Fanconijev sindrom

Fanconijev sindrom (de Toni-Debré-Fanconi) smatra se „velikom“ tubularnom disfunkcijom, koju karakterizira poremećena reapsorpcija većine tvari i iona (aminoacidurija, glukozurija, hiperfosfaturija, povećano izlučivanje bikarbonata) i sustavne metaboličke promjene.

Fanconijev sindrom uključuje višestruke defekte u reapsorpciji u proksimalnim bubrežnim tubulima, što dovodi do glukozurije, fosfaturije, generalizirane aminoacidurije i smanjene koncentracije bikarbonata. Simptomi kod djece uključuju pothranjenost, zastoj u rastu i rahitis; simptomi kod odraslih uključuju osteomalaciju i mišićnu slabost. Dijagnoza se temelji na prisutnosti glukozurije, fosfaturije i aminoacidurije. Liječenje uključuje nadoknadu nedostatka bikarbonata i liječenje zatajenja bubrega.

[ 1 ]

Epidemiologija

Fanconijev sindrom javlja se u raznim regijama svijeta. Učestalost bolesti je, prema trenutnim podacima, 1 na 350 000 novorođenčadi. Očito se ne uzima u obzir samo Fanconijev sindrom, već i Fanconijev sindrom koji se razvio u neonatalnom razdoblju.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci Fanconijev sindrom

Fanconijev sindrom je kongenitalni ili se razvija kao dio stečenih bolesti.

Priroda genetskog defekta i primarni biokemijski produkt ostaju slabo shvaćeni. Pretpostavlja se da je osnova ili anomalija transportnih proteina bubrežnih tubula ili genska mutacija koja osigurava inferiornost enzima koji određuju reapsorpciju glukoze, aminokiselina i fosfora. Postoje dokazi o primarnim mitohondrijskim poremećajima kod Fanconijevog sindroma. Genetski defekt određuje težinu bolesti. Razlikuje se potpuni i nepotpuni Fanconijev sindrom, tj. mogu postojati sva 3 glavna biokemijska defekta ili samo 2 od njih.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Faktori rizika

Fanconijev sindrom (de Toni-Debre-Fanconijeva bolest) češće se smatra sindromom povezanim s cistinozom, galaktozemijom, glikogenozama, tirozinemijom, intolerancijom na fruktozu, Wilson-Konovalovljevom bolešću, metakromatskom leukodistrofijom, nedostatkom piruvat karboksilaze, nedostatkom mitohondrijske fosfoenolpiruvat karboksikinaze, izloženošću toksičnim tvarima (ifosfamid, aminoglikozidi, tetraciklini s isteklim rokom trajanja, teški metali) ili se razvija u vezi sa stečenim bolestima poput amiloidoze, nedostatka vitamina D itd. Međutim, prema brojnim autorima, Fanconijev sindrom može biti neovisna bolest, povezana s najtežim bolestima sličnim rahitisu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

U ruskoj literaturi najčešće se koristi termin "Fanconijev sindrom" ili "Debre-de-Tony-Fanconijev sindrom"; uobičajeni su i sljedeći termini: "glukoamin fosfatni dijabetes", "glukozaminski dijabetes", "renalni patuljasti rast s rahitisom otpornim na vitamin D", "idiopatski bubrežni Fanconijev sindrom", "nasljedni Fanconijev sindrom". U stranoj literaturi najčešći termini su: "renalni Fanconijev sindrom", "Fanconijev sindrom", "primarni de-Tbni-Debre-Fanconijev sindrom", "nasljedni Fanconijev sindrom" itd.

Klinički i eksperimentalni podaci potvrđuju poremećaj transmembranskog transporta u proksimalnim zavijenim tubulima nefrona. Još uvijek nije jasno je li u osnovi bolesti strukturni ili biokemijski defekt. Promjene slične rahitisu razvijaju se ili zbog kombiniranog učinka acidoze i hipofosfatemije ili samo hipofosfatemije. Prema nekim istraživačima, patologija se temelji na smanjenju unutarstaničnih rezervi ATP-a.

Nasljedni Fanconijev sindrom obično je povezan s drugim kongenitalnim bolestima, posebno cistinozom. Fanconijev sindrom može biti povezan i s Wilsonovom bolešću, nasljednom intolerancijom na fruktozu, galaktozemijom, bolestima skladištenja glikogena, Loweovim sindromom i tirozinemijom. Obrazac nasljeđivanja varira ovisno o pridruženoj bolesti.

Stečeni Fanconijev sindrom mogu uzrokovati razni lijekovi, uključujući neke lijekove protiv raka za kemoterapiju (npr. ifosfamid, streptozocin), antiretrovirusne lijekove (npr. didanozin, cidofovir) i tetraciklin s isteklim rokom trajanja. Svi ovi lijekovi su nefrotoksični. Fanconijev sindrom može se razviti i kod transplantacije bubrega, multiplog mijeloma, amiloidoze, trovanja teškim metalima i drugim kemikalijama ili nedostatka vitamina D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi Fanconijev sindrom

Simptomi Fanconijevog sindroma su raznoliki. Kod djece simptomi često nalikuju fosfatnom dijabetesu. Kod odraslih se opažaju poliurija, hipostenurija, slabost mišića i bol u kostima. Moguća je arterijska hipertenzija, a ako se ne liječi, može se razviti kronično zatajenje bubrega.

U pravilu se prvi simptomi bolesti manifestiraju u prvoj godini djetetova života. Međutim, kod 10 djece s Toni-Debre-Fanconijevom bolešću koju smo promatrali, prvi simptomi pojavili su se nakon godinu i pol života. U početku privlače pozornost poliurija i polidipsija, subfebrilna temperatura, povraćanje i uporni zatvor. Dijete počinje zaostajati u tjelesnom razvoju, pojavljuju se deformiteti kostiju, uglavnom u donjim udovima valgusnog ili varus tipa. Razvija se mišićna hipotonija, a u dobi od 5-6 godina djeca ne mogu samostalno hodati. S napredovanjem tubularnih poremećaja do 10-12 godina života može se razviti kronično zatajenje bubrega. Osim gore navedenih simptoma, patološke promjene otkrivaju se i u drugim organima. Među 10 gore spomenute djece koja su bila pod našim promatranjem, 7 je imalo oftalmološke abnormalnosti, 6 patologiju središnjeg živčanog sustava, 5 kardiovaskularnu patologiju i anatomske abnormalnosti mokraćnog sustava, 4 ORL i gastrointestinalnu patologiju, a u izoliranim slučajevima endokrine poremećaje i imunodeficijencije.

Obrasci

Idiopatski (primarni):

• nasljedni (autosomno dominantni, autosomno recesivno, X-vezani);
• sporadično;
• Dentov sindrom.

Sekundarno:

• U slučaju kongenitalnih poremećaja metabolizma ili transporta:
  • cistinoza;
  • tirozinemija tipa I;
  • glikogenoza, tip XI;
  • galaktozemija;
  • kongenitalna intolerancija na fruktozu;
  • Wilson-Konovalovljeva bolest.
• Za stečene bolesti:
  • paraproteinemija (multipli mijelom, bolest lakih lanaca);
  • tubulointersticijska nefropatija;
  • nefrotski sindrom;
  • nefropatija transplantiranog bubrega;
  • maligni tumori (paraneoplastični sindrom).
• U slučaju opijenosti:
  • teški metali (živa, olovo, kadmij, uran);
  • organske tvari (toluen, maleinska kiselina, lizol);
  • lijekovi (pripravci platine, tetraciklin s isteklim rokom trajanja, gentamicin).
• Teške opekline.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Dijagnostika Fanconijev sindrom

Za potvrdu dijagnoze potrebne su radiografske pretrage kostiju i opsežni laboratorijski testovi krvi i urina.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorijska dijagnostika Fanconijevog sindroma

U biokemijskom testu krvi karakterističnim znakovima smatraju se smanjenje sadržaja kalcija (<2,1 mmol/l), fosfora (<0,9 mmol/l), povećanje aktivnosti alkalne fosfataze, metabolička acidoza (BE = 10-12 mmol/l). Otkrivaju se glukozurija, fosfaturija, generalizirana hiperaminocidurija (do 2-2,5 g/24 h). U ovom slučaju primjećuje se gubitak glicina, alanina, prolina, glutaminske kiseline, odnosno kršenje svih membranskih transportnih sustava u tubulima. Karakteristična je tubularna proteinurija - prisutnost lakih lanaca imunoglobulina, lizozima, beta _2- mikroglobulina u mokraći. Primjećuje se smanjenje koncentracije natrija i kalija u krvi, povećanje klirensa mokraćne kiseline sa smanjenjem njenog sadržaja u krvi. Prekomjerni gubitak bikarbonata u mokraći dovodi do izražene slike metaboličke acidoze. Otkriven je bioenergetski poremećaj u obliku smanjene aktivnosti enzima energetskog metabolizma: a-glicerofosfat dehidrogenaze, glutamat dehidrogenaze, sukcinat dehidrogenaze. Istovremeno, gotovo svi pacijenti pokazali su poremećaj peroksidacije u obliku povećane razine mliječne i piruvične kiseline u krvi.

Laboratorijski testovi

• Generalizirana aminoacidurija.
• Proksimalna tubularna acidoza s bikarbonaturijom.
• Fosfaturija, hipofosfatemija, fosfatni dijabetes.
• Hipostenurija, poliurija.
• Tubularna proteinurija (beta _2- mikroglobulin, laki lanci imunoglobulina, proteini niske molekularne težine).
• Hipokalemija.
• Hipokalcemija.
• Hiponatremija.
• Hiperurikozurija.

[ 29 ], [ 30 ]

Instrumentalna dijagnostika Fanconijevog sindroma

Rendgenske snimke skeletnih kostiju široko se koriste kao obavezne instrumentalne studije u dijagnozi Fanconijevog sindroma za otkrivanje deformacija udova i poremećaja strukture koštanog tkiva - osteoporoze (obično sistemske) i zaostajanja u stopi rasta koštanog tkiva u odnosu na kalendarsku dob djeteta. Koštano tkivo karakterizira gruba vlaknasta struktura, često se otkriva epifizioliza. U distalnim dijelovima femura i proksimalnim dijelovima tibije otkrivaju se stanična struktura koštanog tkiva i formacije nalik ostrugama. Osteoporoza se otkriva u kasnim fazama bolesti, mogući su prijelomi tubularnih kostiju. Rendgenska denzitometrija koristi se za određivanje težine osteoporoze.

Radioizotopske studije otkrivaju nakupljanje radioizotopa u pacijentovim koštanim zonama intenzivnog rasta.

Morfološki pregled biopsija koštanog tkiva otkriva da je struktura koštanih greda poremećena, što otkriva lakune i slabu mineralizaciju kostiju.

Nefrobiopsija otkriva neobičnu sliku proksimalnih tubula (oblikovanjem nalikuju "labuđem vratu"), epitelnu atrofiju i intersticijsku fibrozu. Glomeruli su uključeni u proces u samim završnim fazama bolesti. Elektronsko-mikroskopski pregled otkriva veliki broj mitohondrija u epitelu.

[ 31 ], [ 32 ]

Primjeri formulacije dijagnoze

Fanconijev sindrom. OMIM-134 600. Kronično zatajenje bubrega, terminalni stadij. Sekundarni hiperparatireoidizam. Sistemska osteoporoza. Varus deformitet udova.

Glikogenoza tipa I. Fanconijev sindrom. Kronično zatajenje bubrega stadija I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika provodi se sa svim bolestima kod kojih se razvija Fanconijev sindrom. To uključuje sljedeće nasljedne bolesti:

• galaktozemija;
• glikogenoza tipa I;
• tirozinemija;
• cistinoza;
• osteogenesis imperfecta;
• Konovalov-Wilsonova bolest;
• talasemija;
• kongenitalni nefrotski sindrom;
• bubrežna tubularna acidoza.

Osim nasljednih bolesti, diferencijalna dijagnoza se provodi sa stečenim patološkim stanjima:

• trovanje teškim metalima, kemikalijama i lijekovima, posebno onima kojima je istekao rok trajanja;
• sekundarni hiperparatireoidizam;
• teške opekline;
• multipli mijelom;
• dijabetes melitus.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Liječenje Fanconijev sindrom

Liječenje Fanconijevog sindroma usmjereno je na ispravljanje hipokalemije, proksimalne bubrežne tubularne acidoze i drugih elektrolitskih poremećaja. Terapija fosfatnog dijabetesa provodi se prema općim pravilima. Pacijentima s Fanconijevim sindromom treba savjetovati da piju puno tekućine.

Kod sekundarnog Fanconijevog sindroma, njegovi simptomi se smanjuju ili potpuno nestaju uspješnim liječenjem osnovne bolesti.

Ciljevi liječenja

Nefarmakološko i medikamentozno liječenje pacijenata s Fanconijevom bolešću vrlo su bliski, jer uključuju korekciju elektrolitskih poremećaja (uklanjanje nedostatka kalija i bikarbonata), promjene u acidobaznoj ravnoteži. Simptomatska terapija je također potrebna.

Dijetoterapija

Budući da je potrebno ograničiti izlučivanje aminokiselina koje sadrže sumpor, krumpir i kupus su prikladni kao dijetalna sredstva. Preporučljivo je provoditi liječenje aktivnim pripravcima vitamina D uz dijetu koja ograničava sol, uključujući proizvode koji imaju alkalizirajući učinak: mlijeko, voćne sokove. Potrebno je široko koristiti pripravke koji sadrže kalij, treba jesti suhe šljive, suhe marelice, grožđice. Kod izraženog nedostatka kalija preporučljivo je dodati panangin ili asparkam. Ako je acidoza izražena, tada jedna dijeta nije dovoljna, treba koristiti smjese natrijevog bikarbonata i citrata.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Liječenje Fanconijevog sindroma lijekovima

Za uklanjanje poremećaja metabolizma fosfora i kalcija široko se koriste aktivni pripravci vitamina D: l,25(OH)D3 _ili l(OH)D3 _. Početne doze vitamina D3 _su 10 000-15 000 IU dnevno, zatim se doza postupno povećava do maksimalnih - 100 000 IU dnevno. Doza vitamina D3 povećava se _pod kontrolom razine kalcija i fosfora u krvi i prekida se kada se ti pokazatelji normaliziraju. Obavezno je propisivanje pripravaka kalcija i fitina. Liječenje se provodi u ponovljenim tečajevima kako bi se spriječio recidiv. S normalizacijom metabolizma fosfora i kalcija i nestankom znakova acidoze, indicirana je masaža i kupke od soli i bora.

[ 50 ]

Kirurško liječenje Fanconijevog sindroma

U slučaju teških deformacija kostiju indicirana je kirurška korekcija koja se provodi uz stabilnu kliničku i laboratorijsku remisiju koja traje najmanje 1,5 godine.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

U slučaju izraženih promjena na bubrezima: visoka proteinurija, hipertenzija, anatomske anomalije - indicirane su konzultacije s nefrologom i urologom. U slučaju hiperparatireoidizma obavezna je konzultacija s endokrinologom. U slučajevima oftalmoloških poremećaja - oftalmolog.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikacije za hospitalizaciju

Indikacije za hospitalizaciju: teški metabolički poremećaji i deformacija kostura.

[ 57 ], [ 58 ]

Prevencija

Prevencija primarne nasljedne tubulopatije - Fanconijev sindrom - pravovremeno medicinsko i genetsko savjetovanje u prisutnosti takve bolesti u obitelji. Genetski rizik za braću i sestre je 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognoza

Prognoza bolesti obično je povezana s teškim promjenama u bubrežnom parenhimu: pijelonefritis, tubulointersticijski nefritis, kronično zatajenje bubrega. Razvoj kroničnog zatajenja bubrega zahtijeva nadomjesnu terapiju.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]