B-stanični limfoplazmacitni limfom Waldenströma

Odnosi se na kategoriju malignih limfoproliferativnih (imunoproliferativnih) bolesti, limfoplazmacitni limfom ili Waldenströmova makroglobulinemija je stanična neoplazma malih B-limfocita - B-stanica koje osiguravaju zaštitne funkcije limfnog imunološkog sustava i humoralnog tijela. Dijagnozu treba postaviti tek nakon što se isključe svi ostali limfomi malih B-stanica. Waldenströmovu makroglobulinemiju opisao je 1944. Jan G. Waldenstrom, koji je izvijestio o neuobičajenim manifestacijama krvarenja limfadenopatijom, anemije, povećane brzine sedimentacije, hiperviskoznosti i hipergamaglobulinemije u dva bolesnika. [1], [2]

Epidemiologija

Ova vrsta limfoma je rijetka, indolentna hematološka maligna bolest, a klinička statistika procjenjuje njenu incidenciju u ovoj skupini bolesti na oko 2%. Štoviše, muških pacijenata je gotovo dvostruko više nego pacijenata.

Prema nekim izvješćima, učestalost godišnjih slučajeva limfoplazmacitnog limfoma u Europi je jedan na 102 tisuće ljudi, au Sjedinjenim Državama - jedan na 260 tisuća. [3] 

Uzroci limfoplazmacitni limfom

Do danas je etiologija većine karcinoma ostala nepoznata, ali se istraživanja genetske osnove nekih od njih nastavljaju. Proučavajući uzroke malignih bolesti  plazma stanica , uključujući limfoplazmacitni limfom B-stanica -  Waldenströmovu  makroglobulinemiju, istraživači su pronašli vezu između patološke proliferacije (diobe stanica) B - limfocita  u kasnoj fazi njihove diferencijacije s prisutnošću određenih molekula. Poremećaji gena koji mijenjaju osnovne stanične funkcije. 

U bolesnika s Waldenströmovom makroglobulinemijom otkrivene su promjene u nekim genima – somatske mutacije, odnosno zahvaćaju samo tkiva s oštećenjem gena zasebne klonske populacije stanica i formiranjem varijanti njihovog genoma, što dovodi do cikličkih i strukturnih poremećaja u staničnoj razini.

Prije svega, to su somatske mutacije gena MYD88 (L265P) i CXCR4, koji kodira citosolni protein koji je važan za urođeni i adaptivni imunološki odgovor: kao adaptor osigurava signalizaciju proupalnog medijatora IL-1 (interleukin-1) i Toll-like stanice.receptori koji aktiviraju imunološki odgovor. Kao rezultat somatske mutacije, nastaju anomalije polipeptidnog lanca dane proteinske molekule, njezine strukturne osnove. [4]

Faktori rizika

Osim općih čimbenika rizika (izloženost povišenim razinama zračenja, kancerogenim kemikalijama, itd.), prediktori povećane vjerojatnosti razvoja Waldenströmove makroglobulinemije kao limfoproliferativne bolesti niskog stupnja su:

• starost (preko 65 godina);
• prisutnost srodnika s ovom dijagnozom, kao i s B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom ili kroničnom limfocitnom leukemijom;
• kronični  hepatitis C ;
• anamneza benigne monoklonske gamopatije, idiopatske hematološke bolesti, čija je bit proizvodnja abnormalno promijenjenih tipa M gama globulina od strane limfocitnih plazmocita;
• autoimune bolesti, posebice  Sjögrenov sindrom .

Patogeneza

U kontaktu s antigenom ili stimulacijom iz T-limfocita, dio B-limfocita prelazi u plazma stanice - limfocitne plazmocite, koji nakon određenih transformacija počinju proizvoditi zaštitne globularne proteine, odnosno gama globuline (imunoglobuline ili antitijela).

Patogeneza limfoplazmacitnog limfoma/Waldenströmove makroglobulinemije leži u hiperproliferaciji B stanica, višku normalne razine klona limfocitnih plazma stanica i višku u krvi proizvedenog imunoglobulina M (IgM), koji se također naziva monoklonski ili M imunoglobulin. -protein. To je glavno pentamerno antitijelo visoke molekularne težine proizvedeno nakon početnog napada specifičnih bakterijskih ili virusnih antigena. [5]

Gotovo svi simptomi ove bolesti povezani su s manifestacijama aktivnosti M-proteina, koji može poremetiti reološka svojstva krvi, povećati njezinu viskoznost; impregniraju limfoidna i mijeloična tkiva koštane srži, akumuliraju se u perifernim limfoidnim tkivima (uz nastajanje sporo rastućih neoplazija koje mogu vršiti pritisak na okolne organe, živčana vlakna ili krvne žile).

Iako su kronična limfocitna leukemija, Waldenströmova makroglobulinemija ili limfoplazmacitni limfom i  multipli mijelom  zasebne bolesti, sve su uzrokovane povećanom proliferacijom B-limfocita.

Simptomi limfoplazmacitni limfom

Prvi znakovi bolesti su nespecifični i mogu se očitovati slabošću i umorom (zbog razvoja normokromne anemije), gubitkom tjelesne težine, otežanim disanjem, noćnom hiperhidrozom i ponavljajućom slabom temperaturom.

Osim toga, u početnoj fazi bolesti dolazi do narušavanja osjetljivosti šaka i stopala, javlja se periferna neuropatija (utrnulost ili trnci u stopalima i nogama), pojavljuju se mala žarišna krvarenja kapilara kože (purpura), kao i hladna urtikarija (zbog stvaranja i agregacije abnormalnih proteina krioglobulina u serumu).

Simptomi povezani sa sindromom hiperviskoznosti uključuju glavobolje i vrtoglavicu, oštećenje mrežnice i zamagljen vid, tinitus i gubitak sluha, napadaje, bolove u mišićima, visoki krvni tlak, spontano krvarenje iz nosa i krvarenje desni. Kod žena je moguće krvarenje iz maternice.

Također se opaža: povećanje limfnih čvorova (limfadenopatija); povećanje slezene (splenomegalija); zatajenje srca s kardijalgijom i srčanom aritmijom. Iako je visceralna infiltracija rijetka, želudac i crijeva mogu biti zahvaćeni, što rezultira proljevom (često s masnom stolicom). [6], [7]

Obrasci

Klasifikacija tumora hematopoetskog i limfoidnog tkiva Svjetske zdravstvene organizacije iz 2017. Utvrđuje četiri dijagnostička kriterija za Waldenströmovu makroglobulinemiju, uključujući:

• Prisutnost monoklonske IgM gamopatije
• Infiltracija koštane srži s malim limfocitima koji pokazuju diferencijaciju plazmacitoida ili plazma stanica
• Infiltracija koštane srži intertrabekularne strukture
• Imunofenotip koji podržava Waldenströmovu makroglobulinemiju koja uključuje površinski IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, varijabilni CD5, CD10-, CD23-, CD103- i CD108-

Komplikacije i posljedice

Bolesnici s limfoplazmacitnim limfomom razvijaju komplikacije i posljedice u obliku:

• smanjenje imuniteta;
• insuficijencija koštane srži s kršenjem njezinih hematopoetskih funkcija i razvojem anemije;
• nedostatak takvih formiranih krvnih elemenata kao što su eritrociti, leukociti, trombociti;
• oštećenje struktura gastrointestinalnog trakta s kroničnim proljevom i poremećenom crijevnom apsorpcijom (sindrom malapsorpcije);
• upala stijenki krvnih žila (kompleksni imunološki vaskulitis);
• povećana krhkost kostiju (osteoporoza);
• oštećenja vida i sluha;
• sekundarna  amiloidoza  unutarnjih organa;
• progresija do paraproteinemičke hemoblastoze u obliku multiplog mijeloma;
• transformacija u visoko maligni tip limfoma – difuzni limfom velikih B stanica.

Dijagnostika limfoplazmacitni limfom

Dijagnoza limfoplazmacitnog limfoma/Waldenströmove makroglobulinemije obično je teška zbog odsutnosti specifičnih morfoloških, imunofenotipskih ili kromosomskih promjena. Ovaj nedostatak čini diferencijaciju ove bolesti od drugih malih B-staničnih limfoma na temelju isključenja. [8], 

Uz procjenu postojećih simptoma, za dijagnozu limfoplazmacitnog limfoma potrebne su opće i biokemijske pretrage krvi, koagulogram,  imunoelektroforeza krvnih bjelančevina  s određivanjem razine  imunoglobulina M u krvi ; opća analiza urina. [9]

Potrebna je biopsija koštane srži, za što se radi njezina punkcija.

Provodi se instrumentalna dijagnostika: ultrazvuk limfnih čvorova i slezene, RTG kostiju, CT prsnog koša i trbušne šupljine, oftalmoskopija.

Diferencijalna dijagnoza

Limfoplazmacitni limfom se smatra dijagnozom isključenja, stoga se diferencijalna dijagnoza provodi s kroničnom limfocitnom leukemijom B-stanica, multiplim mijelomom, folikularnim limfomom, raznim podtipovima ne-Hodgkinovog limfoma, plazmacitomom, reaktivnom plazgioznom bolešću, hiperplazijastičnom bolešću., itd.

Liječenje limfoplazmacitni limfom

Treba imati na umu da Waldenströmova makroglobulinemija ili limfoplazmacitni limfom može biti asimptomatski dugi niz godina i dijagnosticirati se povećanjem razine M-proteina u krvi.

Ako nema simptoma, provodi se aktivno praćenje uz redovite preglede i pretrage.

Na temelju postojećih simptoma i rezultata laboratorijskih pretraga donosi se odluka o početku terapije, što ovisi o mnogim čimbenicima (npr. Dobi, napredovanju bolesti i sl.).

Prema protokolu, početno liječenje bolesnika s ovom vrstom limfoma obično je kombinacija zračne terapije i kemoterapije uz uvođenje citostatika, na primjer,  ciklofosfamida , doksorubicina, vinkristina, kao i kortikosteroida - metprednizolona ili deksametazona (D..

Dokazana je učinkovitost kemoterapijskih lijekova iz skupine monoklonskih protutijela, posebice  rituksimaba . [10]

U slučajevima generalizirane bolesti, rituksimab se koristi u kombinaciji s antitumorskim analozima nukleozida (pentostatin, kladribin). U sporo progresivnoj bolesti s niskom razinom monoklonskog imunoglobulina M, uz Rituximab, koristi se citostatik Chlorambucil (Leukeran). [11]

Za smanjenje viskoznosti krvi i stabilizaciju razine njezinih formiranih elemenata  koristi se terapijska hemafereza .

S kritično niskom razinom protutijela u krvi - kako bi se spriječile popratne ponovne infekcije - provodi se nadomjesna terapija imunoglobulinom.

Prema onkohematolozima, unatoč činjenici da liječenje može dovesti do remisije bolesti, većina pacijenata doživljava njezin recidiv. Ako se pojavi prije 24 mjeseca, može se koristiti lijek protiv raka kao što je Ibrutinib (u obliku tableta). S kasnijim relapsima, liječenje se provodi prema izvornoj shemi. [12].  [13]_ [14]

Prevencija

Specijalisti određuju prognozu ishoda limfoplazmacitnog limfoma prema međunarodnom prognostičkom sustavu za procjenu glavnih parametara: dob bolesnika i serumske razine hemoglobina, trombocita, beta-2-mikroglobulina i monoklonskog imunoglobulina. [15], [16]

Prosječna stopa preživljavanja za ovu dijagnozu je oko pet godina, ali gotovo 40% pacijenata živi deset ili više godina.