Metastaze jetre

Jetra je najčešća lokalizacija hematogenih metastaza tumora, bez obzira na to je li primarni tumor iscrpljen portalnom venom ili drugim venama plućne cirkulacije.

Metastaze jetre karakteristične su za mnoge vrste raka, osobito one koje potječu iz gastrointestinalnog trakta, dojke, pluća i gušterače. Početni simptomi su obično nespecifični (na primjer, gubitak tjelesne težine, nelagoda u desnom gornjem kvadrantu trbuha), ali se ponekad manifestiraju kao simptomi primarnog raka. Metastaze jetre mogu se pretpostaviti u bolesnika s gubitkom težine, hepatomegalijom i prisutnošću primarnih tumora s povećanim rizikom od metastaze u jetri. Dijagnoza se obično potvrđuje instrumentalnim metodama istraživanja, najčešće ultrazvukom ili spiralnim CT-om s kontrastom. Liječenje obično uključuje palijativnu kemoterapiju.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Epidemiologija

Metastaze u jetri otkrivaju se u oko jedne trećine bolesnika s rakom, au slučaju raka želuca, dojke, pluća i debelog crijeva, uočavaju se kod polovice bolesnika. Sljedeći u smislu učestalosti metastaza u jetru su rak jednjaka, gušterače i melanoma. Metastaze do raka jetre prostate i jajnika su izuzetno rijetke.

Metastatski karcinom jetre češći je od primarnog karcinoma i ponekad je prva klinička manifestacija malignog tumora u gastrointestinalnom traktu, mliječnoj žlijezdi, plućima ili gušterači.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Patogeneza

Invazija jetre prolijevanjem u njega malignih tumora susjednih organa, retrogradna metastaza kroz limfne kanale i širenje duž krvnih žila relativno je rijetka.

Portal emboli ulazi u jetru od malignih tumora organa portalne vene. Ponekad primarni tumori maternice i jajnika, bubrega, prostate ili mokraćnog mjehura mogu zahvatiti susjedna tkiva, krv iz koje se ulazi u sustav portalne vene, što može dovesti do emboličnih metastaza u jetru; međutim, jetrene metastaze iz tih organa su iznimno rijetke.

Metastatsku diseminaciju kroz jetrenu arteriju, koja se čini učestalom, teško je histološki utvrditi, budući da je slika ista kao i kod intrahepatične metastaze.

[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Makroskopska slika

Stupanj oštećenja jetre može biti različit. Moguće je detektirati samo mikroskopski 1-2 čvora ili značajno povećanu jetru "punjenu" metastazama. Često masa jetre doseže 5000 g. Opisan je slučaj kada je masa jetre pogođene metastazama iznosila 21.500 g. Metastaze obično imaju bijelu boju i jasne granice. Konzistencija tumora ovisi o omjeru volumena tumorskih stanica i fibrozne strome. Ponekad dolazi do omekšavanja središnjeg dijela tumora, njegove nekroze i hemoragijskog namakanja. Središnja nekroza metastatskih čvorova - posljedica nedovoljne opskrbe krvlju; dovodi do pojave sudara na površini jetre. Perihepatitis se često razvija iznad perifernih metastatskih čvorova. Čvorovi su ponekad okruženi zonom venske hiperemije. Često postoji invazija na portalnu venu. Arterije su rijetko pogođene tumorskim ugrušcima, iako mogu biti okružene malignim tkivom.

Stanice tumora brzo metastaziraju s uključivanjem velikih područja jetre duž perivaskularnih limfnih kanala i duž grana portalne vene.

Rezultati angiografije upućuju na to da, za razliku od hepatocelularnog karcinoma, opskrba arterijske krvi jetrenim metastazama slabo je izražena. To je osobito karakteristično za metastaze primarnih tumora gastrointestinalnog trakta.

[42], [43], [44], [45]

Histološki pregled

Metastaze u jetri mogu imati istu histološku strukturu kao primarni tumor. Međutim, to nije pravilo; Često je primarna lezija visoko diferencirani tumor, dok se njegove metastaze u jetri mogu tako slabo razlikovati da je histološkim pregledom nemoguće utvrditi njihovo porijeklo.

[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]

Simptomi metastaze u jetri

Rane jetrene metastaze mogu biti asimptomatske. U početku se najčešće javljaju nespecifični znakovi (na primjer, gubitak tjelesne težine, anoreksija, vrućica). Jetra može biti povećana, gusta i bolna; teška hepatomegalija s lako palpabilnim čvorovima pokazuje progresivnu leziju. Rijetki, ali karakteristični simptomi su trenje peritoneuma preko jetre i upala u prsima poput boli u bola na desnoj strani. Spenomegalija se ponekad razvija, osobito u slučaju raka gušterače. Disekcija tumora s peritonealnim lezijama može uzrokovati ascites, ali žutica je obično odsutna ili je samo blago izražena ako tumor ne uzrokuje žučnu opstrukciju. U terminalnom stadiju, progresivna žutica i hepatična encefalopatija su prekursori smrti.

Klinička slika može se sastojati od simptoma jetrenih metastaza i simptoma primarnog tumora.

Bolesnici se žale na bol, umor i gubitak težine. Osjećaj punine i težine u gornjem dijelu trbuha posljedica je povećanja veličine jetre. Ponekad je moguća akutna ili paroksizmalna bol u trbuhu, koja simulira žučnu koliku. Moguća su groznica i znojenje.

U slučajevima značajnog gubitka težine, pacijenti izgledaju iscrpljeno, zabilježen je porast u trbuhu. Jetra može imati normalnu veličinu, ali ponekad raste toliko da se njezine konture vide u gornjem dijelu trbuha. Metastatski čvorići imaju gustu teksturu, ponekad s umbilikalnim naprezanjima na površini. Iznad njih se čuje buka trenja. Zbog slabe opskrbe krvlju, izostaje arterijski šum. Često postoji splenomegalija, čak i kod normalne prohodnosti portalne vene. Žutica je blaga ili je nema. Intenzivna žutica ukazuje na invaziju na velike žučne puteve.

Edem donjih ekstremiteta i proširene vene prednjeg trbušnog zida upućuju na kompresiju donje šuplje vene koja je zahvaćena jetrom.

Supraklavikularni limfni čvorovi mogu biti pogođeni na desnoj strani.

Pleuralni izljev, zajedno s nekim drugim lokalnim simptomima, može ukazivati na plućne metastaze ili prisutnost primarnih pluća u plućima.

Razvoj ascitesa odražava uključenost u proces peritoneuma, au nekim slučajevima i trombozu portalnih vena. Krvarenje se može razviti kao posljedica tromboze portalnih vena i portalne hipertenzije. Rijetka komplikacija jetrenih metastaza raka dojke, debelog crijeva ili malih stanica pluća je razvoj opstruktivne žutice.

Metastaze su najčešći uzrok stvarnog povećanja jetre.

Hipoglikemija je rijedak simptom metastaza u jetri. Primarni tumor je obično sarkom. U rijetkim slučajevima, masivna infiltracija tumora i infarkt parenhima jetre mogu dovesti do fulminantnog zatajenja jetre.

Ako su maligni karcinoidni tumori tankog crijeva i bronhija popraćeni vazomotornim poremećajima i bronhijalnom stenozom, tada se u jetri uvijek otkrivaju višestruke metastaze.

Promjena boje fecesa događa se samo uz potpunu opstrukciju žučnog kanala. S lokalizacijom primarnog tumora u probavnom traktu može biti pozitivan test fekalne okultne krvi.

[59], [60], [61], [62]

Dijagnostika metastaze u jetri

Ako se sumnja na metastaze u jetri, obično se provode funkcionalni testovi na jetri, ali najčešće nisu specifični za ovu patologiju. Rani porast u alkalnoj fosfatazi, gama-glutamil transpeptidazi, a ponekad - u većoj mjeri nego drugi enzimi - LDP, razine aminotransferaza variraju. Instrumentalne studije su vrlo osjetljive i specifične. Ultrazvuk je obično informativan, ali je vjerojatnije da će spiralni CT s kontrastom dati točnije rezultate. MRI je relativno točan.

Biopsija jetre daje konačnu dijagnozu i izvodi se u slučaju nedovoljnog sadržaja informacija o drugim studijama ili, ako je potrebno, histološkoj provjeri (na primjer, tipu stanica metastaze jetre) za izbor metode liječenja. Poželjno je izvršiti biopsiju pod kontrolom ultrazvuka ili CT-a.

[63]

Biokemijski pokazatelji

Čak i sa velikom jetrom, njegova funkcija može biti sačuvana. Kompresija relativno malih intrahepatičkih žučnih putova možda nije popraćena žuticom. Istjecanje žuči u isto vrijeme može biti i kroz neometane kanale. Povećanje razine bilirubina u serumu iznad 2 mg% (34 µmol / l) ukazuje na kršenje prohodnosti velikih žučnih putova u području vrata jetre.

Biokemijski kriteriji za jetrene metastaze uključuju povećanu aktivnost alkalne fosfataze ili LDH. Možda povećanje aktivnosti serumskih transaminaza. Ako je koncentracija bilirubina u serumu, kao i aktivnost alkalne fosfataze, LDH i transaminaza unutar normalnih vrijednosti, vjerojatnost odsutnosti metastaza je 98%.

Koncentracija serumskog albumina je normalna ili blago smanjena. Razina serumskih globulina može se povećati, ponekad značajno. Elektroforeza može otkriti povećanje alfa _2- ili y-globulina.

Neki pacijenti u serumu detektiraju karcinoembrionski antigen.

Sadržaj proteina se povećava u ascitnoj tekućini, ponekad je prisutan karcinoembrionski antigen; Aktivnost LDH je 3 puta veća nego u serumu.

[64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73]

Hematološke promjene

Neutrofilna leukocitoza je česta pojava, ponekad se broj leukocita povećava na 40-50 • 10 ⁹ / l. Moguća je lagana anemija.

[74], [75], [76], [77], [78], [79]

Biopsija jetre

Dijagnostički značaj biopsije jetre se povećava kada se provodi pod vizualnom kontrolom ultrazvukom, CT ili peritoneoskopijom. Tumorsko tkivo ima karakterističnu bijelu boju i labavu teksturu. Ako nije moguće dobiti kolonu tumorskog tkiva, bilo koji krvni ugrušak ili detritus treba ispitati na prisutnost tumorskih stanica. Čak i ako tumorske stanice nisu mogle biti aspirirane, identifikacija proliferirajućih i abnormalnih žučnih puteva i neutrofila u edematoznom portalnom traktu, kao i fokalna dilatacija sinusoida ukazuje na prisutnost metastaza u susjednim područjima.

Histološko ispitivanje lijekova ne dopušta uvijek utvrđivanje lokalizacije primarnog tumora, osobito kod teške anaplazije metastaza. Citološka ispitivanja aspiracije tekućine i otisci prstiju pripravaka dobivenih biopsijom mogu donekle povećati dijagnostičku vrijednost metode.

Histokemijsko bojenje je posebno važno za citološki pregled i malu veličinu dobivenog uzorka tkiva. Monoklonska antitijela, posebno HEPPARI, koji reagiraju s hepatocitima, ali ne s epitelom žučnih putova i ne parenhimskim stanicama jetre, omogućuju nam da razlikujemo primarni karcinom jetre od metastatskog.

Vjerojatnost otkrivanja metastaza tijekom biopsije jetre je veća sa značajnom masom tumora, velikom veličinom jetre i prisutnošću palpabilnih čvorova.

[80], [81], [82], [83], [84], [85]

Rendgensko ispitivanje

Pregledom radiografije trbuha otkriva se povećanje veličine jetre. Membrana se može podići i imati neravne konture. Rijetko se opaža kalcifikacija primarnog karcinoma ili hemangioma i metastaza raka debelog crijeva, mliječne žlijezde, štitnjače i bronha.

Rendgenski snimak prsnog koša može otkriti popratne metastaze u pluća.

Rendgensko kontrastno istraživanje gornjeg dijela probavnog sustava s barijem omogućuje vizualizaciju proširenih vena jednjaka, pomicanje trbuha ulijevo i krutost manje zakrivljenosti. Irrigoskopija otkriva spuštanje kutova jetre i poprečnoga kolona.

Skenirati

Skeniranje obično otkriva lezije promjera više od 2 cm.Važno je utvrditi veličinu tumorskih čvorova, njihov broj i lokalizaciju, što je nužno za procjenu mogućnosti resekcije jetre i za praćenje pacijenta.

Ultrazvuk je jednostavna, učinkovita dijagnostička metoda koja ne zahtijeva velike izdatke. Ultrazvučne metastaze izgledaju kao ehogene žarišta. Intraoperativni ultrazvuk posebno je učinkovit u dijagnosticiranju metastaza u jetri.

Kod hipertenzije su metastaze žarišta s niskom apsorpcijom zračenja. Metastaze iz debelog crijeva obično imaju veliko avaskularno središte s akumulacijom kontrastnog sredstva oko periferije u obliku prstena. Oko 29% pacijenata koji su podvrgnuti resekciji kolona za rak imaju latentne metastaze u jetru u CT. Odgođeno nakupljanje kontrastnog sredstva povećava učestalost detekcije metastaza. CT se također koristi s kontrastnim jodolipolom.

MRI u T1 načinu je najbolji način za otkrivanje metastaza raka debelog crijeva u jetri. T2-ponderirane slike otkrivaju edem uz žarišta metastaza jetrenog tkiva.

MRI s uvođenjem željeznog oksida ili gadolinija ima veću osjetljivost. Duplex color Doppler ultrazvuk otkriva manje izraženu stagnaciju u portalnoj veni nego kod ciroze jetre i portalne hipertenzije.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96]

Dijagnostičke poteškoće

Kod bolesnika s dijagnosticiranim primarnim tumorom i sumnjom na metastazu u jetru, obično nije moguće potvrditi prisutnost metastaza na temelju kliničkih podataka. Moguće metastatsko oštećenje jetre pokazuje povećanje razine serumskog bilirubina, aktivnost serumskih transaminaza i alkalna fosfataza. Da bi se potvrdila dijagnoza, izvodi se aspiracijska biopsija jetre, skeniranje i peritoneoskopija.

Još jedan dijagnostički problem, koji je u pravilu isključivo znanstvenog interesa, je nepoznata lokalizacija primarnog tumora u dijagnosticiranom metastatskom oštećenju jetre. Primarni tumor može biti rak dojke, rak štitnjače i rak pluća. Pozitivni rezultati testa fekalne okultne krvi ukazuju na lokalizaciju tumora u gastrointestinalnom traktu. Upute u povijesti udaljenih kožnih tumora i prisutnost nevusa ukazuju na melanom. Sumnja na rak tijela gušterače diktira potrebu za endoskopskom retrogradnom kolangiopankreatografijom. Obično se rezultati punktirajuće biopsije jetre mogu odrediti lokalizacijom primarnog tumora. Međutim, ponekad biopsija može otkriti samo skvamozne, skirrozne, cilindrične ili anaplastične stanice, ali lokalizacija primarnog fokusa ostaje nepoznata.

[97], [98], [99], [100], [101], [102], [103]

Liječenje metastaze u jetri

Liječenje ovisi o stupnju metastaze. Za jednokratne ili višestruke metastaze kod kolorektalnog karcinoma resekcija može produžiti život pacijenta. Ovisno o karakteristikama primarnog tumora, opća kemoterapija može smanjiti tumor i produžiti život, ali ne dovodi do oporavka; intra-arterijska kemoterapija ponekad postiže iste rezultate s manje ili manje ozbiljnih sistemskih nuspojava. Radioterapija jetre ponekad ublažava bol u čestim metastazama, ali ne produljuje život. Česta bolest je fatalna, tako da je najbolja taktika u ovom slučaju palijativno liječenje pacijenta i pomoć obitelji.

Rezultati liječenja ostaju nezadovoljavajući. Kod bolesnika s povoljnijom prognozom bez liječenja (na primjer, kod bolesnika s karcinomom rektuma s metastazama u jetru), poboljšava se specifičnim liječenjem, a većina objavljenih rezultata dobivena je u nekontroliranim studijama. Ipak, liječenje treba provoditi u svim slučajevima kako se ne bi uskratile nade bolesnih i njihovih rođaka. Odaberite tretman koji će najvjerojatnije usporiti rast tumora s najmanje nuspojava.

Kombinirana terapija se provodi s 5-fluorouracilom i mitoksantronom u kombinaciji s metotreksatom i lomustinom. To je popraćeno teškim nuspojavama, a nema rezultata iz kontroliranih studija. Najbolji rezultati liječenja uočeni su u metastazama raka dojke.

Metastaze su otporne na zračenje. Kod karcinoidnog sindroma indicirana je kirurška intervencija koja je povezana s visokim rizikom. Istodobno, metastatski čvorovi se lako izlučuju. Očigledno, poželjnije je embolizirano hranjenje tumorskih čvorova grana jetrene arterije. U metastaziranju drugih tumora također se pribjegava embolizaciji arterija s želatinoznom pjenom.

Uvođenje kemoterapije u jetrenu arteriju

Primarni i sekundarni tumori jetre opskrbljuju se krvlju uglavnom iz jetrene arterije, iako portalna vena također igra malu ulogu u tome. Citostatici mogu biti usmjereni na tumor kateterizacijom jetrene arterije. Kateter se obično instalira u jetrenu arteriju, uvodeći je kroz gastroduodenalnu arteriju. Žučnjak je uklonjen. Kao lijek za kemoterapiju, obično se koristi floxuridine, od čega se 80-95% apsorbira tijekom prvog prolaska kroz jetru. Primjenjuje se pomoću implantabilnog infuzera postupno mjesečno tijekom 2 tjedna.

Ovaj tretman dovodi do regresije tumora kod 20% pacijenata i ublažava stanje u 50%. Kod raka debelog crijeva i rektuma, očekivano trajanje života s takvim liječenjem povećalo se na 26 mjeseci u usporedbi s 8 mjeseci u kontrolnoj skupini. Prema jednoj studiji, rezultati regionalne kemoterapije bili su bolji od rezultata sustavne terapije. U drugoj studiji, s uvođenjem kemoterapije kroz jetrenu arteriju, u 35 od 69 bolesnika postignuto je poboljšanje, 9 se stanje nije promijenilo, au 25 je došlo do progresije tumora.

Komplikacije su uključivale disfunkciju sepse i katetera, peptičke ulkuse, kemijski kolecistitis i hepatitis, kao i sklerozni kolangitis.

Perfuzija lijekova kroz jetrenu arteriju može se koristiti kao dodatna metoda liječenja nakon resekcije jetre.

Postoji poruka o kombinaciji krioterapije s regionalnom perfuzijom citostatika kroz jetrenu arteriju.

Intersticijska laserska fotokoagulacija također je provedena pod ultrazvučnim vodstvom. CT skeniranje je pokazalo smanjenje volumena tumora za 50%.

Uklanjanje metastaza raka debelog crijeva

Metastatski tumori rastu sporo, mogu biti pojedinačni, većina ih je lokalizirana subkapsularno. Resekcija zahvaćenog dijela jetre može se provesti u 5-10% bolesnika. Prije operacije izvodi se skeniranje jetre. CT ima visoku osjetljivost tijekom arterijske porografije. Intraoperativni ultrazvuk je također potreban. Resekcija jetre je indicirana u slučajevima gdje nema više od četiri metastaze i nema oštećenja drugih organa i ozbiljnih popratnih bolesti. Svaki četvrti pacijent tijekom operacije mora povećati procijenjeni volumen resekcije, a svaki osmi - napustiti ga. Obično obavljaju lobektomiju ili segmentektomiju.

U multicentričnoj studiji, koja je uključivala 607 bolesnika s reseciranim metastazama, u 43% bolesnika zabilježen je povratak metastaza u jetri, a povratak metastaza u pluća - u 31%. U 36% bolesnika recidiv je otkriven tijekom prve godine. Bez znakova recidiva, 25% bolesnika doživjelo je petogodišnje razdoblje. U drugoj studiji, 10-godišnja stopa preživljavanja bila je prilično visoka i iznosila je 21%. Ako koncentracija karcinoembrionskog antigena u serumu bolesnika nije prelazila 200 ng / ml, granica resekcije nije bila manje od 1 cm od tumora, a masa izrezanog tkiva jetre bila je manja od 1000 g, preživljenje od 5 godina bez znakova relapsa bilo je veće od 50%. Uočen je povećani rizik od recidiva u slučajevima kada se resekcija ne uspije povući iz tumora na dovoljnoj udaljenosti i kada je metastaza lokalizirana u oba režnja. U studiji koja je uključivala 150 bolesnika, resekcija jetre (46% bolesnika) omogućila je povećanje očekivanog životnog vijeka na prosječno 37 mjeseci, nakon "ne-radikalne" resekcije (12% bolesnika), očekivano trajanje života bilo je 21,2 mjeseca, a kod neoperabilnih tumora (42% bolesnika). ) - 16,5 mjeseci

Međutim, za konačnu procjenu učinkovitosti kirurškog liječenja metastaza u jetri potrebne su kontrolirane studije.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110]

Transplantacija jetre

Dvogodišnje preživljavanje nakon transplantacije jetre u metastatskom raku u prosjeku iznosi samo 6%.

Transplantacija jetre u bolesnika s endokrinim tumorima gušterače i metastaza u jetri pokazala se učinkovitijom, pod uvjetom da je primarni tumor također uklonjen.

[111], [112], [113], [114], [115], [116], [117], [118]

Prognoza

Prognoza ovisi o lokalizaciji primarnog tumora i stupnju njegove malignosti. Općenito, pacijenti umiru unutar godine dana nakon otkrivanja metastaza u jetri. Relativno povoljnije prognoze uočene su kod tumora rektuma i debelog crijeva. Prosječni životni vijek bolesnika s metastazama jetre nakon resekcije debelog crijeva je 12 ± 8 mjeseci.

[119], [120], [121], [122], [123], [124], [125]