Hemolitička anemija u djece

Hemolitička anemija u djece je oko 5,3% među ostalim krvnim bolestima, a 11,5% među anemičnim stanjima. U strukturi hemolitičke anemije dominiraju nasljedni oblici bolesti.

Hemolitička anemija je skupina bolesti, od kojih je najznačajnija povećano uništavanje krvnih stanica uzrokovano smanjenjem životnog vijeka. Poznato je da je normalan životni vijek crvenih krvnih stanica 100-120 dana; oko 1% eritrocita se svakodnevno uklanja iz periferne krvi i zamjenjuje jednakim brojem novih stanica iz koštane srži. U normalnim uvjetima ovaj proces stvara dinamičku ravnotežu, osiguravajući konstantan broj crvenih krvnih stanica u krvi. Dok smanjuje životni vijek crvenih krvnih stanica, njihovo uništavanje u perifernoj krvi intenzivnije je od stvaranja u koštanoj srži i oslobađa se u perifernu krv. Kao odgovor na smanjenje životnog vijeka crvenih krvnih stanica, aktivnost koštane srži je povećana 6-8 puta, što potvrđuje retikulocitoza u perifernoj krvi. Kontinuirana retikulocitoza u kombinaciji s različitim stupnjevima anemije ili čak stabilnim razinama hemoglobina može ukazivati na prisutnost hemolize.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Što uzrokuje hemolitičku anemiju?

Akutna hemoglobinurija

1. Nekompatibilna transfuzija krvi
2. Lijekovi i kemikalije
   1. Trajni lijekovi za hemolitičku anemiju: fenilhidrazin, sulfoni, fenacetin, acetanilid (velike doze) kemikalije: nitrobenzen, olovni toksini: zmijski ugrizi i pauci
   2. Povremeno uzrokuje hemolitičku anemiju:
      1. Povezan s nedostatkom G-6-PD: antimalarijski (primaquine); antipiretici (aspirin, fenacetin); sulfonamide; nitrofurani; vitamin K; naftalen; favism
      2. HbZurich pridruženi sulfonamidi
      3. Za preosjetljivost: kinin; kvinidin; para-aminosalicilna kiselina; fenacetin
3. infekcija
   1. bakterijski: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitski: malarija
4. opekline
5. Mehanički (npr. Umjetni ventili)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Kronična hemoglobinurija

1. Paroksizmalna hladna hemoglobinurija; sifilis ;
2. Idiopatska paroksizmalna noćna hemoglobinurija
3. Oštra hemoglobinurija
4. S hemolizom zbog hladnih aglutinina

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Patogeneza hemolitičke anemije

U bolesnika s hemolitičkom anemijom s kompenzacijskom hiperplazijom eritroidnog izdanka mogu se promatrati periodične tzv. Aregenerativne (aplastične) krize koje karakterizira teški nedostatak: koštane srži s dominantnom lezijom eritroidnog izdanka. U regenerativnoj krizi opaža se naglo smanjenje broja retikulocita, sve do potpunog nestanka iz periferne krvi. Anemija se može brzo pretvoriti u tešku, opasnu životnu formu, jer čak i djelomična kompenzacija procesa nije moguća zbog skraćenog životnog vijeka crvenih krvnih stanica. Krize su potencijalno opasne, opasne po život komplikacije u bilo kojem hemolitičkom procesu.

Hemoliza naziva difuzija hemoglobina iz eritrocita. Uništavanjem "starih" crvenih krvnih stanica u slezeni, jetri, koštanoj srži izlučuje se hemoglobin, koji je vezan za proteine plazme haptoglobin, hemopeksin, albumin. Ovi kompleksni spojevi su zatim uhvaćeni hepatocitima. Haptoglobin se sintetizira u jetri, spada u klasu alfa ₂ -globulina. Tijekom hemolize nastaje složeni spoj hemoglobin-haptoglobin, koji ne prodire u glomerularnu barijeru bubrega, što pruža zaštitu od oštećenja bubrežnih tubula i gubitka željeza. Kompleksi hemoglobina-haptoglobina se uklanjaju iz krvožilnog sloja pomoću stanica retikuloendotelnog sustava. Haptoglobin je vrijedan pokazatelj hemolitičkog procesa; kod teške hemolize, potrošnja haptoglobina premašuje sposobnost jetre da ga sintetizira, te je stoga njegova razina u serumu značajno smanjena.

Bilirubin je proizvod katabolizma hema. Pod utjecajem hemoxygenase sadržane u makrofagima slezene, jetre, koštane srži, a-metinski most tetrapirrolne jezgre razbija se u hemu, što dovodi do stvaranja verdohemoglobina. U sljedećoj fazi, željezo se odvaja, uz formiranje biliverdina. Pod utjecajem citoplazmatske biliverdin reduktaze, biliverdin se pretvara u bilirubin. Slobodni (nekonjugirani) bilirubin oslobođen iz makrofaga, kada se ispusti u krvotok, veže se na albumin, koji unosi bilirubin u hepatocite. U jetri se albumin odvaja od bilirubina, zatim se u hepatocitima ne konjugirani bilirubin veže na glukuronsku kiselinu, a formira se monoglukuronski bilirubin (MGB). MGB se izlučuje žuči, gdje se pretvara u diglucuronid bilirubin (DGB). DGB iz žuči izlučuje se u crijevo, gdje se, pod utjecajem mikroflore, vraća u bezbojni pigment urobilinogena, a kasnije i na pigmentirani stercobilin. Hemoliza dramatično povećava sadržaj slobodnog (nekonjugiranog, neizravnog) bilirubina u krvi. Hemoliza doprinosi povećanom izlučivanju heme pigmenata u žuči. Već u 4. Godini života dijete može formirati kamenje pigmenta koje se sastoji od kalcijevog bilirubinata. U svim slučajevima pigmentne holelitijaze u djece potrebno je isključiti mogućnost kroničnog hemolitičkog procesa.

Ako količina slobodnog hemoglobina u plazmi prelazi kapacitet haptoglobina koji se veže za rezervu hemoglobina, a nastavlja se opskrba hemoglobinom iz hemoliziranih eritrocita u vaskularnom sloju, dolazi do hemoglobinurije. Pojava hemoglobina u urinu daje tamnu boju (boja tamnog piva ili jaka otopina kalijevog permanganata). To je posljedica sadržaja hemoglobina i methemoglobina koji nastaje kad urin stoji, kao i produkata razgradnje hemoglobina, hemosiderina i urobilina.

Ovisno o mjestu, uobičajeno je razlikovati inačice unutarstanične i intravaskularne hemolize. Kod intracelularne hemolize dolazi do razaranja eritrocita u stanicama retikuloendotelnog sustava, prvenstveno u slezene, u manjoj mjeri u jetri i koštanoj srži. Klinički promatrana ikteričnost kože i bjeloočnice, splenomegalija, moguća hepatomegalija. Zabilježen je značajan porast razine indirektnog bilirubina, smanjuje se razina haptoglobina.

Kod intravaskularne hemolize dolazi do uništenja crvenih krvnih stanica izravno u krvotoku. Bolesnici imaju povišenu temperaturu, zimicu, bolove različite lokalizacije. Ikteričnost kože i bjeloočnice umjerena, prisutnost splenomegalije nije tipična. Dramatično povećanje koncentracije slobodnog hemoglobina u plazmi (krvni serum stajanjem postaje smeđa zbog formiranja methemoglobin), razine Haptoglobin značajno se smanjuje sve do njegove potpune odsutnosti, tu hemoglobinuria, što može uzrokovati razvoj akutno otkazivanje bubrega (opstrukcija bubrežnih tubula detritusa ), moguć je razvoj DIC-a. Počevši od 7. Dana od početka hemolitičke krize u urinu, detektira se hemosiderin.

[21], [22]

Patofiziologija hemolitičke anemije

Opna starenja crvenih krvnih stanica postupno se uništavaju, a iz krvotoka uklanjaju fagocitne stanice slezene, jetre i koštane srži. Razaranje hemoglobina pojavljuje se u tim stanicama i hepatocitima uz pomoć sustava za oksigenaciju, uz očuvanje (i naknadno recikliranje) željeza, razgradnju hema do bilirubina kroz niz enzimatskih transformacija s ponovnom upotrebom proteina.

Povećani nekonjugirani (neizravni) bilirubin i žutica javljaju se kada pretvorba hemoglobina u bilirubin premašuje sposobnost jetre da formira bilirubin glukuronid i njegovo izlučivanje s žuči. Katabolizam bilirubina je uzrok povećanog stercobilina u fecesu i urobilinogena u urinu, a ponekad i stvaranju žučnih kamenaca.

Hemolitička anemija

mehanizam

Bolest

Hemolitička anemija povezana s internom abnormalnošću crvenih krvnih stanica

Nasljedna hemolitička anemija povezana sa strukturnim ili funkcionalnim poremećajima membrane eritrocita	Kongenitalna eritropoetska porfirija. Nasljedna eliptocitoza. Nasljedna sferocitoza
Stečena hemolitička anemija povezana sa strukturnim ili funkcionalnim poremećajima membrane eritrocita	Gipofosfatemiya. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Stomatotsitoz
Hemolitička anemija povezana s oštećenjem metabolizma crvenih krvnih stanica	Enzimski defekt puta Embden-Meyerhof. G6FD nedostatak
Anemija povezana s sintezom oslabljenog globina	Prijenos stabilnog abnormalnog HB (CS-CE). Anemija srpastih stanica. Talasemija

Hemolitička anemija povezana s vanjskom izloženošću

Hiperaktivnost retikuloendotelnog sustava	Hypersplenism
Hemolitička anemija povezana s izlaganjem antitijelima	Autoimuna hemolitička anemija: s toplinskim antitijelima; s hladnim antitijelima; paroksizmalna hladna hemoglobinurija
Hemolitička anemija povezana s izlaganjem infektivnim agensima	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolitička anemija povezana s mehaničkom traumom	Anemija uzrokovana uništenjem crvenih krvnih stanica u dodiru s protetskim srčanim zaliscima. Anemija uzrokovana traumom. Oštra hemoglobinurija

Hemoliza se uglavnom odvija ekstravaskularno u fagocitnim stanicama slezene, jetre i koštane srži. Slezena obično pomaže smanjiti životni vijek crvenih krvnih stanica uništavanjem abnormalnih crvenih krvnih stanica, kao i crvenih krvnih stanica koje imaju toplinska protutijela na površini. Povećana slezena može izdvojiti čak i normalne crvene krvne stanice. Eritrociti s izraženim anomalijama, kao i hladna protutijela ili komplement (SZ) prisutni na površini membrane, uništavaju se unutar krvotoka ili u jetri, iz kojih se učinkovito uklanjaju uništene stanice.

Intravaskularna hemoliza je rijetka i dovodi do hemoglobinurije u slučajevima kada količina oslobođenog hemoglobina u krvnoj plazmi premašuje kapacitet vezanja hemolobina za proteine (na primjer, haptoglobin, koji je normalno prisutan u plazmi u koncentraciji od oko 1,0 g / l). Nevezani hemoglobin se reapsorbira putem tubularnih stanica bubrega, gdje se željezo pretvara u hemosiderin, čiji se dio asimilira za recikliranje, a drugi dio se eliminira urinom kada su stanice tubula preopterećene.

Hemoliza može biti akutna, kronična ili epizodična. Kronična hemoliza može biti komplicirana aplastičnom krizom (privremenim neuspjehom eritropoeze), češće kao posljedica infekcije, obično uzrokovane parvovirusom.

[23]

Simptomi hemolitičke anemije

Hemolitička anemija, bez obzira na razloge koji izravno uzrokuju hemolizu, ima u tijeku tri razdoblja: razdoblje hemolitičke krize, razdoblje subkompenzacije hemolize i razdoblje kompenzacije hemolize (remisije). Hemolitička kriza je moguća u bilo kojoj dobi i najčešće je izazvana zaraznom bolešću, cijepljenjem, hlađenjem ili lijekovima, ali može se pojaviti i bez očiglednog razloga. Tijekom kriznog perioda, hemoliza se dramatično povećava i tijelo nije u stanju brzo napuniti potreban broj crvenih krvnih stanica i prebaciti višak neizravnog bilirubina u ravnu liniju. Dakle, hemolitička kriza uključuje trovanje bilirubinom i anemični sindrom.

Simptomi hemolitičke anemije, a posebice sindroma bilirubinske intoksikacije, karakteriziraju žučna koža i sluznice, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrtoglavica, glavobolje, povišena temperatura, au nekim slučajevima i poremećaji svijesti, napadi. Anemični sindrom predstavlja bljedilo kože i sluznice, širenje granica srca, gluhoća tonova, tahikardija, sistolički šum na vrhu, kratkoća daha, slabost, vrtoglavica. Kod intracelularne hemolize tipična je hepatosplenomegalija, a intravaskularnu ili mješovitu hemolizu karakterizira promjena obojenosti urina zbog hemoglobinurije.

Tijekom hemolitičke krize moguće su sljedeće komplikacije hemolitičke anemije: akutna kardiovaskularna insuficijencija (anemični šok), DIC, regenerativna kriza, akutno zatajenje bubrega, sindrom zgušnjavanja žuči. Period subkompenzacije hemolize karakterizira i povećana aktivnost eritroidnog izdanka koštane srži i jetre, ali samo do te mjere da ne dovodi do kompenzacije glavnih sindroma. U tom smislu, pacijent može imati umjerene kliničke simptome: bljedilo, kožu i sluznicu, blagi (ili naglašeni, ovisno o obliku bolesti) povećanje jetre i / ili slezene. Moguće su varijacije u broju eritrocita od donje granice normale do 3,5-3,2 x 10 ¹² / l, odnosno hemoglobina u rasponu od 120-90 g / l, kao i neizravne hiperbilirubinemije do 25-40 µmol / l. U razdoblju kompenzacije hemolize značajno se smanjuje intenzitet razaranja eritrocita, a anemični sindrom se potpuno zaustavlja zbog hiperprodukcije eritrocita u eritroidnom zametku koštane srži, dok se sadržaj retikulocita uvijek povećava. Istovremeno, aktivni rad jetre u pretvaranju indirektnog bilirubina u ravnu liniju osigurava smanjenje razine bilirubina u normalu.

Dakle, oba glavna patogenetska mehanizma odgovorna za ozbiljnost bolesnikovog stanja tijekom hemolitičke krize su zaustavljena u razdoblju kompenzacije zbog povećane funkcije koštane srži i funkcije jetre. Dijete u ovom trenutku nema kliničkih manifestacija hemolitičke anemije. Komplikacije u obliku hemosideroze unutarnjih organa, žučne diskinezije, patologije slezene (srčani udar, subkapsularne rupture, sindrom hipersplenizma) također su moguće u razdoblju kompenzacije hemolize.

[24]

Struktura hemolitičke anemije

Trenutno je općenito prihvaćeno izolirati nasljedne i stečene oblike hemolitičke anemije.

Među nasljednom hemolitičkom anemijom, ovisno o prirodi eritrocitne lezije, izolirani su oblici povezani s oštećenim membranama eritrocita (poremećena struktura membranskih proteina ili abnormalnosti lipidnih membrana); oblici povezani s smanjenom aktivnošću eritrocitnih enzima (pentozni fosfatni ciklus, glikoliza, razmjena glutationa i dr.) i oblici povezani s poremećenom strukturom ili sintezom hemoglobina. Kod nasljedne hemolitičke anemije genetski su određena smanjenja životnog vijeka crvenih krvnih zrnaca i prerane hemolize: odlikuju se 16 sindroma s dominantnim tipom nasljeđivanja, 29 s recesivnim i 7 fenotipova naslijeđenih, povezanih s X kromosomom. U strukturi hemolitičke anemije prevladavaju nasljedni oblici.

[25], [26], [27]

Stečena hemolitička anemija

Kod stečenih hemolitičkih anemija, očekivano trajanje života eritrocita se smanjuje pod utjecajem različitih čimbenika, pa se razvrstavaju prema načelu pojašnjavanja čimbenika koji uzrokuju hemolizu. To su anemije povezane s izlaganjem antitijelima (imuni), mehaničkim ili kemijskim oštećenjem membrane eritrocita, uništavanjem eritrocita parazitom ( malarije ), nedostatkom vitamina (nedostatak vitamina E), promjenama u strukturi membrane uzrokovanim somatskom mutacijom ( paroksizmalna noćna hemoglobinurija ).

Uz navedene znakove, zajedničke svim hemolitičkim anemijama, postoje simptomi patognomonični za određeni oblik bolesti. Svaki nasljedni oblik hemolitičke anemije ima svoje diferencijalne dijagnostičke znakove. Diferencijalnu dijagnozu između različitih oblika hemolitičke anemije treba provoditi u djece starije od godinu dana, jer u tom trenutku nestaju anatomske i fiziološke značajke krvi male djece: fiziološka makrocitoza, fluktuacije broja retikulocita, prevalencija fetalnog hemoglobina, relativno niska granica minimalne osmotske otpornosti crvenih krvnih stanica.

[28], [29], [30]

Nasljedna hemolitička anemija

Nasljedna hemolitička anemija povezana s poremećajem membrane eritrocita (membranopatija)

Membranopatiju karakterizira nasljedno uzrokovani defekt u strukturi proteina membrane ili kršenje lipida membrane eritrocita. Autosomno dominantni ili augosomno-recesivni su nasljedni.

Hemoliza je lokalizirana, u pravilu, intracelularno, tj. Uništavanje crvenih krvnih stanica događa se uglavnom u slezeni, u manjoj mjeri - u jetri.

Klasifikacija hemolitičke anemije povezana s poremećajem membrane eritrocita:

1. Povreda strukture proteina eritrocitne membrane
   1. nasljedna mikrosferocitoza ;
   2. nasljedna eliptocitoza;
   3. nasljedna stomatocitoza;
   4. nasljedna piropoikilocitoza.
2. Oštećenje lipidnih membrana
   1. nasljedna akantocitoza;
   2. nasljedna hemolitička anemija zbog nedostatka aktivnosti lecitin-kolesterol acil transferaze;
   3. nasljedna ne-sferocitna hemolitička anemija uslijed povećanja membrane eritrocita fosfatidilkolina (lecitin);
   4. dječji infantilni piknocitoza.

Povreda strukture proteina eritrocitne membrane

Rijetki oblici nasljedne anemije uzrokovani poremećajem strukture proteina membrane eritrocita

Hemoliza u ovim oblicima anemije javlja se intracelularno. Hemolitička anemija ima različite stupnjeve težine - od blage do teške, što zahtijeva transfuziju krvi. Moguće je bljedilo kože i sluznica, žutica, splenomegalija, razvoj bolesti žučnih kamenaca.

[31], [32]

Dijagnoza hemolitičke anemije

Pretpostavlja se hemoliza u bolesnika s anemijom i retikulocitozom, osobito u prisutnosti splenomegalije, kao i drugih mogućih uzroka hemolize. Ako se sumnja na hemolizu, pregledat će se razmaz periferne krvi, odrediti serumski bilirubin, LDH i ALT. Ako ove studije ne uspiju, utvrđene su hemosiderin, hemoglobin u urinu i serumski haptoglobin.

Hemoliza sugerira prisutnost morfoloških promjena u crvenim krvnim stanicama. Najtipičnija aktivna hemoliza je eritrocitna sferocitoza. Fragmenti eritrocita (shistocytes) ili eritrofagocitoza u razmazi krvi ukazuju na intravaskularnu hemolizu. Kod sferocitoze dolazi do povećanja ICSU indeksa. Postoji sumnja na prisutnost hemolize s povišenim razinama serumskog LDH i neizravnog bilirubina s normalnom ALT i prisutnošću urobilinogena u urinu. Intravaskularna hemoliza se očekuje kada se detektira niska razina haptoglobina u serumu, međutim, ovaj pokazatelj može biti smanjen u disfunkciji jetre i povećan u prisutnosti sistemske upale. Sumnja se i na intravaskularnu hemolizu kada se hemosiderin ili hemoglobin otkriju u urinu. Prisutnost hemoglobina u mokraći, kao i hematurija i mioglobinurija, određena je pozitivnim testom benzidina. Diferencijalna dijagnoza hemolize i hematurije moguća je na temelju odsutnosti crvenih krvnih stanica u mikroskopiji u mokraći. Slobodni hemoglobin, za razliku od mioglobina, može obojiti plavu plavu boju, koja se manifestira nakon centrifugiranja krvi.

Morfološke promjene eritrocita s hemolitičkom anemijom

Morfologija	Razlozi
Spherocytes	Transfuzirani eritrociti, hemolitička anemija s toplinskim antitijelima, nasljedna sferocitoza
Shistotsity	Mikroangiopatija, intravaskularna protetika
Mishenevidnye	Hemoglobinopatije (Hb S, C, talasemija), patologija jetre
Serpovydnыe	Anemija srpastih stanica
Aglutinirane stanice	Hladna aglutininska bolest
Heinz Taurus	Aktivacija peroksidacije, nestabilna nb (na primjer, nedostatak G6PD)
Nuklearne crvene krvne stanice i bazofilija	Velika beta talasemija
Acanthocytes	Anemija s eritrocitima spora

Iako se prisutnost hemolize može utvrditi pomoću ovih jednostavnih testova, odlučujući kriterij je određivanje trajanja crvenih krvnih stanica ispitivanjem radioaktivnim oznakama, kao što je ⁵¹ Cr. Utvrđivanje trajanja obilježenih crvenih krvnih stanica može otkriti prisutnost hemolize i mjesto njihovog uništenja. Međutim, ova se studija rijetko koristi.

Ako se otkrije hemoliza, potrebno je utvrditi bolest koja ga je izazvala. Jedan od načina da se ograniči diferencijalno traženje hemolitičke anemije je analiza bolesnikovih faktora rizika (na primjer, zemljopisni položaj zemlje, nasljednost, postojeće bolesti), identifikacija splenomegalije, određivanje izravnog antiglobulinskog testa (Coombs) i proučavanje razmaza krvi. Većina hemolitičkih anemija ima abnormalnosti u jednoj od tih mogućnosti, što može dovesti do daljnjeg pretraživanja. Drugi laboratorijski testovi koji mogu pomoći u određivanju uzroka hemolize su kvantitativna elektroforeza hemoglobina, eritrocitni enzimi, protočna citometrija, određivanje hladnih aglutinina, osmotska rezistencija eritrocita, kiselinska hemoliza, test glukoze.

Iako određeni testovi mogu pomoći u diferencijalnoj dijagnozi intravaskularnog od ekstravaskularne hemolize, teško je utvrditi te razlike. Tijekom intenzivnog uništavanja crvenih krvnih stanica oba se mehanizma odvijaju, iako u različitim stupnjevima.

[33], [34], [35],

Liječenje hemolitičke anemije

Liječenje hemolitičke anemije ovisi o specifičnom mehanizmu hemolize. Hemoglobinurija i hemosiderinurija mogu zahtijevati zamjensku terapiju željezom. Produžena transfuzijska terapija dovodi do intenzivnog taloženja željeza, što zahtijeva helatnu terapiju. Splenektomija može biti učinkovita u nekim slučajevima, osobito kada je sekvestracija u slezeni glavni uzrok uništenja crvenih krvnih stanica. Nakon primjene pneumokoknih i meningokoknih cjepiva, kao i cjepiva protiv Haemophilus influenzae, splenektomija se odgađa što je duže moguće za 2 tjedna.

[36], [37]