prenosi se autosomno dominantno. Kod ove vrste prijenosa vjerojatnost pojave bolesti kod djeteta jednaka je 50%, rjeđe - 100%.

Sasvim nedavno, znanstvenici su uspjeli identificirati tri patogena gena koji djeluju kao provokatori u razvoju rane senilne demencije. Najčešće se dijagnosticira Alzheimerova bolest, izazvana promjenom gena koji se nalazi na kromosomu XIV. Takav defekt javlja se kod otprilike 65% pacijenata s ovom bolešću.

Otprilike 4% slučajeva nasljedne Alzheimerove bolesti povezano je s defektnim genom na kromosomu I. S takvim defektom, bolest se ne razvija uvijek, već samo u prisutnosti određenih čimbenika rizika.

[ 6 ]

Teorije razvoja

Tijekom proteklih nekoliko desetljeća znanstvenici su proveli mnogo istraživanja o uzrocima Alzheimerove bolesti. Međutim, točan uzrok bolesti ostaje nejasan. Danas stručnjaci imaju znatan popis teorijskih pretpostavki koje bi mogle objasniti zašto se Alzheimerova bolest javlja. Postoje jasni dokazi da patologija ima heterogeno podrijetlo - to jest, kod nekih pacijenata uzrokovana je nasljednošću, a kod drugih - drugim razlozima. Također je općeprihvaćeno da je rani razvoj bolesti (prije 65. godine) pretežno povezan s nasljednim tipom. Međutim, takve nasljedne rane varijante čine samo 10% ukupnog broja oboljelih.

Nedavno su znanstvenici proveli još jedno istraživanje, tijekom kojeg su uspjeli identificirati tri gena odgovorna za nasljednu sklonost Alzheimerove bolesti. Ako osoba ima ovu kombinaciju gena, tada se rizik od razvoja bolesti procjenjuje na 100%.

Ali čak ni kolosalni proboj znanstvenika na području molekularne genetike nije mogao odgovoriti na pitanje razvoja Alzheimerove bolesti kod većine pacijenata.

Koje teorije predlažu znanstvenici kako bi odgovorili na pitanje uzroka Alzheimerove bolesti? Postoji više od desetak takvih teorija, ali tri od njih smatraju se vodećima.

Prva teorija je „kolinergička“. Ona je osnova većine metoda liječenja Alzheimerove bolesti. Prema toj pretpostavci, bolest se razvija zbog smanjene proizvodnje neurotransmitera kao što je acetilkolin. Nedavno je ova hipoteza dobila veliki broj opovrgavanja, a najvažnije od njih je da lijekovi koji ispravljaju nedostatak acetilkolina nisu osobito učinkoviti kod Alzheimerove bolesti. Vjerojatno se u tijelu odvijaju i drugi kolinergički procesi - na primjer, pokretanje agregacije amiloida pune duljine i, kao rezultat toga, generalizirana neuroinflamacija.

Prije gotovo trideset godina, znanstvenici su predložili drugu potencijalnu teoriju, nazvanu "amiloidna" teorija. Prema toj hipotezi, primarni uzrok Alzheimerove bolesti je nakupljanje β-amiloida. Nositelj informacija koji kodira protein koji služi kao osnova za stvaranje β-amiloida lokaliziran je u kromosomu 21. Što ukazuje na pouzdanost ove teorije? Prije svega, činjenica da sve osobe s dodatnim kromosomom 21 (Downov sindrom) imaju patologiju sličnu Alzheimerovoj bolesti nakon što navrše 40 godina. Između ostalog, APOE4 (osnovni faktor bolesti) izaziva prekomjerno nakupljanje amiloida u moždanom tkivu prije nego što se otkriju klinički znakovi bolesti. Čak i tijekom eksperimenata na transgeničnim glodavcima kod kojih je sintetiziran mutirani tip APP gena, uočene su fibrilarne nakupine amiloida u njihovim moždanim strukturama. Osim toga, uočeni su i drugi bolni simptomi karakteristični za Alzheimerovu bolest kod glodavaca.

Znanstvenici su uspjeli stvoriti specifičan serum koji čisti moždane strukture od amiloidnih naslaga. Međutim, njegova upotreba nije imala izražen učinak na tijek Alzheimerove bolesti.

Treća osnovna hipoteza bila je tau teorija. Ako vjerujemo ovoj pretpostavci, onda niz poremećaja kod Alzheimerove bolesti započinje strukturnim poremećajem tau proteina (protein tau, MAPT). Kao što su znanstvenici sugerirali, niti maksimalno fosforiliranog tau proteina vežu se jedna za drugu. Kao rezultat toga, u neuronima se stvaraju neurofibrilarni spletovi, što dovodi do poremećaja u integraciji mikrotubula i do neuspjeha intraneuronalnog transportnog mehanizma. Ti procesi izazivaju promjenu u biokemijskoj signalizaciji međustanične komunikacije, a potom dovode do stanične smrti.

Duhovni uzroci Alzheimerove bolesti

Neki stručnjaci smatraju da je Alzheimerova bolest rezultat taloženja amiloidnih proteinskih tvari na mjestima gdje se neuroni spajaju - unutar sinapsi. Proteinske tvari tvore određenu vrstu veze s drugim tvarima, koja kao da povezuje unutrašnjost neurona i njihove grane. Taj je proces štetan za normalno funkcioniranje stanica: neuron gubi sposobnost primanja i prijenosa impulsa.

Prema pretpostavkama nekih stručnjaka koji se bave duhovnom praksom, veza između makromolekula je inhibirana u fazi između dijela mozga odgovornog za logiku i limfnog sustava. Istodobno s gubitkom pamćenja, inteligencije, orijentacije i sposobnosti govora, osoba zadržava socijalnu adaptaciju, glazbeni sluh i sposobnost osjećanja.

Alzheimerova bolest se uvijek pojavljuje u drugoj polovici života: to može značiti da se gubi veza sa samim sobom ili se prenosi na fizičku razinu. Pacijenti doslovno "padaju u djetinjstvo", primjećuje se očita degradacija.

Rastući prekidi koji utječu na kratkoročno pamćenje ukazuju na odvojenost od odgovornosti za ono što se nalazi u neposrednoj okolini. Osoba koja se ne sjeća i živi izvan stvarnosti u početku ne može biti odgovorna ni za što. Nesklad u procesima pamćenja dovodi do toga da pacijent živi samo u sadašnjem trenutku ili uspijeva povezati prošlost i sadašnjost. Život u tipu "ovdje i sada" može postati nerješiv problem, pa čak i zastrašujući. Isto se može reći i za postupni gubitak orijentacije. Osoba shvaća da još nije postigla pravi cilj u životu, ali put kojim bi se trebala kretati je izgubljen. Gubi referentne točke za svoju lokaciju, ne zna kamo ga vodi put. Budući da putnik ne vidi svjetlo na svom putu, gubi i nadu.

Rezultat je ponovljena i dugotrajna depresija i gubitak vjere u budućnost.

Budući da i samokontrola postupno nestaje, pacijenti mogu doživjeti spontane emocionalne izljeve - poput malog djeteta, na primjer. Svi obrazovni trenuci stečeni tijekom života su uništeni. Noću se takva osoba može probuditi u mraku, vrišteći da ne zna svoje ime i gdje se nalazi.

Gubitak govornih vještina može ukazivati na nedostatak želje za govorom - uostalom, svijet ne izaziva nikakve osjećaje kod pacijenta osim zbunjenosti.

Depresija često ukazuje na opuštanje, poziv u prošlost i sadašnje stanje uma. Pacijent s Alzheimerovom bolešću može sam sebi stvoriti osjećaj euforije i dugo ostati u njemu.

Budući da Alzheimerova bolest pojačava fenomene degradacije povezane sa starenjem, ona pokazuje opće stanje društva, koje "daje" sve veći broj pacijenata s ovom bolešću. Takav vjerojatni uzrok Alzheimerove bolesti kao što je kalcifikacija može utjecati na gotovo sve krvne žile. Proteinski depoziti nastaju mnogo ranije od vapnenastih, kolesterolskih ili lipidnih depozita, stoga je potrebno usmjeriti svu pozornost na ovaj faktor, smatraju mnogi stručnjaci.

Uzroci smrti kod Alzheimerove bolesti

Prema najnovijim statistikama, otprilike 60% pacijenata s Alzheimerovom bolešću predisponirano je za smrt unutar tri godine od početka bolesti. Po stopi smrtnosti, Alzheimerova bolest je na 4. mjestu, nakon srčanog udara, moždanog udara i onkologije.

Alzheimerova bolest počinje postupno, gotovo neprimjetno: sami pacijenti primjećuju stalan osjećaj umora i usporavanje moždane aktivnosti. Prvi znakovi pojavljuju se oko 60-65 godina, postupno se povećavajući i pogoršavajući.

Uzrok smrti kod Alzheimerove bolesti u velikoj većini slučajeva je zatajenje živčanih centara u mozgu - onih centara koji su odgovorni za funkcioniranje vitalnih organa. Na primjer, pacijent može razviti teške disfunkcije probavnog sustava, izgubiti takozvanu mišićnu memoriju, koja je odgovorna za otkucaje srca i funkciju pluća. Kao rezultat toga, dolazi do srčanog zastoja ili se razvija kongestivna upala pluća ili se javljaju druge komplikacije opasne po život.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza Alzheimerove bolesti

Kao što smo već ranije napomenuli, znanstvenici nemaju točne provjerene podatke o stvarnim uzrocima Alzheimerove bolesti. Međutim, činjenica da se brzi razvoj bolesti javlja u starijoj dobi već se može smatrati određenom ovisnošću o dobi. Promjene povezane sa starenjem mogu se smatrati glavnim faktorom rizika za Alzheimerovu bolest.

Sljedeći faktori mogu se smatrati potpuno nepopravljivima:

• starost (prema statistikama, kod osoba starijih od 90 godina Alzheimerova bolest se otkriva u više od 40% slučajeva);
• pripadnost ženskom spolu;
• prethodne traumatske ozljede mozga, koje uključuju oštećenje lubanje tijekom porođaja;
• jak stres;
• česta ili dugotrajna depresija;
• slab intelektualni razvoj (npr. nedostatak obrazovanja );
• niska mentalna aktivnost tijekom cijelog života.

Teoretski ispravljivi faktori uključuju:

• pretjerani pritisak na krvne žile zbog hipertenzije i/ili ateroskleroze;
• hiperlipidemija;
• visoki šećer u krvi, dijabetes;
• respiratorne ili koronarne bolesti koje doprinose stanju produljene hipoksije.

Osoba može smanjiti rizik od razvoja Alzheimerove bolesti ako eliminira najčešće čimbenike rizika:

• prekomjerna težina;
• tjelesna neaktivnost;
• prekomjerni unos kofeina;
• pušenje;
• niska mentalna aktivnost.

Nažalost, postoji dokazana činjenica: neznanje i uskogrudnost mogu izravno utjecati na razvoj bolesti. Niska inteligencija, loš govor, uski pogledi - to su također vjerojatni uzroci Alzheimerove bolesti.

Patogenetske karakteristike Alzheimerove bolesti

• Neuropatološke značajke Alzheimerove bolesti.

S početkom bolesti opaža se gubitak živčanih stanica, poremećene su sinaptičke veze u korteksu hemisfera i u pojedinim subkortikalnim zonama. Kada neuroni odumiru, oštećene zone atrofiraju, opažaju se degenerativni procesi koji zahvaćaju temporalni i parijetalni režnjev, područje frontalnog dijela cingularnog korteksa i cingularni girus.

Amiloidni depoziti i neurofibrilarni spletovi mogu se vidjeti pod mikroskopom tijekom obdukcije. Depoziti se pojavljuju kao kondenzacije amiloida i staničnih elemenata unutar i na površini neurona. Povećavaju se u stanicama i tvore vlaknaste, guste strukture koje se ponekad nazivaju spletovima. Starije osobe često imaju ove naslage u mozgu, ali pacijenti s Alzheimerovom bolešću imaju ih posebno velik broj, često u određenim područjima mozga (kao što su temporalni režnjevi).

• Biokemijske karakteristike Alzheimerove bolesti.

Znanstvenici su utvrdili da je Alzheimerova bolest proteinopatija - patologija povezana s nakupljanjem abnormalno strukturiranih proteina u moždanim strukturama, uključujući β-amiloid i tau protein. Nakupine nastaju od malih peptida dugih 39-43 aminokiseline: nazivaju se β-amiloidi. Dijelovi su prekursorskog proteina APP - transmembranskog proteina uključenog u razvoj i regeneraciju živčanih stanica. Kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću, APP prolazi proteolizu mehanizmima koji još uvijek nisu jasni, dijeleći se na peptide. Niti β-amiloida koje tvori peptid lijepe se između stanica, tvoreći zbijenosti - takozvane senilne plakove.

Prema drugoj klasifikaciji, Alzheimerova bolest također predstavlja klasu tauopatija - bolesti povezanih s nepravilnom, abnormalnom agregacijom tau proteina. Svaka živčana stanica ima stanični kostur, koji se djelomično sastoji od mikrocjevčica. Ove cjevčice djeluju kao svojevrsni vodič za hranjive tvari i druge tvari: povezuju središte stanice s njezinom periferijom. Tau protein, zajedno s nekim drugim proteinima, održava vezu s mikrocjevčicama - na primjer, njihov je stabilizator nakon reakcije fosforilacije. Alzheimerovu bolest karakterizira prekomjerna, maksimalna fosforilacija, što dovodi do lijepljenja proteinskih niti. To zauzvrat remeti mehanizam transporta u živčanoj stanici.

• Patološke karakteristike Alzheimerove bolesti.

Nema podataka o tome kako mehanizam poremećaja proizvodnje i daljnjeg nakupljanja amiloidnih peptida dovodi do patoloških promjena karakterističnih za Alzheimerovu bolest. Nakupljanje amiloida pozicionirano je kao glavna karika u degenerativnom procesu živčanih stanica. Možda nakupljanja ometaju homeostazu kalcijevih iona, što dovodi do apoptoze. Istodobno je otkriveno da se amiloid nakuplja u mitohondrijima, blokirajući funkciju pojedinih enzima.

Upalne reakcije i citokini vjerojatno imaju znatnu patofiziološku važnost. Upalni proces prati neizbježno oštećenje tkiva, ali u tijeku Alzheimerove bolesti to igra sporednu ulogu ili je pokazatelj imunološkog odgovora.

• Genetske značajke Alzheimerove bolesti.

Identificirana su tri gena odgovorna za rani razvoj Alzheimerove bolesti (prije 65. godine života). Ključna uloga pridaje se APOE-u, iako nisu svi slučajevi bolesti povezani s tim genom.

Manje od 10% bolesti s ranim početkom povezano je s obiteljskim mutacijama. Promjene su pronađene u genima APP, PSEN1 i PSEN2, koji prvenstveno ubrzavaju oslobađanje malog proteina zvanog abeta42, glavnog sastojka u amiloidnim naslagama.

Detektovani geni ne ukazuju na predispoziciju, ali djelomično povećavaju rizik. Najčešćim genetskim faktorom smatra se obiteljski alel E4, povezan s genom APOE. Gotovo 50% slučajeva razvoja bolesti povezano je s njim.

Znanstvenici jednoglasno vjeruju da su i drugi geni, s različitim stupnjevima vjerojatnosti, povezani s razvojem Alzheimerove bolesti. Trenutno su stručnjaci analizirali oko četiristo gena. Na primjer, jedna od otkrivenih varijacija RELN-a uključena je u razvoj Alzheimerove bolesti kod pacijentica.