Rak testisa

Rak testisa je najčešći solidni rak kod muškaraca u dobi od 15 do 35 godina.

Incidencija je 2,5 do 20 puta veća kod pacijenata s kriptorhizmom, čak i kada je nespušteni testis kirurški spušten. Rak se može razviti i u normalno spuštenom testisu. Uzrok raka testisa nije poznat.

Epidemiologija

Rak testisa čini 0,5% svih malignih bolesti kod muškaraca, najčešće se javlja između 15. i 44. godine života i vodeći je uzrok smrti među malignim bolestima u ovoj dobnoj skupini.

Otprilike 90-95% primarnih tumora testisa su tumori zametnih stanica (neseminomi i seminomi), 5-10% su negerminomi (leydigom, sertoliom, gonadoblastom itd.). Rak testisa, kao i kriptorhizam, nešto se češće javlja u desnom testisu. Primarni tumori testisa su bilateralni u 1-2% slučajeva. Otprilike 50% pacijenata ima anamnezu uni- ili bilateralnog kriptorhizma. Primarni bilateralni tumori mogu se pojaviti i sinkrono i metakrono, ali, u pravilu, pripadaju istom histološkom tipu. Od primarnih tumora testisa, najčešći bilateralni je seminom, a od sekundarnih, limfom.

Trenutno postoji stalan porast incidencije raka testisa. U posljednjih 5 godina, prema svjetskoj statistici, porasla je u prosjeku za 30%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci rak testisa

Čimbenici koji na ovaj ili onaj način dovode do atrofije testisa ( kriptorhizam, kemijski čimbenici, trauma, idiopatska atrofija testisa, kao i razne zarazne bolesti) također mogu izazvati rak testisa. Muškarci s hipotrofijom testisa imaju povećan rizik od razvoja raka testisa.

U normalno funkcionalnim stanicama, protein p53 praktički se ne detektira. To je važan čimbenik koji utječe na proliferaciju stanica i apoptozu. U mnogim malignim neoplazmama detektira se mutacija gena p53. U pravilu, detekcija mutiranog funkcionalno neaktivnog p53 pokazatelj je loše prognoze i otpornosti na liječenje. U tumorima zametnih stanica testisa primjećuje se povećano stvaranje normalnog proteina p53, što može objasniti jedinstvenu osjetljivost ovih tumora na kemoterapiju i radioterapiju.

Većina karcinoma testisa nastaje u primordijalnim zametnim stanicama. Tumori zametnih stanica klasificiraju se kao seminomi (40%) ili neseminomi (tumori koji sadrže bilo koje neseminomatozne elemente). Neseminomi uključuju teratome, embrionalne karcinome, tumore endodermalnog sinusa (tumore žumanjčane vrećice) i korikoarcinome. Histološke kombinacije su česte; na primjer, teratokarcinom može uključivati teratom i embrionalni karcinom. Funkcionalni intersticijski karcinomi testisa su rijetki.

Čak i pacijenti s naizgled lokaliziranim tumorima mogu imati okultne regionalne ili visceralne metastaze. Rizik od metastaza je najveći za koriokarcinom, a najmanji za teratom.

Tumori koji nastaju u epididimisu, epididimisu i spermatičnoj vrpci obično su benigni fibromi, fibroadenomi, adenomatozni tumori i lipomi. Sarkomi, najčešće rabdomiosarkomi, rijetki su i češće se javljaju kod djece.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Faktori rizika

• Kriptorhizam je glavni faktor rizika za rak testisa. Ako se testis ne spusti u skrotum, rizik od bolesti povećava se 5 puta u usporedbi s općom populacijom. Rizik postaje značajno veći (više od 10 puta) kod muškaraca s bilateralnim kriptorhizmom. Kriptorhizam je uzrok 7-10% tumora testisa, najčešće seminoma. Međutim, u 5-10% slučajeva tumor se javlja u normalno spuštenom testisu, na suprotnoj strani.
• Toksikoza trudnoće koju majka pretrpi zbog hipersekrecije estrogena ili dugotrajna upotreba estrogena tijekom trudnoće povećava rizik od raka testisa kod sinova.
• Višak estrogena u okolišu zbog onečišćenja pesticidima (dioksin, poliklorirani difenoli, fitoestrogeni) također dovodi do povećane učestalosti raka testisa.
• Genetski faktori rizika. Studija obiteljskih slučajeva raka testisa potvrđuje njihovu važnost u etiologiji neoplazmi. S obiteljskom anamnezom bolesti, rizik od razvoja raka testisa za očeve i sinove pacijenata povećan je 2-4 puta, a za braću pacijenata - 8-10 puta u usporedbi s općom muškom populacijom. Također se razmatra mogućnost recesivnog nasljeđivanja raka testisa.
• Klinefelterov sindrom.
• Kontakt s kositrom.
• Neplodnost.

[ 12 ]

Patogeneza

Čimbenici koji na ovaj ili onaj način dovode do atrofije testisa (kriptorhizam, kemijski čimbenici, trauma, idiopatska atrofija testisa, kao i razne zarazne bolesti) također mogu dovesti do razvoja raka testisa. Muškarci s hipotrofijom testisa imaju povećan rizik od razvoja raka testisa.

U normalno funkcionalnim stanicama, protein p53 praktički se ne detektira. To je važan čimbenik koji utječe na proliferaciju stanica i apoptozu. U mnogim malignim neoplazmama detektira se mutacija gena p53. U pravilu, detekcija mutiranog funkcionalno neaktivnog p53 pokazatelj je loše prognoze i otpornosti na liječenje. U tumorima zametnih stanica testisa primjećuje se povećano stvaranje normalnog proteina p53, što može objasniti jedinstvenu osjetljivost ovih tumora na kemoterapiju i radioterapiju.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Simptomi rak testisa

Većina pacijenata ima masu u skrotumu koja je bezbolna ili povremeno blago bolna. Kod nekoliko pacijenata krvarenje u masu može uzrokovati akutnu lokalnu bol. Mnogi sami otkriju rak testisa, bilo samopregledom ili nakon manje traume.

Simptomi raka testisa sastoje se od znakova uzrokovanih primarnim tumorom i metastazama. Najraniji simptomi raka testisa su: povećanje testisa, osjećaj težine u skrotumu, palpabilan tumor u odgovarajućem dijelu skrotuma.

Oko 10% pacijenata traži liječničku pomoć zbog akutne boli u testisu. Obično je uzrokovana krvarenjem ili infarktom testisa. Bol se rijetko javlja u početnim fazama bolesti i pojavljuje se sa značajnim porastom intratestikularnog tlaka, urastanjem skrotuma ili sjemenske vrpce, što odgovara uobičajenim oblicima bolesti.

Otprilike 10% pacijenata traži liječničku pomoć s pritužbama uzrokovanim metastazama (najčešće je to bol u donjem dijelu leđa zbog kompresije korijena kralježnice metastazama u lumbalnim limfnim čvorovima). Opstrukcija otjecanja urina kroz uretere može dovesti do pritužbi povezanih s razvojem zatajenja bubrega. Osim toga, kašalj i kratkoća daha mogu se pojaviti s metastazama u plućima, gubitak apetita, mučnina i povraćanje s metastazama u limfnim čvorovima koji se nalaze iza dvanaesnika, bol u kostima, pritužbe povezane s crijevnom opstrukcijom, kao i oticanje nogu s kompresijom donje šuplje vene.

Rijetko je prvi simptom tumora testisa hemospermija. U oko 10% pacijenata bolest je asimptomatska. U tom slučaju tumor obično slučajno otkrije sam pacijent, njegov spolni partner ili tijekom pregleda zbog ozljede testisa.

Negerminogeni tumori testisa mogu uzrokovati simptome raka testisa povezane s hormonskom neravnotežom. U otprilike svakom trećem slučaju ovih neoplazmi javlja se ginekomastija, uzrokovana proizvodnjom značajne količine korionskog hormona od strane tumorskog tkiva.

Osim toga, kod odraslih su zbog hiperestrogenizma mogući smanjeni libido, impotencija i feminizacija, a kod djece maskulinizacija (makrogenitosomija, stidne dlake, promjena glasa, hirzutizam, preuranjeni razvoj koštanog i mišićnog sustava, česte erekcije) zbog povećane proizvodnje androgena tumorom.

Obrasci

Histološka klasifikacija tumora testisa

• Tumori zametnih stanica (razvijaju se iz sjemenog epitela).
  • Tumori iste histološke strukture:
    • seminom;
    • spermatocitni seminom;
    • embrionalni rak;
    • tumor žumanjčane vrećice (embrionalni karcinom infantilnog tipa, tumor endodermalnog sinusa):
    • poliembriom;
    • koriokarcinom;
    • teratom (zreli, nezreli, s malignom transformacijom).
  • Tumori više od jednog histološkog tipa:
    • teratokarcinom (embrionalni rak i teratom);
    • koriokarcinom;
    • druge kombinacije.
• Stromalni tumori spolne vrpce.
  • Dobro diferencirani oblici:
    • leydigom;
    • sertoliom;
    • tumor granulozocelularnog tipa.
  • Mješoviti oblici.
  • Nepotpuno diferencirani tumori
• Tumori i tumorima slične lezije koje sadrže zametne stanice i stromalne stanice spolne vrpce.
  • Gonadoblastom.
  • Drugi.
• Razni tumori
  • Karcinoid.
• Tumori limfoidnog i hematopoetskog tkiva.
• Sekundarni tumori.
• Tumori rektalnih tubula, mreže testisa, epididimisa, sjemene vrpce, kapsule, potpornih struktura, rudimentarnih formacija.
  • Adenomatozni tumor.
  • Mezoteliom.
  • Adenom.
  • Rak.
  • Melanotični neuroektodermalni tumor.
  • Brennerov tumor.
  • Tumori mekog tkiva:
    • embrionalni rabdomiosarkom;
    • drugi.
• Neklasificirani tumori.
• Lezije slične tumorima.
  • Epidermalna (epidermoidna) cista.
  • Nespecifični orhitis.
  • Nespecifični granulomatozni orhitis.
  • Specifični orhitis.
  • Malakoplakija.
  • Fibromatozni periorhitis.
  • Granulom spermatocita.
  • Lipogranulom.
  • Ostaci nadbubrežne žlijezde.
• Drugi.

Najčešći oblici tumora testisa

• Seminom. Seminom čini 35% tumora zametnih stanica testisa. Opisane su tri histološke varijante, iako prognoza za tumore istog stadija ne ovisi o histološkoj varijanti. Klasični seminom se otkriva u 85% svih slučajeva seminoma. Najčešće se javlja u dobi od 30-40 godina. Kod seminoma se lučenje korionskog gonadotropina otkriva u 10-15% slučajeva. Anaplastični seminom je manje diferenciran u usporedbi s klasičnim seminomom i čini 5-10% seminoma. Međutim, kao što je već navedeno, prognoza za anaplastični ili klasični seminom istog stadija je ista. Spermatocitni seminom dijagnosticira se u 5-10% slučajeva. U više od 50% slučajeva, spermatocitni seminom se javlja u dobi iznad 50 godina.
• Embrionalni rak testisa čini gotovo 20% tumora zametnih stanica testisa. Karakterizira ga izražen polimorfizam stanica i nejasne granice između njih. Mitoze i divovske stanice su česte. Mogu biti raspoređene u slojeve ili formirati acinarne, tubularne ili papilarne strukture. Mogu se pojaviti opsežna područja krvarenja i nekroze.
• Teratom. Teratomi čine 5% tumora zametnih stanica testisa. Može se pojaviti i kod djece i kod odraslih, a može biti zreo ili nezreo. Ovaj tumor sastoji se od derivata dva ili tri zametna sloja. Makroskopski, ima šupljine različitih veličina ispunjene želatinoznim ili sluzavim sadržajem. Zreli cistični teratomi (dermoidne ciste), tipični za jajnike, izuzetno su rijetki u testisu.
• Koriokarcinom testisa. Koriokarcinom je izuzetno rijedak u svom čistom obliku (manje od 1% slučajeva). Ovaj tumor je obično malen i nalazi se u debljini testisa. Krvarenje je često vidljivo u središtu tumora prilikom rezanja. Koriokarcinom je agresivni tumor sklon ranim hematogenim metastazama. Opsežna diseminacija moguća je čak i kod malog primarnog tumora.
• Tumor žumanjčane vrećice ponekad se naziva tumor endodermalnog sinusa ili embrionalni karcinom nezrelog tipa. To je najčešći tumor zametnih stanica testisa u djece. Kod odraslih se obično nalazi u miješanim tumorima zametnih stanica. Tumor luči AFP.
• Poliembriom je još jedan izuzetno rijedak tumor testisa. Sadrži embrioidna tijela koja nalikuju dvotjednom embriju.
• Mješoviti tumori zametnih stanica čine 40% tumora zametnih stanica testisa. U većini slučajeva (25% tumora zametnih stanica testisa) oni su kombinacija teratoma i embrionalnog raka (teratokarcinoma). Do 6% tumora zametnih stanica testisa su miješani tumori koji sadrže elemente seminoma. Ovi tumori se tretiraju kao neseminomatozni tumori.
• Intratubularni tumori zametnih stanica. U jednoj studiji, kod pacijenata s jednostranim tumorom zametnih stanica testisa, intratubularni tumori zametnih stanica (karcinom in situ) pronađeni su u drugom testisu u 5% slučajeva. To je više nego dvostruko veća učestalost bilateralnih lezija kod primarnih tumora testisa. Klinički tijek intratubularnih tumora zametnih stanica testisa nije proučavan. Neki pacijenti razvijaju invazivne tumore zametnih stanica.

Najvažnija klinička razlika je podjela svih tumora testisa zametnih stanica na seminome i neseminome, što značajno utječe na izbor pristupa liječenju. Daljnja podjela neseminomskih tumora testisa ne igra važnu ulogu.

Klasifikacija WHO-a (1977.), koja je detaljno ispitala različite histološke varijante tumora zametnih stanica testisa, nije uzela u obzir jedinstvo njihovog podrijetla i mogućnost daljnje diferencijacije u druge morfološke tipove u procesu karcinogeneze.

Nova histološka klasifikacija predložena 1992. godine temelji se na ideji jedinstvenog podrijetla svih tumora zametnih stanica testisa od karcinoma in situ. Predlaže se da se svi tumori zametnih stanica, s izuzetkom spermacitoma, nazivaju gonocitomi. Potonji se dijele na seminom (klasični i anaplastični, karakteriziran agresivnijim tijekom), teratogeni gonocitom i anaplastični tumor zametnih stanica, koji imaju značajke i seminoma i teratogenog gonocitoma.

Matična stanica teratogenog gonocitoma je pluripotentna i sposobna za diferencijaciju u različite vrste teratoma (zrele i nezrele), epiblastom (u staroj klasifikaciji - embrionalni rak) i ekstraembrionalne elemente, koji uključuju tumor žumanjčane vrećice i koriokarcinom.

[ 20 ], [ 21 ]

Međunarodna klasifikacija skupine tumora zametnih stanica

[ 22 ], [ 23 ]

Neseminomatozni tumori zametnih stanica

• Dobra prognoza (ako su prisutni svi znakovi):
  • Razina AFP-a u krvnom serumu manja od 1000 ng/ml;
  • razina humanog korionskog gonadotropina u serumu manja od 5000 mIU/ml;
  • aktivnost LDH u serumu manja od 675 U/l;
  • odsutnost ekstragonadalnog medijastinalnog tumora;
  • odsutnost metastaza u jetri, kostima, mozgu.
• Umjerena prognoza (ako su prisutni svi znakovi):
  • Razina AFP u krvnom serumu 1000-10 000 ng/ml;
  • razina serumskog korionskog gonadotropina 5000-50 000 mIU/ml;
  • LDH aktivnost u krvnom serumu 675-4500 U/l;
  • odsutnost ekstragonadalnog medijastinalnog tumora;
  • odsutnost metastaza u jetri, kostima, mozgu.
• Loša prognoza (ako je prisutan barem jedan znak):
  • razina AFP u serumu preko 10 000 ng/ml;
  • razina beta-humanog korionskog gonadotropina u serumu veća od 50 000 mIU/ml;
  • Aktivnost LDH u krvnom serumu je veća od 4500 U/l;
  • prisutnost ekstragonadalnog tumora medijastinuma;
  • prisutnost metastaza u jetri, kostima i mozgu.

Seminomi

• Dobra prognoza: nema metastaza u jetri, kostima ili mozgu.
• Umjerena prognoza: prisutnost metastaza u jetri, kostima, mozgu.

Zbog pojave novih citostatika i razvoja novih režima polikemoterapije, stope preživljavanja tumora testisa statistički su značajno porasle. Petogodišnje stope preživljavanja porasle su sa 78% u razdoblju 1974.-1976. na 91% u razdoblju 1990.-1995.

Dijagnostika rak testisa

Tijekom pregleda često se utvrđuje asimetrija skrotuma. Ponekad drugi testis nije vidljiv zbog naglog povećanja drugog zahvaćenog tumorom. U slučaju ingvinalne retencije, tumor testisa izgleda kao gusta ili sferična izbočina u ingvinalnoj regiji. U pravilu, tumori se definiraju kao guste formacije s glatkom, neravnom površinom.

Kod sekundarne hidrocele, tumor ima mekanu elastičnu konzistenciju kada se palpira. Također je potrebno palpirati sjemensku vrpcu; ponekad je moguće utvrditi prijelaz tumora iz testisa u sjemensku vrpcu. Najčešće su tumori testisa bezbolni kada se palpiraju.

Laboratorijska dijagnostika raka testisa

Trenutno, tri glavna pokazatelja imaju praktičnu važnost u dijagnozi tumora zametnih stanica testisa: AFP, beta-hCG i LDH.

Određivanje razine tumorskih markera omogućuje nam predviđanje histološke strukture tumora zametnih stanica.

Skupine testikularnih neoplazmi ovisno o koncentraciji markera.

• Skupina tumora koji ne proizvode AFP i beta podjedinicu hCG-a. To uključuje seminome, zrele teratome i čiste embrionalne karcinome. Embrionalne stanice raka mogu sadržavati divovske sinciciotrofoblastne stanice koje proizvode beznačajne količine hCG-a.
• Skupina tumora koji proizvode markere. To uključuje oko 80% tumora zametnih stanica (tumori žumanjčane vrećice koji proizvode AFP, koriokarcinomi koji luče hCG, miješani tumori koji proizvode AFP i/ili hCG).

S obzirom na značajne razlike u pristupu liječenju seminoma i neseminomatoznih tumora testisa, određivanje razine AFP-a i hCG-a od velike je praktične važnosti. Tumorski markeri često su indikativniji od rutinskog histološkog pregleda tumora.

Povećanje razine AFP u serumu kod pacijenta sa seminomom bez metastaza u jetri treba smatrati znakom prisutnosti elemenata žumanjčane vrećice u tumoru. Povećanje koncentracije hCG-a otkriveno je kod 15% pacijenata sa seminomom zbog prisutnosti neseminomatoznih elemenata u tumoru ili, mnogo rjeđe, prisutnosti divovskih sinciciotrofoblastnih stanica.

Ako razina hCG-a u seminomu stadija I-II ne prelazi 1,5 puta gornju granicu norme, pristup liječenju ne treba mijenjati. Međutim, ako se razina hCG-a u serumu poveća s malim primarnim tumorom ili s brojem divovskih sinciciotrofoblastnih stanica u tumoru koji je neusporediv s njegovom razinom, bolest treba procijeniti kao tumor miješane strukture i promijeniti režim liječenja.

Osim toga, povećanje razine AFP-a i hCG-a u prisutnosti nepromijenjenih testisa omogućuje sumnju na ekstragonadalni tumor zametnih stanica u ranim fazama.

Određivanje koncentracije tumorskih markera u krvnom serumu prije i 5-6 dana nakon uklanjanja primarnog tumora omogućuje razjašnjenje klinički utvrđenog stadija bolesti, što smanjuje stopu pogreške za 35%.

Razina tumorskih markera određuje se kod svih pacijenata s tumorima zametnih stanica tijekom liječenja i promatranja u određenim intervalima ovisno o opsegu bolesti. Nakon radikalnog uklanjanja tumora, razina markera trebala bi se smanjiti na normalne vrijednosti u skladu s njihovim poluživotom (AFP manji od 5 dana, hCG - 1-2 dana).

Ako koncentracija AFP-a i hCG-a ostane povišena, a poluvrijeme eliminacije markera se poveća nakon uklanjanja primarnog tumora, čak i u nedostatku radioloških podataka koji ukazuju na diseminaciju procesa, treba uzeti u obzir prisutnost udaljenih metastaza i provesti odgovarajuće liječenje.

Povećanje koncentracije AFP-a i hCG-a može ukazivati na progresiju bolesti 1-6 mjeseci prije kliničke pojave relapsa i služi kao osnova za početak liječenja. Dijagnostička osjetljivost AFP-a i hCG-a kod relapsa tumora zametnih stanica je 86% sa specifičnošću od 100%.

Normalne razine markera ne dopuštaju definitivno isključivanje progresije bolesti. Recidivirajući tumor može steći nova biološka svojstva, na primjer, postati marker-negativan. Lažno negativni rezultati studije koncentracije tumorskih markera u krvnom serumu mogu se dobiti s malom veličinom tumora ili prisutnošću zrelog teratoma.

Rijetko su lažno pozitivni rezultati u određivanju razine AFP-a i hCG-a posljedica lize tumorskih stanica kao odgovor na intenzivnu kemoterapiju. Povećanje koncentracije AFP-a, koje nije povezano s progresijom bolesti, može biti i posljedica zatajenja jetre.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Instrumentalna dijagnostika raka testisa

Kako bi se provjerila dijagnoza "raka testisa" u složenim dijagnostičkim slučajevima, provodi se aspiracijska biopsija s citološkim pregledom punkcije, iako to nosi rizik od implantacijskih metastaza. Ako postoji sumnja u ispravnost postavljene dijagnoze, provodi se eksplorativna operacija s hitnim histološkim pregledom.

Glavne metode za dijagnosticiranje metastaza tumora testisa uključuju rendgensko snimanje prsnog koša, ultrazvuk, CT trbušne šupljine, retroperitonealnog prostora i prsnog koša.

Prilikom planiranja retroperitonealne limfadenektomije u bolesnika s velikim rezidualnim tumorskim masama koje zahvaćaju glavne krvne žile, provode se angiografske studije (aortografija, donja kavografija u jednoj i dvije projekcije).

Diferencijalna dijagnoza

Hidrokela može zakomplicirati dijagnozu raka testisa. Diafanoskopija i ultrazvuk pomažu u razlikovanju hidrokele od tumora.

U posljednje vrijeme velike nade se polažu u PET, koji omogućuje visok stupanj pouzdanosti u razlikovanju održivih tumora od sklerotičnih tkiva.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Liječenje rak testisa

Radikalna ingvinalna orhidektomija, temelj liječenja, pruža važne histopatološke informacije, posebno udio histoloških tipova i prisutnost intratumoralne vaskularne ili limfne invazije. Neki pacijenti mogu biti kandidati za poštednu (parcijalnu) orhidektomiju. Informacije dobivene tijekom operacije pomažu u planiranju daljnjeg liječenja i mogu točno predvidjeti rizik od okultnih metastaza u limfnim čvorovima. Stoga pomaže u prepoznavanju koji pacijenti s niskim rizikom s normalnim radiografskim i serološkim nalazima, posebno oni s neseminomima, mogu biti kandidati za praćenje s čestim serološkim markerima, rendgenom prsnog koša i CT-om.

Seminomi se ponavljaju u otprilike 15% ovih pacijenata i obično se mogu izliječiti radioterapijom ako su mali ili kemoterapijom ako su veliki. Recidivi koji nisu seminomi brzo se liječe kemoterapijom, iako odgođena disekcija retroperitonealnih limfnih čvorova može biti prikladan pristup za neke.

Standardni tretman za seminom nakon unilateralne orhiektomije je radioterapija, obično 20–40 Gy (veće doze se koriste za pacijente s bolešću s pozitivnim limfnim čvorovima) u paraaortalna područja do dijafragme, obično isključujući ipsilateralno ilioingvinalno područje. Ponekad se zrače i medijastinum i lijevo supraklavikularno područje, ovisno o kliničkom stadiju. Za neseminome, mnogi smatraju disekciju retroperitonealnih limfnih čvorova standardnim tretmanom; za rane tumore moguća je disekcija pleksusa koja štedi. Alternative uključuju promatranje za tumore stadija I bez faktora koji predviđaju recidiv.

U vrijeme orhiektomije, do 30% pacijenata s neseminomima ima mikroskopske metastaze u retroperitonealnim limfnim čvorovima. Retroperitonealni limfni čvorovi srednje veličine mogu zahtijevati disekciju retroperitonealnih limfnih čvorova i kemoterapiju (npr. bleomicin, etopozid, cisplatin), ali optimalni slijed nije utvrđen.

Laparoskopska disekcija limfnih čvorova je u fazi istraživanja. Najčešći štetni učinak disekcije limfnih čvorova je oštećena ejakulacija. Ako je volumen tumora malen i moguća je poštedna disekcija, ejakulacija je obično očuvana. Plodnost je često narušena, ali nije utvrđen rizik za fetus u tekućim trudnoćama.

Kozmetička testikularna proteza može se implantirati tijekom orhiektomije, ali one nisu široko dostupne zbog poznatih problema sa silikonskim implantatima za grudi. Međutim, razvijen je implantat na bazi fiziološke otopine.

Zahvaćenost limfnih čvorova veća od 0,1 cm, metastaze u limfne čvorove iznad dijafragme ili visceralne metastaze zahtijevaju početnu kombiniranu kemoterapiju na bazi platine nakon čega slijedi operacija preostalih limfnih čvorova. Ovaj tretman obično dugoročno kontrolira rast tumora.

Liječenje seminomskih tumora u stadiju I

Otprilike 15-20% pacijenata sa seminomom stadija I već ima metastaze, najčešće u retroperitonealnom prostoru, koje su uzrok recidiva bolesti.

• Kirurško liječenje raka testisa. Retroperitonealna limfadenektomija nije indicirana za seminom stadija I zbog visokog rizika (9,5%) retroperitonealnog recidiva.
• Radioterapija
  • Budući da stanice seminoma imaju jedinstvenu radiosenzitivnost, indicirana je adjuvantna radioterapija paraaortalnih zona do ukupne doze od 20 Gy, što omogućuje smanjenje stope recidiva na 1-2%.
  • Nakon terapije zračenjem, relaps je moguć prvenstveno izvan ozračenog područja (u supradijafragmalnim limfnim čvorovima ili plućima). Adjuvantna terapija zračenjem paraaortalnih zona standardni je tretman za pacijente s testikularnim seminomom stadija I, kao i T1-T3 i nezahvaćenim limfnim čvorovima. Incidencija relapsa u ilijakalnim limfnim čvorovima iznosi 2% kada se zrače samo paraaortalne zone. Adjuvantna terapija zračenjem supradijafragmalne limfne zone nije indicirana za seminom stadija I.
  • Umjerene gastrointestinalne komplikacije javljaju se u 60% pacijenata. Petogodišnje preživljavanje bez recidiva je oko 80%. U multifaktorijalnoj analizi prognoze, najznačajniji čimbenici za recidiv su veličina tumora veća od 4 cm i invazija membrane testisa. Stopa recidiva je 15-20%. Najčešće se recidiv javlja u subdijafragmalnim limfnim čvorovima. U 70% pacijenata s recidivom može se provesti samo radioterapija. Nakon radioterapije, samo 20% pacijenata naknadno razvije recidiv koji zahtijeva kemoterapiju. Ukupno preživljavanje specifično za rak za seminom stadija I je 97-100%. Iako se 70% recidiva javlja u prve 2 godine nakon orhiektomije, 7% pacijenata je imalo recidiv 6 godina nakon dijagnoze.
• Kemoterapija
  • Nisu pronađene značajne razlike između kemoterapije karboplatinom i radioterapije u smislu stope recidiva, vremena do recidiva i preživljavanja pri medijanu praćenja od 3 godine.
  • Stoga je adjuvantna kemoterapija karboplatinom alternativa radioterapiji kod seminoma stadija I u smislu preživljavanja. Dva ciklusa karboplatina mogu smanjiti stopu recidiva.

Liječenje seminomskih tumora u stadijima IIA i IIB

• Radioterapija je standardna opcija liječenja seminoma stadija IIA i IV (doza zračenja od 30 odnosno 36 Gy). Zona zračenja, u usporedbi sa standardnom za stadij I, uključuje ipsilateralnu ilijačnu zonu. Za stadij IIB, zona zračenja uključuje područje metastatskog limfnog čvora sa sigurnosnom zonom od 1,0-1,5 cm. Ova tehnika omogućuje postizanje 6-godišnjeg preživljavanja bez recidiva od 95 odnosno 89% za stadij IIA i IIB. Ukupno preživljavanje doseže 100%.
• Kemoterapija
  • U stadiju IIB, kemoterapija se može primijeniti prema 3. ciklusu BEP-a ili 4. ciklusu EB-a u bolesnika s dobrom prognozom kao alternativa radioterapiji ako je bolesnik odbija.
  • Režimi kemoterapije spašavanja koji sadrže platinu mogu biti učinkoviti kod 50% pacijenata koji imaju recidiv ili ne reagiraju na kemoterapiju prve linije.
  • Glavne kemoterapijske sheme:
    • 4 ciklusa PEI VIP režima, uključujući cisplatin, etopozid, ifosfamid.
    • 4 ciklusa VelP-a, uključujući vinblastin, ifosfamid, cisplatin.

PEI režim svaka 3 tjedna

Priprema	Doza	Dan	Trajanje tečaja
Cisplatin	20 mg/ m2	1-5	21 dan
Etopozid	75-100 mg/ m2	1-5
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1-5

VelP režim svaka 3 tjedna

Priprema	Doza	Dan	Trajanje tečaja
Vinblastin	0,11 mg/kg	1-2	21 dan
Ifosfamid	1,2 g/ m2	1-5
Cisalatin	20 mg/ m2	1-5

Daljnje upravljanje

Pacijenti liječeni kemoterapijom ili radioterapijom za testikularni seminom stadija I zahtijevaju dugotrajno praćenje.

Dinamičko promatranje testikularnog seminoma stadija I nakon kemoterapije ili radioterapije

Postupak	Godina
	1	2	3	4-5
Klinički pregled	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje
Rendgenska snimka prsnog koša	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje
Istraživanje markera	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje
CT skeniranje trbušne šupljine	1 put	1 put	Prema očitanjima	Prema očitanjima
Ultrazvuk trbušne šupljine	1 put*	1 put*	1 put	Prema očitanjima

* Moguće umjesto abdominalnog CT-a

Dinamičko promatranje testikularnog seminoma stadija I s taktikom bliskog promatranja

Postupak	Godina
	1	2	3	4-5	6-10
Klinički pregled	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Rendgenska snimka prsnog koša	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Istraživanje markera	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
CT skeniranje trbušne šupljine	4 puta	4 puta	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima
Ultrazvuk trbušne šupljine		1 put	1 put	Prema očitanjima	Prema očitanjima

Dinamičko promatranje seminoma stadija IIA-IIB nakon radioterapije.

Postupak	Godina
	1	2	3	4-5	6-10
Klinički pregled	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Rendgenska snimka prsnog koša	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Istraživanje markera	6 puta	4 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
CT skeniranje abdomena i zdjelice	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima
CT skeniranje prsnog koša	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima	Prema očitanjima

Liječenje neseminomatoznih tumora u stadiju I

Kod pacijenata s neseminomatoznim tumorima testisa stadija I, subkliničke metastaze postoje u 30% slučajeva, a nakon orhiektomije mogu se razviti recidivi.

Koristeći niz prognostičkih značajki, pacijentice se mogu podijeliti prema stupnju rizika od razvoja metastaza. Glavni pokazatelj recidiva kod pacijentica sa stadijem I je vaskularna invazija tumorskih stanica u primarnom tumoru. Skupina niskog rizika uključuje pacijentice bez vaskularne invazije i rasta tumora u vaginalnu tuniku testisa. U skupini pacijentica s vaskularnom invazijom, s razinom proliferacije većom od 70% i staničnim sastavom tumora većim od 50% embrionalnog karcinoma u tumoru, rizik od razvoja metastatskih lezija iznosi 64% (skupina visokog rizika).

• Kemoterapija
  • Ako je pažljivo dinamičko promatranje kod pacijenata s niskim rizikom nemoguće, indicirana je retroperitonealna limfadenektomija koja štedi živce ili 2 ciklusa kemoterapije prema BEP režimu (cisplatin, etopozid, bleomicin). Ako se tijekom retroperitonealne limfadenektomije otkrije metastatsko zahvaćanje limfnih čvorova, pacijentu su indicirana 2 ciklusa adjuvantne kemoterapije prema BEP režimu (cisplatin, etopozid, bleomicin).
  • Pacijentima s lošom prognozom indicirano je aktivno liječenje raka testisa: 2 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije prema BEP režimu (cisplatin, etopozid, bleomicin)
• Kirurško liječenje raka testisa. Ako je kemoterapija nemoguća ili je pacijent odbija, indicirana je retroperitonealna limfadenektomija koja štedi živce ili dinamičko promatranje s kirurškim liječenjem raka testisa u slučaju recidiva.

80% recidiva otkrije se tijekom prve godine promatranja, 12% tijekom druge godine i 6% tijekom treće godine. Učestalost recidiva smanjuje se na 1% tijekom četvrte i pete godine, povremeno se javljaju i kasnije. U trećine pacijenata s relapsom razina seroloških biljega je normalna. 60% recidiva javlja se u retroperitonealnom prostoru.

Liječenje neseminomatoznih tumora u stadiju II

Indicirana su tri ciklusa kemoterapije prema BEP režimu (cisplatin, etopozid, bleomicin).

Pacijente s neseminomatoznim tumorima stadija IIA i IIB i povišenim serološkim markerima treba liječiti od raka testisa prema prognostičkim skupinama. Pacijentima u skupinama s umjerenom i dobrom prognozom preporučuje se da se podvrgnu 3 ili 4 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije prema BEP režimu, nakon čega slijedi resekcija rezidualnog tumora. Otprilike 30% pacijenata ne uspijeva postići potpunu regresiju tumora tijekom kemoterapije, pa je za njih indicirana retroperitonealna limfadenektomija.

Pacijentima koji su odbili kemoterapiju u prvoj fazi indicirana je retroperitonealna limfadenektomija koja štedi živce, nakon čega slijede 2 ciklusa adjuvantne kemoterapije prema BEP režimu ako se otkriju metastatske lezije limfnih čvorova.

• Kemoterapija. U prvoj fazi kemoterapija se primjenjuje pacijentima u skladu s prognostičkim skupinama prema IGCCCG klasifikaciji, 3. ili 4. ciklus prema BEP shemi. Ovaj režim je učinkovitiji u usporedbi s PVB-om (cisplatin, vinblastin, bleomicin) kod pacijenata s raširenim oblicima bolesti. Trodnevna shema primjene lijeka ima sličnu učinkovitost, ali je povezana s većom toksičnošću.

Shema VER svaka 3 tjedna

Priprema	Doza	Dan	Trajanje tečaja
Cisplatin	20 mg/ m2	1-5	21 dan
Etopozid	100 mg/ m2	1-5
Bleomicin	30 mg/ m2	1-8-15

Kemoterapija ovisno o prognozi bolesti.

• Skupina s dobrom prognozom. Standardna terapija smatra se 3 ciklusa prema BEP shemi ili 4 ciklusa RE (ako je bleomicin kontraindiciran). Lijekovi se koriste svaki 22. dan bez smanjenja doze. Odgoda početka sljedećeg ciklusa moguća je samo u prisutnosti vrućice, broja neutrofila u krvi manjeg od 1000 u 1 ml, trombocita manjeg od 100 000 u 1 ml prvog dana odgovarajućeg ciklusa. Faktor stimulacije granulocitnih kolonija ne propisuje se u profilaktičke svrhe. Međutim, u slučaju infektivnih komplikacija tijekom kemoterapije, preporučuje se profilaktičko propisivanje faktora stimulacije granulocitnih kolonija tijekom sljedećih
• Skupina s umjerenom prognozom. Standardna terapija se smatra 4 ciklusa prema VER shemi.
• Skupina s lošom prognozom. Propisuju se četiri ciklusa kemoterapije prema BEP shemi. Shema 4. ciklusa PEI (cisplatin, etopozid, ifosfamid) ima istu učinkovitost, ali značajno veću toksičnost. Petogodišnje preživljavanje bez recidiva je 45-50%. Poboljšanje rezultata pri propisivanju lijekova u visokim dozama još nije dokazano.

Kirurško liječenje raka testisa

U potpunoj remisiji neseminomatoznih tumora nakon kemoterapije, uklanjanje rezidualnih tumora nije indicirano. U prisutnosti rezidualnih masa većih od 1 cm u transverzalnoj veličini u CT pregledu i normalizaciji razine markera, indicirano je kirurško liječenje raka testisa. Na kraju početne kemoterapije, samo 10% rezidualnih masa sadrži održive tumorske stanice, 50% - zrele teratome i 40% - nekrotične mase. Stoga se uklanjanje rezidualnih masa nakon početne kemoterapije smatra obveznim za neseminomatozne tumore.

Nakon završetka dva ciklusa kemoterapije, potrebna je ponovna procjena otkrivenih formacija i razine seroloških markera. Ako je razina markera normalna, a manifestacije tumora se stabiliziraju ili regresiraju, kemoterapija se mora završiti (3. ili 4. ciklus, ovisno o početnoj fazi procesa). Ako je razina markera normalizirana, ali metastaze napreduju, potrebno je ukloniti rezidualne formacije nakon prekida početne kemoterapije. "Spasilačka" kemoterapija indicirana je samo ako postoji dokazan porast razine markera nakon završetka dva ciklusa kemoterapije.

Završna kemoterapija (2 ciklusa lijekova koji sadrže platinu) indicirana je nakon kirurškog liječenja raka testisa ako se tijekom planiranog patomorfološkog pregleda otkriju održive tumorske stanice ili zreli teratom.

Kemoterapija „spašavanja“ provodi se u slučaju otpornosti tumora na prvu liniju terapije ili recidiva nakon operacije „spašavanja“ (4 ciklusa prema PEI/VIP shemi).

Daljnje upravljanje

Odsutnost vaskularne invazije ima negativnu prediktivnu vrijednost od približno 80%, što omogućuje pažljivo praćenje pacijenata u stadiju I.

Pacijentima koji su odbili kemoterapiju u prvoj fazi, nakon retroperitonealne limfadenektomije koja štedi živce s naknadna 2 ciklusa adjuvantne kemoterapije prema BEP režimu, ako se otkriju metastatske lezije limfnih čvorova, indicirano je dinamičko promatranje.

Dinamičko promatranje neseminomatoznih tumora testisa stadija I nakon retroperitonealne limfadenektomije ili adjuvantne kemoterapije

Postupak	Godina
	1	2	3-5	6-10
Klinički pregled	6 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Rendgenska snimka prsnog koša	6 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Istraživanje markera	6 puta	3 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
CT skeniranje trbušne šupljine	2 puta	1 put	Prema očitanjima	Prema očitanjima
Ultrazvuk trbušne šupljine*	2 puta	2 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje

* Moguće umjesto abdominalnog CT-a.

Dinamičko promatranje neseminomatoznih tumora stadija IIA-IIB nakon retroperitonealne limfadenektomije ili kemoterapije

Postupak	Godina
	1	2	3-5	6-10
Klinički pregled	1 put u 2 mjeseca	4 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Rendgenska snimka prsnog koša	1 put u 2 mjeseca	4 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
Istraživanje markera	1 put u 2 mjeseca	4 puta	2 puta godišnje	Jednom godišnje
CT skeniranje trbušne šupljine	2 puta	2 puta	Prema očitanjima	Prema očitanjima
Ultrazvuk trbušne šupljine*	2 puta	2 puta	Prema očitanjima	Prema očitanjima

*- Moguće umjesto CT-a trbušne šupljine.

Prognoza

Rak testisa ima varijabilnu prognozu, koja ovisi o histološkoj strukturi i proširenosti tumora. Petogodišnja stopa preživljavanja veća je od 95% za pacijente sa seminomom ili neseminomom lokaliziranim u testisu ili s neseminomom i malim metastazama u retroperitonealnom prostoru. Petogodišnja stopa preživljavanja za pacijente s opsežnim retroperitonealnim metastazama, s plućnim ili drugim visceralnim metastazama kreće se od 48% (za neke neseminome) do više od 80%, ovisno o površini, volumenu i histološkoj strukturi metastaza. Međutim, čak se i pacijenti s uznapredovalom bolešću mogu izliječiti ako potraže liječenje.

Za prognozu i standardizaciju pristupa liječenju postoji nekoliko klasifikacija prema stupnju širenja bolesti (Europska organizacija za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura i dr.).

Godine 1995. predložena je nova klasifikacija Međunarodne skupine za tumore zametnih stanica, koja dijeli diseminirane tumore zametnih stanica testisa u prognostičke skupine, koje priznaje većina glavnih centara koji liječe diseminirane tumore testisa. U klasifikaciji IGCCCG, koncentracija tumorskih markera u krvnom serumu koristi se kao prognostički faktor za tumore zametnih stanica testisa.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]