Rak glave gušterače.

Periampularni rak - često se razvija rak glave gušterače. Može nastati iz same glave žlijezde (češće iz epitela kanala nego iz stanica acinususa), iz epitela distalnih dijelova glavnog žučnog kanala, iz Vaterove ampule i Vaterove papile, a rjeđe iz sluznice dvanaesnika. Tumori koji se razvijaju iz bilo koje od ovih formacija uzrokuju slične kliničke manifestacije. Stoga se objedinjuju u jednu skupinu pod općim nazivom "rak glave gušterače". Međutim, ovi se tumori značajno razlikuju po svojoj prognozi. Resektabilnost za rak ampule je 87%, za rak dvanaesnika - 47%, a za rak same glave gušterače - 22%.

Epidemiologija

Prema procjenama GLOBOCAN-a iz 2012., rak gušterače ubija više od 331 000 ljudi godišnje i sedmi je vodeći uzrok smrti od raka kod oba spola. Procjenjuje se da je petogodišnja stopa preživljavanja kod raka gušterače u svijetu oko 5%.

Stope incidencije raka gušterače za oba spola bile su najviše u Sjevernoj Americi, Zapadnoj Europi, Europi i Australiji/Novom Zelandu. Stope su bile najniže u srednjoj Africi i južnoj središnjoj Aziji.

Postoje neke spolne razlike diljem svijeta. Za muškarce, najveći rizik od raka gušterače je u Armeniji, Češkoj, Slovačkoj, Mađarskoj, Japanu i Litvi. Najmanji rizik za muškarce je u Pakistanu i Gvineji. Za žene, najviše stope su u Sjevernoj Americi, Zapadnoj Europi, Sjevernoj Europi i Australiji/Novom Zelandu. Najniže stope za žene su u Srednjoj Africi i Polineziji.

Stope incidencije za oba spola rastu s dobi; najviše su nakon 70. godine života. Otprilike 90% svih slučajeva raka gušterače javlja se kod osoba starijih od 55 godina.

Faktori rizika

Čimbenici rizika za razvoj tumora mogu uključivati pušenje, neuravnoteženu prehranu, povijest resekcije želuca, dijabetes melitus. U nekim slučajevima otkriva se otežana obiteljska anamneza, što nam omogućuje razmišljanje o mogućoj nasljednoj predispoziciji.

Ostali faktori rizika:

• Dob preko 55 godina
• Pretilost
• Kronični pankreatitis
• Ciroza
• Infekcija Helicobacter pylori
• Izloženost kemikalijama pri radu u kemijskoj i metaloprerađivačkoj industriji

10% ima genetski uzrok poput genetskih mutacija ili povezanosti sa sindromima kao što su Lynchov sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom, von Hypohl Lindauov sindrom, MEN1 (multipla endokrina neoplazija tip 1).

Mogući faktori rizika uključuju pretjeranu konzumaciju alkohola, kave, nedovoljnu tjelesnu aktivnost, visoku konzumaciju crvenog mesa i dva ili više bezalkoholnih pića dnevno.

Patogeneza

U mnogim slučajevima raka gušterače, mutacije u genu K-ras, posebno u kodonu 12, otkrivaju se relativno često u usporedbi s drugim tumorima. Mutacija se može otkriti lančanom reakcijom polimeraze na parafinskim rezovima tkiva fiksiranog formalinom i materijala dobivenog biopsijom iglom. U 60% karcinoma gušterače opaža se neuobičajeno povećana ekspresija gena p53, posebno u duktalnim tumorima. Ove promjene su uobičajene u drugim tumorima i stoga nemaju specifičan značaj za razumijevanje karcinogeneze gušterače. Otkrivanje mutacija K-ras u materijalu biopsije četkastog dijela duktalnog kanala gušterače može poboljšati dijagnostičku učinkovitost, ali trenutno se ova metoda koristi uglavnom u istraživačke svrhe.

Morfološka slika

Histološki, tumori su adenokarcinomi, bez obzira na to potječu li iz pankreasnih kanala ili acinusnih kanala ili iz žučnog kanala. Papilarni su, mekani, nalik polipima i često niskog stupnja. Histološki pregled pokazuje fibrozu. Nasuprot tome, acinarni stanični karcinomi obično su veliki i gusti te imaju tendenciju infiltracije.

Začepljenje zajedničkog žučnog kanala

Začepljenje glavnog žučnog voda može biti posljedica invazije tumora, cirkumferencijalne kompresije tumorom i rasta tumora u lumen kanala. Osim toga, tumorski konglomerat može komprimirati kanal.

Kao posljedica začepljenja, žučni kanali se šire, a žučni mjehur se povećava. Ascendentni kolangitis je rijedak. U jetri se razvijaju promjene karakteristične za kolestazu.

Promjene u gušterači

Začepljenje glavnog pankreasnog kanala može se dogoditi izravno u području njegovog prijelaza u ampulu. Kanali i acinusi smješteni distalno od mjesta začepljenja se šire, njihove rupture dovode do pojave žarišta pankreatitisa i masne nekroze. Naknadno se svo acinarno tkivo zamjenjuje fibroznim tkivom. Rijetko, posebno kod acinarnog staničnog karcinoma, masna nekroza i gnojenje mogu se razviti ne samo unutar gušterače, već i u okolnim tkivima.

Često se razvija dijabetes melitus ili smanjena tolerancija glukoze. Uzrok tome, osim uništavanja stanica koje proizvode inzulin tumorom, može biti i proizvodnja amiloidnog polipeptida u otočnim stanicama uz tumor.

Širenje tumora

Za razliku od ampularnog raka, acinarni rak pluća često infiltrira glavu gušterače i širi se duž stijenke žučnog kanala. Moguća je invazija silaznog dijela dvanaesnika s ulceracijom sluznice i sekundarnim krvarenjem. Tumor može rasti u spleničnu i portalnu venu, što povlači za sobom njihovu trombozu i razvoj splenomegalije.

U gotovo trećini slučajeva, metastaze u regionalne limfne čvorove otkrivaju se tijekom operacije. Tumor se često širi duž perineuralnih limfnih putova. Invazija slezenske i portalne vene može biti izvor hematogenih metastaza u jetri i plućima. Osim toga, moguće su metastaze u peritoneumu i omentumu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi rak glave gušterače

Kod muškaraca se rak glave gušterače javlja dvostruko češće. Uglavnom su pogođene osobe u dobi od 50 do 69 godina.

Simptomi raka glave gušterače sastoje se od simptoma kolestaze, insuficijencije gušterače, kao i općih i lokalnih manifestacija malignog procesa.

Žutica počinje postupno i postupno se pojačava; u slučaju ampularnih tumora može biti umjerena i povremena. Svrbež se javlja često, ali ne uvijek, i javlja se nakon žutice. Kolangitis se razvija rijetko.

Bol kod raka glave gušterače nije uvijek uočena. Može se pojaviti bol u leđima, epigastričnom području, gornjem desnom kvadrantu trbuha; obično je stalna, pojačava se noću, a ponekad se ublažava naginjanjem prema naprijed. Jedenje može pojačati bol.

Slabost i gubitak težine su progresivni i obično se pojavljuju najmanje 3 mjeseca ranije od žutice.

Iako se otvorena steatoreja rijetko razvija, pacijenti se često žale na crijevnu disfunkciju (obično proljev).

Kada se tumor proširi na silazni dio duodenuma, može doći do povraćanja i crijevne opstrukcije. Ulceracija duodenuma može biti popraćena erozivnim krvarenjem, često skrivenim, rjeđe se manifestira kao krvavo povraćanje.

Često poteškoće u postavljanju dijagnoze uzrokuju depresiju kod pacijenta. To može poslužiti kao osnova za sumnju na duševnu bolest ili neurozu.

Pacijent ima žuticu, vidljivi su znakovi brzog gubitka težine. Teoretski, žučni mjehur bi trebao biti povećan i palpabilan (Courvoisierov simptom). U stvarnosti je palpabilan samo u polovici slučajeva, iako se naknadno, tijekom laparotomije, povećani žučni mjehur otkrije kod tri četvrtine pacijenata. Jetra je povećana, rub joj je oštar, gladak, gust. Metastaze u jetri se rijetko otkrivaju. Tumor gušterače obično se ne može palpirati.

Slezena se palpira u slučajevima tromboze splenične vene kao posljedice invazije tumora. Širenje tumora na peritoneum rezultira ascitesom.

Metastaze u limfnim čvorovima kod raka tijela gušterače opažaju se češće nego kod raka glave. Međutim, ponekad se primjećuje povećanje aksilarnih, cervikalnih i ingvinalnih, kao i lijevih supraklavikularnih (Virchowova žlijezda) limfnih čvorova.

Povremeno (venska tromboza je raširena i nalikuje migratornom tromboflebitisu (thrombophlebitis migrans).

Faze

• Stadij I: Tumor se nalazi u gušterači i nije se proširio na druga mjesta.
• Stadij II: Tumor infiltrira žučni kanal i druge obližnje strukture, ali limfni čvorovi su negativni.
• Stadij III: bilo koji pozitivni limfni čvorovi.
• Stadij IVA: metastaze u obližnje organe poput želuca, jetre, dijafragme, nadbubrežnih žlijezda.
• Stadij IVB: Tumor se proširio na udaljene organe.

Komplikacije i posljedice

Postoperativne komplikacije nakon operacije uključuju fistulu gušterače, odgođeno pražnjenje želuca, anastomozno propuštanje, krvarenje i infekciju.

Dijagnostika rak glave gušterače

Laboratorijski testovi za rak glave gušterače

U 15-20% slučajeva raka glave gušterače razvija se glukozurija; tolerancija glukoze također se smanjuje.

Biokemijski test krvi. Aktivnost alkalne fosfataze je značajno povišena. Kod ampularnog karcinoma, aktivnost amilaze i lipaze ponekad je trajno povišena. Moguća je hipoproteinemija, što naknadno dovodi do perifernog edema.

Ne postoje serumski tumorski markeri s dovoljnom specifičnošću za praktičnu upotrebu. Osjetljivost testa tumorskih markera CA242 nešto je veća od one kod CA19/9, ali u ranim fazama razvoja tumora rezultati su pozitivni samo u polovici slučajeva.

Hematološke promjene. Anemija se ne opaža ili je slabo izražena. Broj leukocita može biti normalan ili blago povećan, primjećuje se relativna neutrofilija. SE je obično povećan.

Vizualne dijagnostičke metode

Ultrazvučni pregled (UZV) i kompjuterizirana tomografija (CT) mogu otkriti volumetrijsku formaciju promjera do 2 cm u gušterači, kao i proširenje žučnih vodova i pankreasnog voda, metastaze u jetri i ekstrahepatično širenje primarnog tumora. Iako je ultrazvuk dostupniji i cijena mu je niža, studija može biti otežana zbog povećanog stvaranja plinova u crijevima. CT je često poželjniji, a njegove moderne modifikacije - spiralni CT i dinamički CT s visokom rezolucijom - omogućuju postavljanje dijagnoze u više od 95% slučajeva. Trenutno nisu utvrđene prednosti magnetske rezonancije.

Ciljana punkcijska biopsija volumetrijske lezije gušterače pod kontrolom ultrazvuka ili CT-a je sigurna i omogućuje dijagnozu u 57-96% pacijenata. Rizik od metastaze tumora kroz punkcijski kanal je nizak.

Endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP) obično omogućuje vizualizaciju pankreasnog kanala i žučnih kanala, biopsiju ampule, prikupljanje žuči ili pankreasnog soka i biopsiju mjesta strikture za citološki pregled.

Otkrivanje strikture žučnog ili gušteračnog kanala snažno ukazuje na maligni tumor, ali ponekad rezultati ERCP-a mogu biti netočni, što zahtijeva morfološki pregled za postavljanje dijagnoze. Posebno je važno otkriti atipične tumore, poput limfoma, jer oni reagiraju na tradicionalne tretmane.

Kod pacijenata koji povraćaju, studija s barijem može procijeniti stupanj invazije i opstrukcije dvanaesnika.

Definicija raka glave gušterače

Određivanje stadija tumora važno je za procjenu resektabilnosti. Nesumnjivi dokazi metastaza mogu se dokazati kliničkim pregledom, rendgenskim snimanjem prsnog koša, CT-om ili ultrazvukom. Dinamički CT s kontrastom može utvrditi neoperabilnost tumora, ali ne pruža konačnu procjenu resektabilnosti. Dinamički CT može otkriti vaskularnu invaziju, ali je manje koristan za procjenu invazije temeljnog tkiva i lokalnih ili udaljenih metastaza. Angiografija je jednako učinkovita kao i dinamički CT u određivanju resektabilnosti; međutim, okluzija velikih krvnih žila, posebno kada su čvrsto vezane tumorom, kontraindikacija je za operaciju. Iako je potreba za angiografijom smanjena u nekim specijaliziranim centrima zbog široke upotrebe CT-a, njegova upotreba prije operacije često je korisna za razjašnjenje vaskularne anatomije, budući da se vaskularne anomalije javljaju kod otprilike jedne trećine pacijenata koji se podvrgavaju operaciji.

Laparoskopija omogućuje otkrivanje malih metastaza u jetri, kao i sijanje peritoneuma i omentuma te provođenje biopsije. Ako se metastaze ne otkriju laparoskopijom, CT-om i angiografijom, povoljan ishod operacije moguć je kod 78% pacijenata.

CT portografija također omogućuje otkrivanje metastaza u jetri, ali je od male koristi u procjeni lokalnih promjena uzrokovanih samim tumorom gušterače.

Nedavno je predložen endoskopski ultrazvuk. Omogućuje korištenje endoskopa s ultrazvučnim senzorom na kraju za vizualizaciju gušterače i okolnog tkiva kroz stijenku želuca i dvanaesnika. U iskusnim rukama, točnost procjene stadija tumora (T) doseže 85%, otkrivanje vaskularne invazije - 87%, a oštećenje regionalnih limfnih čvorova (N) - 74%. Iskustvo u korištenju ove metode još je uvijek ograničeno. Rezultati studije uvelike ovise o kvalifikacijama liječnika, a sama studija je dugotrajna, pa metoda nije ušla u svakodnevnu kliničku praksu.

[ 9 ], [ 10 ]

Diferencijalna dijagnoza

Bolest treba isključiti kod svih pacijenata starijih od 40 godina koji pate od progresivne ili čak intermitentne kolestaze. Uporna bol u trbuhu, često bez očiglednog uzroka, slabost i gubitak težine, proljev, glukozurija, okultna krv u stolici, hepatomegalija, palpabilna slezena ili migrirajući tromboflebitis ukazuju na tumor.

Liječenje rak glave gušterače

Odluka o izvođenju pankreatoduodenalne resekcije donosi se na temelju rezultata kliničkog pregleda pacijenta i slikovnih metoda koje omogućuju određivanje stadija raka. Operaciju komplicira ograničen pristup gušterači koja se nalazi na stražnjoj stijenci trbušne šupljine u blizini vitalnih organa. Samo mali dio pacijenata je operabilan.

Klasična verzija pankreatoduodenalne resekcije je Whippleova operacija, koja se izvodi u jednoj fazi, uklanjajući regionalne limfne čvorove, cijeli duodenum i distalnu trećinu želuca. [ 11 ] Godine 1978. ova je operacija modificirana kako bi se očuvala funkcija pilorusa i antruma želuca (pankreatoduodenalna resekcija s očuvanjem pilorusa). Zbog toga se smanjuju kliničke manifestacije postgastrektomijskog sindroma i učestalost ulkusa, a probava se poboljšava. Preživljavanje se ne razlikuje od onog nakon klasične operacije. Kako bi se obnovio prolaz žuči, glavni žučni vod se anastomozira s jejunumom. Vod preostalog dijela gušterače također se anastomozira s jejunumom. Prohodnost crijeva se obnavlja duodenojejunostomijom.

Nužno je provesti studiju smrznutih dijelova rubova reseciranih organa.

Prognozu određuju veličina tumora, histološki otkrivena vaskularna invazija i stanje limfnih čvorova. Histološka slika je najvažnija pri pregledu limfnih čvorova. Ako u njima nema metastaza, petogodišnja stopa preživljavanja je 40-50%, a ako se otkriju, iznosi 8%. Prognoza ovisi i o histološkim znakovima vaskularne invazije (ako se otkriju, prosječni životni vijek je 11 mjeseci, ako ih nema, iznosi 39 mjeseci).

Metoda izbora za rak ampule je također pankreatoduodenalna resekcija. U nekim slučajevima kod takvih pacijenata provodi se lokalna ekscizija tumora (ampulektomija). Kod neoperabilnih pacijenata ponekad je moguće postići remisiju ili smanjenje veličine raka ampule endoskopskom fotokemoterapijom. Ova metoda uključuje endoskopsko zračenje tumora, senzibiliziranog intravenskom primjenom hematoporfirina, crvenim svjetlom (valna duljina 630 nm).

• Postoperativna i rehabilitacijska njega

Za pacijente s metastatskim rakom gušterače u četvrtom stadiju vrlo je važno razgovarati s pacijentom o liječenju. Kemoterapija se može provesti. Međutim, produljenje života bit će u najboljem slučaju mjeseci, ali to će utjecati na toksičnost i učinke kemoterapije. Važno je da prehrana bude u fokusu pacijenta, jer prehrana može utjecati na zacjeljivanje rana.

Palijativne intervencije za rak glave gušterače

Palijativne intervencije uključuju stvaranje bypass anastomoza i endoskopsku ili perkutanu transhepatičnu endoprotetiku (stentiranje).

Ako se povraćanje pojavi na pozadini žutice zbog opstrukcije duodenuma, izvodi se koledohojejunostomija i gastroenterostomija. U slučaju izolirane opstrukcije žučnog kanala, neki autori preporučuju profilaktičku primjenu gastroenteroanastomoze tijekom nametanja biliodigestivne anastomoze. Međutim, većina kirurga odlučuje o ovom pitanju na temelju veličine tumora i prohodnosti duodenuma tijekom intraoperativne revizije.

Izbor između kirurškog i nekirurškog liječenja ovisi o stanju pacijenta i iskustvu kirurga.

Endoskopsko stentiranje uspješno je u 95% slučajeva (60% u prvom pokušaju); stopa smrtnosti u 30 dana niža je nego kod biliodigestijske anastomoze. Ako endoskopski postupak nije uspješan, može se izvesti perkutano ili kombinirano perkutano i endoskopsko stentiranje.

Rezultati perkutanog stentiranja, smrtnost i stope komplikacija slični su onima kod palijativnih operacija; prosječno vrijeme preživljavanja pacijenata nakon ovih intervencija je 19 odnosno 15 tjedana. Komplikacije stentiranja uključuju krvarenje i curenje žuči. Endoskopska endoprotetika rjeđe uzrokuje komplikacije i smrt od perkutane endoprotetike.

U 20-30% pacijenata, plastični stentovi moraju se zamijeniti unutar 3 mjeseca nakon ugradnje zbog začepljenja žučnim ugrušcima. Ekspanzibilni stentovi izrađeni od metalne mrežice umeću se i endoskopski i perkutano. Ovi stentovi ostaju prohodni dulje od plastičnih (u prosjeku 273 odnosno 126 dana). Međutim, s obzirom na visoku cijenu takvih stentova, ugrađuju se uglavnom kod pacijenata s neresektabilnim periampularnim karcinomom, kod kojih se primjećuje spor rast tumora tijekom zamjene plastičnog stenta zbog začepljenja i pretpostavlja se relativno dulji životni vijek.

Stentiranje žučnih vodova bez abdominalne incizije posebno je indicirano kod starijih pacijenata iz visokorizičnih skupina koji imaju veliki neresektabilni tumor gušterače ili opsežne metastaze. Kod mlađih pacijenata s neresektabilnim tumorima za koje se očekuje dulji životni vijek, može se koristiti biliodigestijska anastomoza.

Prema suvremenim pristupima liječenju raka glave gušterače, pacijent ne bi trebao umrijeti s neriješenom žuticom ili patiti od nepodnošljivog svrbeža.

Adjuvantni tretmani za rak glave gušterače

Rezultati preoperativne kemoterapije i radioterapije su razočaravajući. U nekim slučajevima, poboljšanje se može postići primjenom kombinirane radioterapije i kemoterapije nakon radikalne resekcije. U slučaju neresektabilnih tumora, nijedan režim zračenja ili kemoterapije nije dao pozitivne rezultate.

Blokada celijakijalnog pleksusa (perkutana pod kontrolom rendgenskih snimki ili intraoperativna) može smanjiti bol nekoliko mjeseci, ali u više od polovice slučajeva ona se ponovno pojavljuje.

Većina pacijenata koji se smatraju potencijalno resektabilnima zbog raka gušterače trebaju primati neoadjuvantnu kemoterapiju. Dva glavna režima koja se koriste su FOLFIRINOX i gemcitabin plus paklitaksel vezan na proteine.[ 12 ] Mnogim mlađim, zdravijim pacijentima s minimalnim komorbiditetima nudi se FOLFIRINOX (kombinacija 5-fluorouracila, oksaliplatina i irinotekana). Ovaj režim je vrlo toksičan i prikladan je samo za mlađe pacijente. Starijim i/ili manje zdravim pacijentima mogu se ponuditi gemcitabin i paklitaksel vezan na proteine. Paklitaksel vezan na proteine je taksan koji je konjugiran s albuminom i ima niži profil rizika od FOLFIRINOXA. Treba napomenuti da su ova dva režima izvorno bila namijenjena postoperativnoj primjeni. Međutim, ovi režimi se sada razmatraju prije i poslije operacije. Tipično trajanje svakog režima je 4 do 6 mjeseci.[ 13 ]

Ublažavanje boli je izuzetno važno. Rak gušterače jedan je od najbolnijih malignih tumora. Opioidi, antiepileptici i kortikosteroidi učinkoviti su u ublažavanju boli.

Prognoza

Prognoza za rak gušterače je nepovoljna. Nakon nametanja biliodigestivnog anastomoza, prosječno preživljavanje je oko 6 mjeseci. Prognoza za acinarni stanični karcinom je lošija nego za duktalni karcinom, budući da su regionalni limfni čvorovi ranije zahvaćeni. Tumor je resektabilan samo u 5-20% pacijenata.

Stopa smrtnosti nakon radikalne operacije iznosi 15-20%, ali u posljednje vrijeme u specijaliziranim centrima, gdje se izvodi mnogo više operacija i kirurzi imaju više iskustva, uspjela ju je smanjiti na 5%. U nedavnom izvješću iz jednog specijaliziranog centra nije bilo smrtnih slučajeva nakon 145 pankreatoduodenalnih resekcija. Međutim, ovo je izniman slučaj.

Paralelno sa smanjenjem postoperativne smrtnosti, petogodišnja stopa preživljavanja porasla je na 20%. To može odražavati raniju dijagnozu zbog korištenja modernih metoda snimanja ili može biti posljedica odabira pacijenata s manje raširenim lezijama za operaciju. Međutim, problem suzbijanja recidiva tumora ostaje neriješen. Totalna pankreatektomija ne pruža dulji životni vijek u usporedbi s manjom Whippleovom pankreatoduodenalnom resekcijom i uzrokuje egzokrinu insuficijenciju gušterače i teški dijabetes.

Sveukupno, izgledi za rak gušterače su loši: u jednoj studiji s 912 pacijenata, 23 su bila živa nakon 3 godine, a samo 2 pacijenta mogla su se smatrati izliječenima.

Prognoza za rak ampule je povoljnija, petogodišnja stopa preživljavanja nakon radikalne operacije za tumor koji se ne proteže izvan Oddijevog sfinktera bila je 85%, a za težu invaziju - 11-25%. Metoda izbora je pankreatoduodenalna resekcija. U nekim slučajevima može se izvesti lokalna ekscizija tumora.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]