Metastaze u jetri

Jetra je najčešća lokalizacija hematogenih tumorskih metastaza, bez obzira na to drenira li primarni tumor sustav portalne vene ili druge vene sistemske cirkulacije.

Metastaze na jetri česte su kod mnogih vrsta raka, posebno onih koji potječu iz gastrointestinalnog trakta, dojke, pluća i gušterače. Početni simptomi obično su nespecifični (npr. gubitak težine, nelagoda u gornjem desnom kvadrantu), ali ponekad su prisutni sa simptomima primarnog raka. Na metastaze na jetri sumnja se kod pacijenata s gubitkom težine, hepatomegalijom i primarnim tumorima s povećanim rizikom od metastaza na jetri. Dijagnoza se obično potvrđuje slikovnim pretragama, najčešće ultrazvukom ili spiralnim CT-om s kontrastom. Liječenje obično uključuje palijativnu kemoterapiju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologija

Metastaze na jetri nalaze se kod otprilike trećine pacijenata s rakom, a kod raka želuca, dojke, pluća i debelog crijeva opažaju se kod polovice pacijenata. Sljedeće najčešće metastaze na jetri su rak jednjaka, rak gušterače i melanom. Metastaze na jetri od raka prostate i jajnika izuzetno su rijetke.

Metastatski rak jetre češći je od primarnog raka jetre i ponekad je prva klinička manifestacija malignog tumora u gastrointestinalnom traktu, dojci, plućima ili gušterači.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogeneza

Invazija jetre malignim tumorima susjednih organa, retrogradne metastaze kroz limfne putove i širenje duž krvnih žila relativno su rijetki.

Portalni embolusi ulaze u jetru iz malignih tumora portalnog venskog sustava. Povremeno, primarni tumori maternice i jajnika, bubrega, prostate ili mjehura mogu prodrijeti u susjedna tkiva koja se ulijevaju u portalni venski sustav, što može dovesti do embolijskih metastaza u jetri; međutim, metastaze u jetri iz ovih organa su izuzetno rijetke.

Metastatsko širenje putem jetrene arterije, koje se očito često događa, teško je histološki utvrditi, budući da je slika ista kao i kod intrahepatičkih metastaza.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskopska slika

Stupanj oštećenja jetre može varirati. Mikroskopski je moguće otkriti samo 1-2 čvora ili značajno povećanu jetru, „punu“ metastaza. Često masa jetre doseže 5000 g. Opisan je slučaj u kojem je masa jetre zahvaćene metastazama bila 21 500 g. Metastaze su obično bijele i imaju jasne granice. Konzistencija tumora ovisi o omjeru volumena tumorskih stanica i fibrozne strome. Ponekad se opaža omekšavanje središnjeg dijela tumora, njegova nekroza i hemoragična impregnacija. Centralna nekroza metastatskih čvorova posljedica je nedovoljne opskrbe krvlju; dovodi do pojave retrakcija na površini jetre. Perihepatitis se često razvija preko metastatskih čvorova smještenih na periferiji. Čvorovi su ponekad okruženi zonom venske hiperemije. Često se opaža invazija u portalnu venu. Arterije su rijetko zahvaćene tumorskim trombima, iako mogu biti okružene malignim tkivom.

Tumorske stanice brzo metastaziraju, zahvaćajući velika područja jetre i kroz perivaskularne limfne putove i duž grana portalne vene.

Rezultati angiografije pokazuju da je, za razliku od hepatocelularnog karcinoma, opskrba arterijskom krvlju metastaza u jetri slaba. To se posebno odnosi na metastaze primarnih gastrointestinalnih tumora.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histološki pregled

Metastaze u jetri mogu imati istu histološku strukturu kao i primarni tumor. Međutim, to nije pravilo; često je primarna lezija visoko diferencirani tumor, dok njegove metastaze u jetri mogu biti toliko slabo diferencirane da se njihovo podrijetlo ne može utvrditi histološkim pregledom.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Simptomi metastaze na jetri

Rane metastaze na jetri mogu biti asimptomatske. Nespecifični znakovi (npr. gubitak težine, anoreksija, vrućica) najčešći su u početku. Jetra može biti povećana, čvrsta i osjetljiva; izražena hepatomegalija s lako palpabilnim čvorićima ukazuje na progresivnu bolest. Rijetki, ali karakteristični simptomi uključuju trenje po jetri i pleuritičnu bol u prsima, bol u desnom boku. Ponekad se razvije splenomegalija, posebno kod raka gušterače. Diseminacija tumora s peritonealnim zahvaćanjem može uzrokovati ascites, ali žutica je obično odsutna ili blaga, osim ako tumor ne uzrokuje bilijarnu opstrukciju. U terminalnoj fazi, progresivna žutica i hepatička encefalopatija najavljuju smrt.

Klinička slika može se sastojati od simptoma metastaza jetre i simptoma primarnog tumora.

Pacijenti se žale na malaksalost, povećan umor i gubitak težine. Osjećaj nadutosti i težine u gornjem dijelu trbuha uzrokovan je povećanom jetrom. Ponekad je moguća akutna ili paroksizmalna bol u trbuhu, koja simulira žučne kolike. Moguća je vrućica i znojenje.

U slučajevima značajnog gubitka težine, pacijenti izgledaju mršavo, a trbuh je povećan. Jetra može biti normalne veličine, ali ponekad se toliko poveća da su joj konture vidljive u gornjem dijelu trbuha. Metastatski čvorovi imaju gustu konzistenciju, ponekad s umbilikalnim udubljenjima na površini. Iznad njih se može čuti šum trenja. Zbog slabe opskrbe krvlju, arterijski šum je odsutan. Splenomegalija je česta, čak i uz normalnu prohodnost portalne vene. Žutica je blaga ili odsutna. Intenzivna žutica ukazuje na invaziju velikih žučnih vodova.

Edem donjih ekstremiteta i proširenje vena prednjeg trbušnog zida ukazuju na kompresiju donje šuplje vene zahvaćenom jetrom.

Mogu biti zahvaćeni supraklavikularni limfni čvorovi s desne strane.

Pleuralni izljev, uz neke druge lokalne simptome, može ukazivati na metastaze u plućima ili prisutnost primarnog tumora u plućima.

Razvoj ascitesa odražava uključenost peritoneuma u proces, a u nekim slučajevima - trombozu portalne vene. Kao posljedica tromboze portalne vene i portalne hipertenzije može se razviti krvarenje. Rijetka komplikacija metastaza jetre od raka dojke, raka debelog crijeva ili raka pluća malih stanica je razvoj mehaničke žutice.

Metastaze su najčešći uzrok pravog povećanja jetre.

Hipoglikemija je rijedak simptom metastaza u jetri. Primarni tumor je obično sarkom. U rijetkim slučajevima, masivna infiltracija tumora i infarkti parenhima jetre mogu dovesti do fulminantnog zatajenja jetre.

Ako su maligni karcinoidni tumori tankog crijeva i bronha popraćeni vazomotornim poremećajima i bronhijalnom stenozom, tada se u jetri uvijek otkrivaju višestruke metastaze.

Promjena boje stolice javlja se samo kod potpune opstrukcije žučnog kanala. Ako je primarni tumor lokaliziran u probavnom traktu, test stolice na okultno krvarenje može biti pozitivan.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Dijagnostika metastaze na jetri

Ako se sumnja na metastaze u jetri, obično se provode testovi jetrene funkcije, ali oni obično nisu specifični za ovu patologiju. Tipično, alkalna fosfataza, gama-glutamil transpeptidaza i ponekad - u većoj mjeri nego drugi enzimi - LDP su povišeni; razine aminotransferaza variraju. Instrumentalne studije su prilično osjetljive i specifične. Ultrazvuk je obično informativan, ali spiralni CT s kontrastom često daje točnije rezultate. Magnetna rezonancija je relativno točna.

Biopsija jetre pruža konačnu dijagnozu i izvodi se kada druge pretrage nisu dovoljno informativne ili kada je potrebna histološka provjera (npr. tip stanica metastaza u jetri) za odabir metode liječenja. Biopsija se poželjno izvodi pod nadzorom ultrazvuka ili CT-a.

[ 46 ]

Biokemijski pokazatelji

Čak i s velikom jetrom, njezina funkcija može biti očuvana. Kompresija relativno malih intrahepatičnih žučnih vodova ne mora biti popraćena žuticom. Žuč može teći kroz nezahvaćene kanale. Povećanje razine bilirubina u serumu iznad 2 mg% (34 μmol/l) ukazuje na kršenje prohodnosti velikih žučnih vodova u području porta jetre.

Biokemijski kriteriji za oštećenje jetre metastazama uključuju povećanu aktivnost alkalne fosfataze ili LDH. Povećana aktivnost serumskih transaminaza je moguća. Ako je koncentracija bilirubina u serumu, kao i aktivnost alkalne fosfataze, LDH i transaminaza unutar normalnih granica, vjerojatnost odsutnosti metastaza je 98%.

Koncentracija albumina u serumu je normalna ili blago snižena. Razina globulina u serumu može biti povišena, ponekad značajno. Elektroforeza može otkriti povišene alfa _2- ili γ-globuline.

U nekih pacijenata, karcinoembrionski antigen se detektira u serumu.

Ascitna tekućina ima povećan sadržaj proteina, ponekad je prisutan karcinoembrionski antigen; aktivnost LDH je 3 puta veća nego u serumu.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hematološke promjene

Neutrofilna leukocitoza je prilično česta, ponekad se broj leukocita poveća na 40-50•10 ⁹ /l. Moguća je blaga anemija.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Biopsija jetre

Dijagnostička vrijednost biopsije jetre povećava se kada se izvodi pod vizualnom kontrolom ultrazvukom, CT-om ili peritoneoskopijom. Tumorsko tkivo ima karakterističnu bijelu boju i rahlu konzistenciju. Ako se ne može dobiti tumorski stupac, svaki krvni ugrušak ili ostatke treba pregledati na tumorske stanice. Čak i ako se tumorske stanice ne mogu aspirirati, otkrivanje proliferirajućih i abnormalnih žučnih vodova i neutrofila u edematoznim portalnim traktima, kao i fokalna dilatacija sinusoida, ukazuje na prisutnost metastaza u susjednim područjima.

Histološki pregled preparata ne omogućuje uvijek utvrđivanje lokalizacije primarnog tumora, posebno u slučajevima izražene anaplazije metastaza. Citološki pregled aspirirane tekućine i otisaka biopsijskih preparata može donekle povećati dijagnostičku vrijednost metode.

Histokemijsko bojenje je posebno važno za citološki pregled i male uzorke tkiva. Monoklonska antitijela, posebno HEPPARI, koja reagiraju s hepatocitima, ali ne s epitelom žučnih kanala i neparenhimskim stanicama jetre, mogu razlikovati primarni rak jetre od metastatskog raka jetre.

Vjerojatnost otkrivanja metastaza tijekom biopsije jetre veća je kod značajne tumorske mase, velike veličine jetre i prisutnosti palpabilnih čvorova.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Rendgenski pregled

Navadna abdominalna rendgenska snimka otkriva povećanu jetru. Dijafragma može biti podignuta i nepravilnog oblika. Povremeno se uočava kalcifikacija primarnog raka ili hemangioma te metastaze raka debelog crijeva, dojke, štitnjače i bronha.

Radiografija prsnog koša može otkriti povezane plućne metastaze.

Rendgenski kontrastni pregled gornjeg gastrointestinalnog trakta s barijem omogućuje vizualizaciju varikoziteta jednjaka, pomak želuca ulijevo i rigidnost male krivine. Irigoskopija otkriva prolaps jetrenog kuta i transverzalnog debelog crijeva.

Skeniranje

Skeniranje nam obično omogućuje identifikaciju lezija promjera većeg od 2 cm. Važno je odrediti veličinu tumorskih čvorova, njihov broj i lokaciju, što je potrebno za procjenu mogućnosti resekcije jetre i praćenje pacijenta.

Ultrazvuk je jednostavna, učinkovita dijagnostička metoda koja ne zahtijeva velike troškove. Metastaze na ultrazvuku se pojavljuju kao ehogeni fokusi. Intraoperativni ultrazvuk je posebno učinkovit za dijagnosticiranje metastaza na jetri.

Kod AG, metastaze se pojavljuju kao žarišta s niskom apsorpcijom zračenja. Metastaze iz debelog crijeva obično imaju veliko avaskularno središte s prstenastim nakupljanjem kontrastnog sredstva na periferiji. Kod otprilike 29% pacijenata koji su podvrgnuti resekciji debelog crijeva zbog raka, CT otkriva skrivene metastaze na jetri. Odgođeno nakupljanje kontrastnog sredstva povećava učestalost otkrivanja metastaza. Također se koristi CT s jodolipolnim kontrastom.

T1-ponderirana magnetska rezonancija je najbolja metoda za otkrivanje metastaza jetre uzrokovanih rakom debelog crijeva. T2-ponderirane slike prikazuju oticanje tkiva jetre uz metastaze.

Magnetska rezonancija s željezovim oksidom ili gadolinijem ima veću osjetljivost. Dupleksni kolorni dopler ultrazvuk otkriva manje izraženu kongestiju u portalnoj veni nego kod ciroze jetre i portalne hipertenzije.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Dijagnostičke poteškoće

Kod pacijenta s dijagnosticiranim primarnim tumorom i sumnjom na metastaze u jetri, obično nije moguće potvrditi prisutnost metastaza na temelju kliničkih podataka. Povećane razine bilirubina u serumu, aktivnost transaminaza u serumu i alkalna fosfataza ukazuju na moguće metastaze u jetri. Za potvrdu dijagnoze provode se biopsija aspiracije jetre, skeniranje i peritoneoskopija.

Drugi dijagnostički problem, koji je obično od isključivo znanstvenog interesa, jest nepoznata lokacija primarnog tumora kod dijagnosticirane metastatske bolesti jetre. Primarni tumor može biti rak dojke, rak štitnjače ili rak pluća. Pozitivni rezultati testa okultnog krvarenja u stolici ukazuju na lokalizaciju tumora u gastrointestinalnom traktu. Anamneza uklonjenih tumora kože i prisutnost nevusa sugeriraju melanom. Sumnja na rak tijela gušterače diktira potrebu za endoskopskom retrogradnom kolangiopankreatografijom. Obično se lokalizacija primarnog tumora može odrediti na temelju rezultata punkcijske biopsije jetre. Međutim, ponekad biopsija otkrije samo skvamozne, skirozne, cilindrične ili anaplastične stanice, ali lokalizacija primarne lezije ostaje nepoznata.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Liječenje metastaze na jetri

Liječenje ovisi o opsegu metastaza. Kod kolorektalnog karcinoma s pojedinačnim ili višestrukim metastazama, resekcija može produžiti preživljavanje. Ovisno o karakteristikama primarnog tumora, sistemska kemoterapija može smanjiti tumor i produžiti preživljavanje, ali nije kurativna; intraarterijska kemoterapija ponekad postiže iste rezultate s manje ili manje teškim sistemskim nuspojavama. Radioterapija jetre ponekad ublažava bol kod uznapredovalih metastaza, ali ne produžava preživljavanje. Uznapredovala bolest je fatalna, stoga je najbolji pristup palijativna njega pacijenta i podrška obitelji.

Rezultati liječenja ostaju nezadovoljavajući. Kod pacijenata s povoljnijom prognozom bez liječenja (na primjer kod pacijenata s rakom rektuma s metastazama na jetri), ona se poboljšava specifičnim liječenjem. Većina objavljenih rezultata dobivena je u nekontroliranim studijama. Ipak, liječenje treba provoditi u svim slučajevima kako se ne bi lišili pacijenti i njihovi rođaci nade. Odabire se metoda liječenja koja može u najvećoj mjeri usporiti rast tumora uz najmanje nuspojava.

Kombinirana terapija provodi se 5-fluorouracilom i mitoksantronom u kombinaciji s metotreksatom i lomustinom. Prate je teške nuspojave, a nema rezultata kontroliranih studija. Najbolji rezultati liječenja uočeni su kod metastatskog raka dojke.

Metastaze su otporne na radioterapiju. Kod karcinoidnog sindroma indicirana je kirurška intervencija, koja je povezana s visokim rizikom. Metastatski čvorovi se prilično lako enukleiraju. Očito je poželjnija embolizacija grana jetrene arterije koje hrane tumorske čvorove. Kod metastaza drugih tumora koristi se i embolizacija arterija želatinskom pjenom.

Primjena kemoterapijskih lijekova u jetrenu arteriju

Primarni i sekundarni tumori jetre opskrbljuju se krvlju uglavnom iz jetrene arterije, iako portalna vena također igra malu ulogu. Citostatici se mogu primijeniti na tumor kateterizacijom jetrene arterije. Kateter se obično postavlja u jetrenu arteriju, ubacujući se kroz gastroduodenalnu arteriju. Žučni mjehur se uklanja. Lijek za kemoterapiju koji se obično koristi je floksuridin, koji se 80-95% apsorbira tijekom prvog prolaska kroz jetru. Primjenjuje se pomoću implantabilnog infuzora postupno mjesečno tijekom 2 tjedna.

Ovaj tretman rezultira regresijom tumora kod 20% pacijenata i poboljšava stanje kod 50%. Kod kolorektalnog karcinoma, preživljavanje s ovim tretmanom povećalo se na 26 mjeseci u usporedbi s 8 mjeseci u kontrolnoj skupini. Prema jednoj studiji, rezultati regionalne kemoterapije bili su bolji od rezultata sistemske terapije. U drugoj studiji, kada je kemoterapija primijenjena kroz jetrenu arteriju, 35 od 69 pacijenata pokazalo je poboljšanje, 9 nije imalo promjenu u svom stanju, a 25 je imalo progresiju tumora.

Komplikacije su uključivale sepsu i disfunkciju katetera, peptički ulkus, kemijski kolecistitis i hepatitis te sklerozirajući kolangitis.

Perfuzija lijekova kroz jetrenu arteriju može se koristiti kao dodatna metoda liječenja nakon resekcije jetre.

Postoji izvješće o kombinaciji krioterapije s regionalnom perfuzijom citostatika kroz jetrenu arteriju.

Također je provedena intersticijska laserska fotokoagulacija pod kontrolom ultrazvuka. CT je pokazao 50%-tno smanjenje volumena tumora.

Uklanjanje metastaza raka debelog crijeva

Metastatski tumori rastu sporo, mogu biti pojedinačni, a većina ih je lokalizirana subkapsularno. Resekcija zahvaćenog područja jetre može se izvesti u 5-10% pacijenata. Skeniranje jetre izvodi se prije operacije. CT tijekom arterijske portografije ima visoku osjetljivost. Intraoperativni ultrazvuk je također potreban. Resekcija jetre indicirana je u slučajevima kada u jetri nema više od četiri metastaze i nema oštećenja drugih organa ili teških istodobnih bolesti. Kod svakog četvrtog pacijenta očekivani volumen resekcije mora se povećati tijekom operacije, a kod svakog osmog pacijenta mora se odustati. Obično se izvodi lobektomija ili segmentektomija.

U multicentričnoj studiji koja je obuhvatila 607 pacijenata s reseciranim metastazama, recidiv metastaza na jetri zabilježen je kod 43% pacijenata, a recidiv metastaza na plućima kod 31%. Kod 36% pacijenata recidiv je otkriven unutar prve godine. Dvadeset pet posto pacijenata preživjelo je 5-godišnje razdoblje bez znakova recidiva tumora. U drugoj studiji, 10-godišnja stopa preživljavanja bila je prilično visoka i iznosila je 21%. Ako koncentracija karcinoembrionskog antigena u serumu pacijenata nije prelazila 200 ng/ml, rub resekcije bio je najmanje 1 cm od tumora, a masa izrezanog tkiva jetre bila je manja od 1000 g, 5-godišnje preživljavanje bez znakova recidiva prelazilo je 50%. Povećani rizik od recidiva primjećuje se u slučajevima kada se resekcija ne povuče dovoljno daleko od tumora i kada su metastaze lokalizirane u oba režnja. U studiji koja je obuhvatila 150 pacijenata, resekcija jetre (46% pacijenata) povećala je očekivano trajanje života na prosječno 37 mjeseci, nakon „neradikalne“ resekcije (12% pacijenata) očekivano trajanje života bilo je 21,2 mjeseca, a za neresektabilne tumore (42% pacijenata) - 16,5 mjeseci.

Međutim, potrebne su kontrolirane studije kako bi se konačno procijenila učinkovitost kirurškog liječenja metastaza u jetri.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Transplantacija jetre

Dvogodišnja stopa preživljavanja nakon transplantacije jetre zbog metastatskog raka u prosjeku iznosi samo 6%.

Transplantacija jetre pokazala se učinkovitijom kod pacijenata s endokrinim tumorima gušterače i metastazama na jetri, pod uvjetom da je uklonjen i primarni tumor.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Prognoza

Prognoza ovisi o lokaciji primarnog tumora i stupnju njegove malignosti. Općenito, pacijenti umiru unutar godine dana nakon otkrivanja metastaza na jetri. Relativno povoljnija prognoza uočava se za tumore rektuma i debelog crijeva. Prosječni životni vijek pacijenata s metastazama na jetri nakon resekcije debelog crijeva je 12±8 mjeseci.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]