Mukokutani limfonodularni sindrom (Kawasakijev sindrom): uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Mukokutani limfonodularni sindrom (akutni infantilni febrilni kutano-mukozno-glandularni sindrom, Kawasakijeva bolest, Kawasakijev sindrom) je akutna sistemska bolest koju karakteriziraju morfološki predominantne lezije srednjih i malih arterija s razvojem destruktivno-proliferativnog vaskulitisa identičnog nodularnom poliarteritisu, a klinički vrućica, promjene na sluznicama, koži, limfnim čvorovima i mogućim lezijama koronarnih i drugih visceralnih arterija.

MKB 10 kod

M30.3 Mukokutani limfonodularni sindrom (Kawasakijeva bolest).

Epidemiologija Kawasakijevog sindroma

Kawasakijev sindrom je češći od drugih oblika sistemskog vaskulitisa. U Japanu je Kawasakijev sindrom češći nego u drugim zemljama - godišnje se registrira otprilike 112 slučajeva ove bolesti na 100 000 djece mlađe od 5 godina, u SAD-u - 10-22, u Njemačkoj, Finskoj, Švedskoj - 6,2-9, u Italiji - 14,7. Također se uočava sezonalnost bolesti (vrhunac je u studenom-veljača i lipnju-kolovozu) s nekim razlikama po zemljama. Uglavnom su pogođena djeca, u dobi od nekoliko tjedana do 5 godina; omjer dječaka i djevojčica je 1,5:1. Posljednjih godina zabilježeni su izolirani slučajevi Kawasakijevog sindroma kod odraslih u dobi od 20-30 godina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci Kawasakijevog sindroma

Prisutnost sezonske varijabilnosti i cikličnosti bolesti sugerira njezinu zaraznu prirodu, ali do danas ta pretpostavka nije potvrđena. Mnogi organizmi i toksini smatrani su mogućim uzročnicima: virusi (Epstein-Barr, retrovirus, parvovirus B19), streptokok, stafilokok, kandida, rikecije, spirohete, bakterijski toksini (streptokok, stafilokok) te stvaranje superantigena pod utjecajem toksina. Raspravlja se i o pitanjima rasne predispozicije u vezi sa značajno većom incidencijom u istočnim zemljama.

Iako etiološki faktor još nije identificiran, prepoznato je da imunološka aktivacija može igrati glavnu ulogu u patogenezi, što je potvrđeno, posebno, otkrivanjem naslaga imunoloških kompleksa u zahvaćenim tkivima i razvojem destruktivno-proliferativnog vaskulitisa. Pretpostavlja se da kao odgovor na učinak toksina ili zaraznog agensa, aktivirane T-stanice, monociti i makrofagi luče različite citokine koji uzrokuju kliničke manifestacije bolesti.

Simptomi Kawasakijevog sindroma

Kawasakijev sindrom karakteriziraju cikličke manifestacije, težina vrućice, na pozadini koje se razvijaju simptomi oštećenja sluznice, kože, limfnih čvorova i različitih sustava, prvenstveno kardiovaskularnog sustava.

Opće manifestacije

Kawasakijev sindrom počinje akutno porastom tjelesne temperature, obično do visokih vrijednosti (39 °C i više). Pacijent je obično uzbuđen, izražen u većoj mjeri nego kod drugih febrilnih stanja u djece. Pacijenti pate od visokih temperatura, često ih muče bolovi u malim zglobovima i trbuhu. U nedostatku liječenja, vrućica traje 7-14 dana (ponekad i do 36).

Oštećenje sluznice. Na pozadini visoke temperature, konjunktivalna hiperemija bez izraženih eksudativnih manifestacija javlja se unutar nekoliko dana. Bilateralni konjunktivitis traje 1-2 tjedna i nestaje. Od prvih dana bolesti opaža se suhoća, hiperemija i pukotine na usnama, hiperemija oralne sluznice, oticanje papila jezika, koji u drugom tjednu postaje "malinast".

Kožne lezije. Ubrzo nakon početka ili s pojavom vrućice, na trupu, udovima i ingvinalnim područjima pojavljuje se osip različitih vrsta: nepravilno oblikovane eritematozne ploče, osip sličan šarlahu, multiformni eritem. Moguć je perinealni eritem koji prelazi u deskvamaciju unutar 48 sati. Nekoliko dana nakon početka bolesti pojavljuje se eritem i/ili zadebljanje kože dlanova i tabana, praćeno jakom boli i ograničenom pokretljivošću prstiju na rukama i nogama. Istodobno se javlja hiperemija dlanova i tabana, intenzivan eritem i gusti edem ruku i stopala. Osip blijedi u drugom tjednu. Nakon 2-3 tjedna pojavljuje se periungualno lamelarno ljuštenje koje se širi na prste, a ponekad i na cijelu ruku ili stopalo.

Zahvaćenost limfnih čvorova. Karakterizira značajno povećanje (najmanje 1,5 cm u promjeru) jednog ili više cervikalnih limfnih čvorova.

Oštećenje kardiovaskularnog sustava. Patološke promjene u kardiovaskularnom sustavu javljaju se kod gotovo polovice pacijenata. Srčane promjene klinički se manifestiraju tahikardijom, aritmijom, galopnim ritmom, pojavom srčanih šumova; može se razviti kongestivno zatajenje srca. Priroda i lokalizacija patologije određuju se instrumentalnim metodama. Najčešće se radi o perikardijalnom izljevu, promjenama miokarda i mitralnoj regurgitaciji. Promjene u srčanim membranama prate akutnu fazu bolesti i obično imaju pozitivnu dinamiku kako se stanje pacijenta poboljšava i oporavlja. Istodobno, karakteristična značajka ovog vaskulitisa je rizik od brzog razvoja aneurizmi koronarnih arterija. Aneurizme koronarnih arterija obično se javljaju unutar 1 do 4 tjedna od početka vrućice, nove lezije se rijetko bilježe nakon 6 tjedana. Jednostrano ili bilateralno oštećenje koronarnih arterija predstavljeno je dilatacijom krvnih žila, uglavnom su zahvaćeni proksimalni dijelovi krvnih žila.

Osim koronarnih arterija, mogu biti zahvaćene i druge žile, uključujući abdominalnu aortu, gornju mezenteričnu, aksilarnu, subklavijsku, brahijalnu, ilijačnu i bubrežnu arteriju s distalnom ishemijom i nekrozom koja je posljedica aktivnog vaskulitisa.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Druge manifestacije

Polovica pacijenata razvija bolove u zglobovima, 40-45% ima oštećenje gastrointestinalnog sustava i jetre, a rjeđe se razvijaju znakovi oštećenja bubrega i središnjeg živčanog sustava. Artralgija ili poliartritis malih zglobova ruku i stopala, nakon čega slijedi oštećenje koljena i gležnja, pojavljuju se u prvom tjednu bolesti. Gastrointestinalne manifestacije uključuju hepatomegaliju, vodenicu žučnog mjehura, proljev i pankreatitis. Rijetko se susreću manifestacije poput aseptičnog meningitisa, plućnih infiltrata i pleuralnog izljeva. Ovi sindromi i simptomi nestaju bez traga nakon 2-3 tjedna.

Protok

Kawasakijev sindrom karakterizira ciklički tijek s izmjenjivim trima fazama: akutna febrilna faza koja traje 1-2 tjedna, subakutna faza od 3-5 tjedana i oporavak nakon 6-10 tjedana od početka bolesti. U nekim slučajevima (3%) mogući su recidivi, koji se obično razvijaju unutar 12 mjeseci, češće kod djece mlađe od 3 godine i kod onih koji su imali srčane manifestacije na početku Kawasakijevog sindroma.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Klasifikacija Kawasakijevog sindroma

Razlikuje se potpuni i nepotpuni Kawasakijev sindrom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dijagnoza Kawasakijevog sindroma

Za postavljanje dijagnoze Kawasakijevog sindroma, moraju biti prisutni 5 od 6 glavnih kriterija, uključujući vrućicu, ili 4 glavna simptoma u kombinaciji s koronarnim aneurizmama. S manjim brojem kriterija i prisutnošću znakova oštećenja srca, stanje se klasificira kao nepotpuni (atipični) Kawasakijevi sindrom. Prilikom procjene simptoma uzima se u obzir da se razvoj ovih znakova ne može objasniti prisutnošću druge bolesti. Glavni kriteriji za Kawasakijevu bolest su:

• povišena tjelesna temperatura najmanje 5 dana;
• konjunktivalna hiperemija;
• upalne promjene u sluznici usana i usne šupljine;
• palmarni i plantarni eritem s oticanjem i naknadnim ljuštenjem kože prstiju;
• polimorfni osip;
• ne-gnojno povećanje cervikalnog limfnog čvora (promjera više od 1,5 cm).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorijska dijagnostika Kawasakijevog sindroma

Kompletna krvna slika. U ranim fazama bolesti otkriva se leukocitoza, značajno povećanje ESR-a, često normokromna anemija i trombocitoza. U subakutnoj fazi bolesti broj trombocita se povećava i često doseže 1000x10 ⁹ /l ili više u 3. tjednu bolesti.

Biokemijski test krvi. Može se uočiti epizodno povećanje aktivnosti transaminaza; u slučaju hidropsa žučnog mjehura s funkcionalnom opstrukcijom žučnih putova, razina izravnog bilirubina i urobilinogena može biti povećana.

Imunološki test krvi. Karakteristično je da je sadržaj C-reaktivnog proteina povećan.

Analiza urina. Često se u akutnoj fazi utvrđuje blaga proteinurija, mikrohematurija i sterilna piurija.

Lumbalna punkcija (kod meningealnog sindroma). U cerebrospinalnoj tekućini nalazi se mononuklearna pleocitoza s normalnom razinom proteina i glukoze.

Instrumentalna dijagnostika Kawasakijevog sindroma

EKG. U akutnoj i subakutnoj fazi može se uočiti smanjenje voltaže R vala, depresija ST segmenta, spljoštenost ili inverzija T vala s poremećajima provođenja - produljenje PR ili QT intervala.

Ehokardiografiju treba provoditi od prvog do drugog tjedna Kawasakijevog sindroma, do kraja mjeseca, a u slučaju koronarne bolesti srca - svaka 3 mjeseca do godinu dana, a zatim - jednom svakih 6 mjeseci. Mogu se otkriti perikardijalni izljev, promjene miokarda i mitralna regurgitacija, uglavnom blaga.

Koronarna angiografija otkriva ne samo aneurizme, već i stenozu bilo kojeg dijela koronarnih arterija. Izvodi se nakon što se pacijent oporavi tijekom daljnjeg promatranja.

Diferencijalna dijagnoza Kawasakijevog sindroma

Klinička slika Kawasakijevog sindroma simulira mnoge dječje bolesti. Diferencijalna dijagnostika provodi se s virusnim infekcijama, toksikozom, šarlahom, pseudotuberkulozom, multiformnim eritemom, stafilokoknom toksikodermom, sepsom, bolešću uzrokovanom lijekovima, početkom juvenilnog reumatoidnog artritisa, nodularnim poliarteritisom. Difuzni eritem, kraste, petehije, purpura, stvaranje vezikula nisu karakteristični za Kawasakijev sindrom i trebali bi pobuditi sumnju na drugu bolest. Uzimajući u obzir morfološki identitet vaskularnih promjena u diferencijalnoj dijagnostici, treba uzeti u obzir da se kod Kawasakijevog sindroma, za razliku od nodularnog poliarteritisa, ne nalaze noduli, distalna gangrena, arterijska hipertenzija, apendikularni arteritis, multipli asimetrični mononeuritis.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

• Reumatolog - za dijagnosticiranje Kawasakijevog sindroma ako je dijete hospitalizirano u bolnici za zarazne bolesti.
• Specijalist za zarazne bolesti - kako bi se isključila zarazna bolest ako je dijete hospitalizirano na reumatološkom ili somatskom odjelu.
• Kardiokirurg - u slučaju razvoja stenoze koronarne arterije, kao i u slučaju ponovljenih epizoda koronarne ishemije, odlučiti o kirurškom liječenju.

Liječenje Kawasakijevog sindroma

Indikacije za hospitalizaciju su početak, recidiv bolesti, infarkt miokarda, potreba za koronarnom angiografijom kod djeteta, potreba za kirurškom intervencijom na koronarnim arterijama te pregled radi određivanja protokola liječenja tijekom razdoblja remisije.

Liječenje Kawasakijevog sindroma lijekovima

Budući da etiologija nije poznata, terapija je nespecifična. Cilj joj je modulirati imunološki odgovor i inhibirati aktivaciju trombocita kako bi se spriječile koronarne aneurizme. Glavna metoda liječenja je kombinacija acetilsalicilne kiseline s IVIG-om; primjena potonjeg smanjuje rizik od oštećenja koronarne arterije s 25 na 5% ili manje.

IVIG se koristi u dozi od 2 g/kg (po mogućnosti u prvih 10 dana bolesti). Meta-analiza je pokazala da je jednokratna primjena IVIG-a u dozi od 2 g/kg učinkovitija u sprječavanju nastanka koronarnih aneurizmi od svakodnevne primjene 0,4 g/kg tijekom 5 dana. Lijek treba davati brzinom od najviše 20 kapi u minuti, pacijenta treba promatrati tijekom infuzije i 1-2 sata nakon njezina završetka. IVIG se koristi u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, koja se propisuje u dnevnoj dozi od 50-80 mg/kg dok se povišena tjelesna temperatura ne smanji te u dozi od 3-5 mg/kg dnevno tijekom 6 tjedana u odsutnosti oštećenja koronarnih arterija. U prisutnosti aneurizmi koronarnih arterija, acetilsalicilna kiselina se propisuje dok ne nestanu (12 mjeseci ili više). Otprilike 10% pacijenata ima rezistentnu ili ponavljajuću vrućicu unatoč liječenju IVIG-om. U ovom slučaju, drugi ciklus IVIG-a u dozi od 1 g/kg dnevno može pomoći, ali nije poznato sprječava li aneurizme. Neki pacijenti su otporni na IVIG. Oni imaju najveći rizik od razvoja aneurizmi i produljene bolesti. Postoje izvješća da se pulsna terapija PS-om može koristiti kod nekih pacijenata otpornih na IVIG.

Dugotrajno liječenje pacijenata s aneurizmama koji su imali Kawasakijev sindrom treba biti usmjereno na prevenciju koronarne bolesti srca i ateroskleroze (dugotrajna primjena acetilsalicilne kiseline, korekcija hiperlipidemije itd.).

Kirurško liječenje Kawasakijevog sindroma

U razvoju stenoze koronarne arterije, kao i ponovljenih epizoda koronarne ishemije (ili nakon infarkta miokarda) povezanih s aneurizmom koronarne arterije, kod osoba koje su imale Kawasakijev sindrom, izvodi se aortokoronarni bypass grafting, angioplastika ili stentiranje.

Prevencija Kawasakijevog sindroma

Primarna prevencija nije razvijena. Sekundarna prevencija tromboze koronarne arterije provodi se u slučaju aneurizme koronarne arterije.

Prognoza za Kawasakijev sindrom

Prognoza je obično povoljna. Većina pacijenata se oporavlja. Ponavljajući recidivi Kawasakijevog sindroma su rijetki, a rizik im je veći u prvih 12 mjeseci nakon prve epizode bolesti. Mortalitet je 0,1-0,5%. Neposredni uzrok smrti u akutnom razdoblju bolesti je miokarditis ili aritmija, u subakutnom razdoblju - ruptura koronarne aneurizme ili akutno kardiovaskularno zatajenje zbog koronarne tromboze, u razdoblju rekonvalescencije - infarkt miokarda. Dugoročna prognoza Kawasakijevog sindroma još uvijek nije jasna. Dinamika koronarnih aneurizmi praćena je u nekoliko studija. U gotovo polovici slučajeva koronarne aneurizme regresiraju unutar 2 godine. Međutim, postoje izvješća o mladim odraslim osobama koje su pretrpjele infarkt miokarda desetljećima nakon bolesti.