Sepsa

Sepsa, teška sepsa i septički šok su upalna stanja koja se razvijaju tijekom generalizirane bakterijske infekcije. Kod teške sepse i septičkog šoka, perfuzija tkiva je kritično smanjena. Glavni uzroci sepse su gram-negativni mikroorganizmi, stafilokoki i meningokoki. Bolest često počinje zimicom, vrućicom, hipotenzijom i oligurijom. Može se razviti akutno zatajenje više organa. Liječenje sepse uključuje agresivnu infuzijsku terapiju, antibiotike, potpornu njegu, praćenje glikemije, glukokortikoide i aktivirani protein C.

Sepsa je od davnina poznata kao "truljenje krvi" (Avicena).

Trenutno se sepsa odnosi na komplikacije gnojnog procesa, upalne komplikacije kirurških intervencija i traumatske ozljede, kod kojih je težina sistemskih manifestacija izravno proporcionalna prevalenciji upalnog procesa ili području lezije, tj. postoji izravna ovisnost reakcije makroorganizma o izvoru infekcije.

Sepsu karakterizira kontinuirani ili periodični ulazak mikroorganizama iz gnojnog žarišta u krv, mikrobna ili tkivna intoksikacija s razvojem teških multiorganskih poremećaja i često stvaranjem novih žarišta gnojne upale u raznim organima i tkivima.

Karakteristična značajka sepse je gubitak sposobnosti tijela da se bori protiv patogena izvan zaraznog žarišta.

Broj pacijenata sa sepsom povećao se 4-6 puta u posljednjih nekoliko godina.

Smrtnost kod sepse ostaje visoka i iznosi 20-69%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Što uzrokuje sepsu?

Većinu slučajeva septičkog šoka uzrokuju gram-negativni bacili ili gram-pozitivni kokci stečeni u bolnici, često kod pacijenata s oslabljenim imunološkim sustavom i kroničnim bolestima. Rijetko su uzrok Candida ili druge gljivice. Jedinstveni oblik šoka uzrokovan stafilokoknim i streptokoknim toksinima naziva se toksični šok.

Septički šok je češći u neonatologiji, kod pacijenata starijih od 35 godina i kod trudnica. Predisponirajući čimbenici uključuju dijabetes melitus, cirozu, leukopeniju, posebno onkološke bolesti ili liječenje citotoksičnim lijekovima; prisutnost umjetnih materijala koji se koriste za invazivne dijagnostičke ili terapijske postupke, uključujući endotrahealne cijevi, vaskularne i urinarne katetere, drenažne cijevi itd.; prethodno liječenje antibioticima ili glukokortikoidima. Izvori infekcije mogu biti pluća te mokraćni, žučni i gastrointestinalni trakt.

Patofiziologija sepse

Patogeneza sepse nije u potpunosti razjašnjena. Bakterije ili njihove komponente (npr. toksin) uzrokuju aktivaciju tkivnih makrofaga s proizvodnjom proinflamatornih medijatora, uključujući faktor tumorske nekroze (TNF) i interleukin 1 (IL-1). Ovi citokini potiču aktivaciju endotela, povećanje poroznosti vaskularne stijenke i ekstravazaciju neutrofila i makrofaga, istovremeno aktivirajući sustav koagulacije i antikoagulacije, stvaranje mikrotromba koji se sastoje od trombocita i fibrina na površini oštećenog endotela. Osim toga, citokini potiču oslobađanje velikog broja drugih medijatora, uključujući leukotriene, lipoksigenazu, histamin, bradikinin, serotonin i IL-2. Njima djeluju protuupalni medijatori, poput IL-4 i IL-10, kao rezultat aktivacije mehanizma povratne veze.

U početnoj fazi, arterije i arteriole se šire, periferni arterijski otpor se smanjuje; srčani minutni volumen se obično povećava. To se stanje opisuje kao "topli šok". Kasnije se srčani minutni volumen može smanjiti, krvni tlak padne (na pozadini istog ili povećanog perifernog otpora) i pojavljuju se karakteristični znakovi šoka.

S povećanim srčanim minutnim volumenom, vazoaktivni medijatori uzrokuju usmjeravanje protoka krvi oko kapilara (učinak preraspodjele). Oštećena mikrocirkulacija kao posljedica usmjeravanja i stvaranja mikrotromba dovodi do smanjene dostave kisika i hranjivih tvari, oštećenog uklanjanja ugljičnog dioksida i metaboličkih produkata. Smanjena perfuzija uzrokuje disfunkciju, a ponekad i oštećenje jednog ili više organa, uključujući bubrege, pluća, jetru, mozak i srce.

Koagulopatija se razvija kao posljedica intravaskularne koagulacije s potrošnjom većine faktora koagulacije, osim toga može se razviti akutna fibrinoliza.

Sepsa - uzroci i patogeneza

Simptomi sepse

Sepsa se obično manifestira vrućicom, tahikardijom i tahipnejom; krvni tlak ostaje normalan. Postoje znakovi generaliziranog infektivnog procesa. U razvoju teške sepse ili septičkog šoka, prvi simptom može biti poremećaj mentalnog stanja. Krvni tlak obično pada, koža postaje paradoksalno topla i pojavljuje se oligurija (manje od 0,5 ml/kg/h). Kasnije ekstremiteti postaju hladni i blijedi s perifernom cijanozom i mrljama, a zatim se pojavljuju znakovi oštećenja organa.

Sepsa - Simptomi

Klasifikacija sepse

Postoji klasifikacija sepse na temelju težine njenog tijeka.

Sepsa je generalizirana infekcija praćena odgovorom tijela, koji se naziva sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS). SIRS je akutna upalna reakcija sa sistemskim manifestacijama uzrokovanim oslobađanjem brojnih endogenih upalnih medijatora u krvotok. SIRS se također može razviti kod pankreatitisa i traume, uključujući opekline. Dijagnoza SIRS-a temelji se na prisutnosti dva ili više sljedećih kriterija:

• Temperatura > 38 °C ili < 36 °C
• Otkucaji srca > 90 otkucaja u minuti
• Frekvencija disanja > 20 puta/min ili Pa-CO2 32 mmHg.
• Broj leukocita > 12 000 stanica/µL ili < 4000 stanica/µL, ili > 10% nezrelih oblika.

Sepsa u SAD-u

Kategorija	Broj slučajeva	Smrtnost (%)	Broj smrtnih slučajeva godišnje
Sepsa	400.000	15	60.000
Teška sepsa	300.000	20	60.000
Septički šok	200.000	45	90.000

Trenutno se ovi kriteriji smatraju dodatnim, ali nisu dovoljno precizni da bi bili dijagnostički.

Teška sepsa je sepsa koja je praćena znakovima oštećenja barem jednog organa. Kardiovaskularno zatajenje se očituje hipotenzijom, respiratorno zatajenje - hipoksemijom, bubrežno - oligurijom, a hematološki poremećaji - koagulopatijom.

Septički šok je teška sepsa s hipoperfuzijom organa i hipotenzijom koja se ne korigira kao odgovor na početnu volumensku potporu.

Sljedeće klasifikacije su se povijesno razvile i koriste se u praksi.

1. Ovisno o temeljnom uzroku, postoje:
   • primarna ili kriptogena sepsa (izuzetno rijetka), kada uzrok sepse ostaje nepoznat (ulazna vrata i gnojni fokus nisu pronađeni);
   • sekundarna sepsa, čiji je uzrok prisutnost bilo kojeg gnojnog fokusa; ovisno o ulaznoj točki infekcije, razlikuju se ginekološka, kirurška, urološka, traumatološka, odontogena sepsa itd.; kirurška sepsa je teška opća bolest koja se javlja na pozadini postojećeg lokalnog fokusa infekcije i zahtijeva kiruršku intervenciju i opće intenzivno liječenje.
2. Prema vrsti protoka razlikuju se:
   • fulminantna - razvija se unutar 1-3 dana nakon uvođenja infekcije (potrebno je razlikovati fulminantnu sepsu od septičkog šoka - komplikacije koja se može pojaviti kod bilo kojeg oblika i trajanja gnojnog procesa);
   • akutni - razvija se unutar 4 dana do 2 mjeseca od uvođenja infekcije;
   • subakutni - od 2 do 6 mjeseci;
   • kronična sepsa.

Neki autori također razlikuju rekurentnu sepsu, koju karakteriziraju naizmjenična razdoblja egzacerbacija (kada su svi simptomi jasno izraženi) i razdoblja remisije (kada nije moguće prepoznati nikakve primjetne simptome).

3. Ovisno o karakteristikama kliničke slike, razlikuju se sljedeći oblici sepse:
   • sepsa (sepsa bez metastaza);
   • septikopemija (sepsa s metastazama).

Prema klasifikaciji međunarodne konsenzusne konferencije (1991.), razlikuje se gnojno-resorptivna groznica (sepsa) i akutna stafilokokna septikopemija.

U našoj zemlji klasifikacija sepse koju je predložila međunarodna konferencija o konsenzusu 1991. nije dobila odgovarajuće priznanje, očito zbog terminoloških problema. Trenutno se češće koriste sljedeći termini.

„Prva, često susrećena opcija je sepsa kao komplikacija kirurške infekcije, kada je „što je lokalno (u gnojnom žarištu) gore, to je opće stanje pacijenta gore.“

U ovoj situaciji, sepsa u biti odražava određeni stupanj težine pacijentovog stanja. U takvim slučajevima, prilikom postavljanja dijagnoze, sepsa treba zauzeti odgovarajuće mjesto: na primjer, nekroza gušterače, retroperitonealni flegmon, sepsa. Ovaj redoslijed određuje dijagnostičku i terapijsku taktiku - prioritet nisu pokušaji imunomodulacije i ekstrakorporalne detoksikacije, već adekvatna drenaža gnojnog fokusa.

Druga mogućnost je sepsa kao rijetka bolest - septikopijemija, kada je odlučujući kriterij pojava metastatskih piemičnih (gnojnih) žarišta. Tada, u formulaciji dijagnoze, nakon riječi "sepsa" treba stajati oznaka primarnog žarišta infekcije, a zatim popis lokalizacija piemičnih (sekundarnih) gnojnih žarišta.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dijagnoza sepse

Sepsa se dijagnosticira kod pacijenata sa SIRS-om ili disfunkcijom organa povezanom s generaliziranim infektivnim procesom. Kod pacijenata sa znakovima sistemskog upalnog odgovora potrebno je usredotočiti se na pronalaženje izvora infektivnog procesa na temelju anamneze, fizikalnog i laboratorijskog pregleda, uključujući urin (osobito ako je prisutan urinarni kateter), krv i druge fiziološke tekućine. Kod teške sepse, razina prokalcitonina i C-reaktivnog proteina u krvi je povišena.

Osim toga, potrebno je isključiti druge uzroke šoka (hipovolemija, infarkt miokarda). Čak i u odsutnosti infarkta miokarda, hipoperfuzija može dovesti do EKG promjena sličnih ishemiji.

Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku (KKS), plinove u arterijskoj krvi, rendgensku snimku prsnog koša, određivanje elektrolita u krvi, laktata ili sublingvalnog PCO2, funkcije jetre. Na početku septičkog šoka broj leukocita može se smanjiti na manje od 4000/μl, a broj nezrelih neutrofila može se povećati na 20%. Nakon 1-4 sata situacija se mijenja i, u pravilu, dolazi do značajnog porasta ukupnog broja leukocita na više od 15 000/μl i nezrelih neutrofila na više od 80% (uz dominaciju mladih oblika). U ranoj fazi opaža se pad broja trombocita ispod 50 000/μl.

Respiratorno zatajenje se razvija rano u obliku hiperventilacije s respiratornom alkalozom (nizak PaCO2 i povišen arterijski pH) s ciljem djelomične kompenzacije laktične acidoze. Kako se šok pojačava, metabolička acidoza se pojačava. Rano respiratorno zatajenje dovodi do hipoksemije s PaO2 manjim od 70 mm Hg. RTG snimka prsnog koša može pokazati difuzne infiltrativne sjene. Urea u krvi i kreatinin obično se povećavaju kao posljedica zatajenja bubrega. Bilirubin i transaminaze mogu biti povišeni čak i u odsutnosti znakova zatajenja jetre.

Do 50% pacijenata s teškom sepsom ima relativnu adrenalnu insuficijenciju (normalne ili blago povišene razine kortizola koje se ne povećavaju značajno kao odgovor na daljnji stres ili egzogeni ACTH). Funkcija nadbubrežne žlijezde može se procijeniti mjerenjem razine kortizola u serumu u 8 sati ujutro; razina manja od 5 mg/dL smatra se neadekvatnom. Alternativno, kortizol se može izmjeriti prije i nakon injekcije 250 mcg sintetskog ACTH; povećanje manje od 9 mcg/dL smatra se neadekvatnim. Većina stručnjaka preporučuje nadomjesnu terapiju glukokortikoidima bez laboratorijskih ispitivanja. Uobičajena metoda nadomjesne terapije glukokortikoidima za tešku sepsu i septički šok je 100 mg hidrokortizona topivog u vodi svakih 8 sati tijekom 2 do 4 dana.

Hemodinamska mjerenja pomoću katetera u plućnoj arteriji mogu biti potrebna kada vrsta šoka nije jasna ili su potrebni veliki volumeni kristaloida (>4-5 L kristaloida tijekom 6-8 sati). Za razliku od hipovolemijskog šoka, septički šok karakterizira normalan ili povećan srčani minutni volumen sa smanjenim perifernim vaskularnim otporom. Abnormalnosti centralnog venskog tlaka (CVP) ili tlaka u plućnoj arteriji (PAWP) su malo vjerojatne, kao što se obično vidi kod hipovolemijskog ili kardiogenog šoka. Ehokardiografija može biti korisna u procjeni srčane funkcije.

Sepsa - Dijagnoza

[ 7 ], [ 8 ]

Liječenje sepse

Ukupna smrtnost kod septičkog šoka smanjuje se i u prosjeku iznosi 40% (raspon 10–90%). Loš ishod najčešće je povezan s ograničenom mogućnošću započinjanja ranog intenzivnog liječenja (unutar 6 sati) zbog problema povezanih s dijagnozom sepse. Kod teške laktične acidoze i dekompenzirane metaboličke acidoze, posebno u kombinaciji s višestrukim zatajenjem organa, septički šok vjerojatno će biti nepovratan i fatalan.

Pacijenti sa septičkim šokom obično se liječe na jedinici intenzivnog liječenja. Potrebno im je kontinuirano praćenje krvnog tlaka, centralnog venskog tlaka, pulsne oksimetrije, redovitih arterijskih plinova u krvi, glikemije, laktatemije, elektrolita u krvi, bubrežne funkcije i eventualno sublingvalnog PCO2 _. Izlučivanje urina najbolji je pokazatelj bubrežne perfuzije i obično se mjeri kateterizacijom mokraćnog mjehura.

Infuziju fiziološke otopine treba nastaviti sve dok se CVP ne poveća na 8 mmHg (10 cm H2O) ili PAWP na 12-15 mmHg. Oligurija s hipotenzijom nije kontraindikacija za aktivnu infuzijsku terapiju. Volumeni tekućine mogu značajno premašiti volumen cirkulirajuće krvi (CBV) i doseći 10 L u 4-12 sati. PAWP ili ehokardiografija mogu otkriti disfunkciju lijeve klijetke ili rane faze plućnog edema zbog preopterećenja tekućinom.

Ako hipotenzija potraje i nakon što su CVP i PAWP dosegli ciljne vrijednosti, dodaje se dopamin kako bi se krvni tlak povisio na najmanje 60 mmHg. Ako potrebna doza dopamina prelazi 20 mcg/kg/min, treba dodati još jedan vazopresor (obično norepinefrin). Treba napomenuti da vazokonstrikcija uzrokovana visokim dozama dopamina i norepinefrina povećava rizik od hipoperfuzije organa i acidoze, a nema dokaza da ovi lijekovi poboljšavaju ishod kod pacijenata sa septičkim šokom.

Kisik se dovodi putem maske ili nosne kanile. Potreba za endotrahealnom intubacijom i mehaničkom ventilacijom može se pojaviti ako se razvije respiratorno zatajenje.

Parenteralna primjena antibiotika započinje nakon što se uzmu krv, druge biološke tekućine i sadržaj rane za bojenje po Gramu i kulturu. Brzi početak empirijske terapije je ključan i može spasiti život pacijenta. Izbor antibiotika temelji se na informacijama o vjerojatnom izvoru infekcije, kliničkim podacima, mikroflori karakterističnoj za odjel i njezinoj osjetljivosti na antibiotike, dobivenim lokalnim praćenjem cirkulirajuće flore.

Kada je patogen nepoznat, jedna od mogućnosti empirijske terapije uključuje gentamicin ili tobramicin 5,1 mg/kg IV jednom dnevno u kombinaciji s cefalosporinom treće generacije (cefotaksim 2 g svakih 6-8 sati ili ceftriakson 2 g jednom dnevno ako je Pseudomonas vjerojatni patogen - ceftazidim 2 g IV svakih 8 sati). Kombinacija ceftazidima i ciprofloksacina je moguća. Monoterapija s maksimalnim terapijskim dozama ceftazidima (2 g IV svakih 8 sati) ili imipenema (1 g IV svakih 6 sati) je moguća, ali se ne preporučuje.

Vankomicin treba koristiti ako uzročnici infekcije mogu biti rezistentni stafilokoki ili enterokoki. U slučaju abdominalnog izvora infekcije propisuje se lijek učinkovit protiv anaeroba (metronidazol). Nakon dobivanja rezultata kulture i osjetljivosti, može biti potrebna korekcija antibakterijske terapije. Primjena antibiotika nastavlja se nekoliko dana nakon što se prevlada šok i smiri infektivni proces.

Apscese treba drenirati, a nekrotična tkiva (npr. infarkt crijeva, gangrenozni žučni mjehur, apscesi maternice) kirurški ukloniti. Pogoršanje stanja pacijenta na pozadini antibakterijske terapije razlog je za traženje nesaniranog gnojnog žarišta.

Normalizacija glikemije i njezina stroga kontrola poboljšavaju ishod kod kritično bolesnih pacijenata, čak i kod pacijenata bez šećerne bolesti. Kontinuirana infuzija intravenskog inzulina (1-4 U/h običnog inzulina) trebala bi osigurati glikemiju na razini od 80-110 mg% (4,4-6,1 mmol/l). Ova tehnika uključuje često određivanje (tj. svakih 1-4 sata) razine glukoze u plazmi.

Terapija glukokortikoidima pokazala je pozitivne rezultate. Često se koristi nadomjesna terapija umjesto farmakoloških doza glukokortikoida. Jedan protokol preporučuje hidrokortizon 50 mg intravenski svakih 6 sati uz dodatak fludrokortizona oralno 50 mcg jednom dnevno tijekom razdoblja hemodinamske nestabilnosti i još tri dana nakon hemodinamske stabilizacije.

Aktivirani protein C (drotrekogin-a) je rekombinantni lijek s fibrinolitičkim i protuupalnim djelovanjem, koji je pokazao svoju učinkovitost u ranoj primjeni u liječenju teške sepse i septičkog šoka, ali samo kod pacijenata s visokim rizikom od smrti, čija je težina procijenjena APASHEII ljestvicom > 25 bodova. Doziranje je 24 mcg/kg/h, koristi se kao kontinuirana infuzija tijekom 96 sati. Budući da je glavna komplikacija primjene ovog lijeka krvarenje, kontraindiciran je kod pacijenata koji su prethodno (prije manje od 3 mjeseca) pretrpjeli hemoragijski moždani udar, operaciju leđne moždine i mozga (prije manje od 2 mjeseca), tešku traumu s rizikom od krvarenja, kao i kod pacijenata s neoplazmama središnjeg živčanog sustava. Procjena rizika/koristi potrebna je i kod pacijenata s rizikom od teškog krvarenja (npr. trombocitopenija, nedavno gastrointestinalno ili drugo crijevno krvarenje, primanje heparina, aspirina ili drugih antikoagulansa).

Drugi pristupi liječenju teške sepse uključuju kontrolu hipertermije i rano liječenje zatajenja bubrega (npr. kontinuirana venovenska hemofiltracija).

Klinička ispitivanja monoklonskih antitijela na lipidnu A frakciju endotoksina gram-negativnih bakterija, antileukotrijena i antitijela na faktor tumorske nekroze nisu pokazala njihovu učinkovitost.

Sepsa - Liječenje