Eozinofilne bolesti pluća: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Plućna eozinofilija je skupina stanja u kojima se eozinofili nakupljaju u plućnom parenhimu i bronhoalveolarnoj tekućini, često u kombinaciji s eozinofilijom periferne krvi, što dovodi do upale, infiltrata i respiratornih simptoma. Ova skupina uključuje akutne i kronične eozinofilne pneumonije, alergijsku bronhopulmonalnu mikozu, lijekovima izazvane i parazitske varijante te plućne manifestacije hipereozinofilnog sindroma. [1]

Klinička slika varira od fulminantnog početka s respiratornim zatajenjem kod akutne eozinofilne pneumonije do subakutnog tijeka s recidivima kod kronične eozinofilne pneumonije. Točna provjera uzroka je važna, jer se terapijski pristupi razlikuju, od ukidanja lijekova i antihelmintske terapije do sistemskih glukokortikosteroida i ciljanih bioloških lijekova. [2]

Povećani udio eozinofila u tekućini bronhoalveolarnog ispirka smatra se ključnim dijagnostičkim obilježjem. Prag od 20-25 posto snažno podupire dijagnozu eozinofilnog alveolitisa i pomaže u razlikovanju od drugih intersticijskih i infektivnih procesa. Međutim, tumačenje mora uzeti u obzir kontekst, uključujući vrijeme bolesti, upotrebu lijekova i istodobne infekcije. [3]

Klasifikacija prema etiologiji i fenotipu poboljšava prognozu i odabir liječenja. Nedavni pregledi naglašavaju ulogu multidisciplinarnog pristupa koji uključuje pulmologa, radiologa, patologa i specijalista za infektivne bolesti za točnu klasifikaciju i procjenu rizika relapsa ili fibroze. [4]

Epidemiologija

Plućna eozinofilija je relativno rijetka i čini mali udio svih intersticijskih plućnih bolesti, ali njezina incidencija varira ovisno o regiji zbog razlika u izloženosti, opterećenju parazitima i profilu lijekova u populaciji. Alergijska bronhopulmonalna mikoza čini značajan udio slučajeva kod pacijenata s astmom. [5]

Akutna eozinofilna pneumonija češća je kod mladih odraslih osoba i može je izazvati intenzivna izloženost okolišu, uključujući promjene u obrascima udisanja, poput brzog povećanja pušenja duhana ili izloženosti aerosolima. Bolest se može razviti u roku od nekoliko dana i zahtijevati hitnu pomoć. [6]

Kronična eozinofilna pneumonija češća je kod žena srednje dobi, često je povezana s astmom i karakterizira je sklonost recidivu kada se glukokortikosteroidi prekinu ili se brzo smanje. To opterećuje zdravstveni sustav zbog dugotrajnog praćenja i ponovljenih ciklusa terapije. [7]

Pojava ciljanih terapija, uključujući lijekove protiv interleukina-5 i anti-receptora interleukina-5, proširila je mogućnosti za refraktorne slučajeve, ali takvi tretmani i dalje se usredotočuju na ograničene podskupine i zahtijevaju odabir na temelju fenotipa i dostupnosti lijekova. [8]

Razlozi

Etiološki spektar uključuje neinfektivne imunološke procese, infekcije, lijekove i sistemske bolesti. Neinfektivni uzroci uključuju idiopatske akutne i kronične oblike, alergijsku bronhopulmonalnu mikozu, eozinofilnu granulomatozu s poliangiitisom i eozinofilne fenotipove astme. Infektivni uzroci su pretežno parazitski, rjeđe bakterijski ili gljivični. [9]

Eozinofilna pneumonija izazvana lijekovima opisana je kod širokog raspona lijekova, od antibiotika do nesteroidnih protuupalnih lijekova i antineoplastičnih sredstava. U slučaju sumnje, lijek treba odmah prekinuti i procijeniti odgovor nakon liječenja. [10]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza, najčešće uzrokovana aspergilima, razvija se kod pacijenata s astmom ili cističnom fibrozom. Karakterizira je imunološka hiperreaktivnost na gljivične antigene, što rezultira stvaranjem sluznih čepova i bronhiektazija, što dovodi do eozinofilne upale, egzacerbacija i progresivnog remodeliranja bronha. [11]

Parazitske infestacije koje migriraju kroz pluća mogu uzrokovati izraženu eozinofiliju krvi i plućne simptome. U endemskim područjima i s relevantnom putnom anamnezom, parazitske uzroke treba isključiti prije početka imunosupresije. [12]

Faktori rizika

Akutna eozinofilna pneumonija povezana je s intenzivnom izloženošću inhalaciji - na primjer, nagli početak ili povećanje pušenja, izloženost dimu ili aerosolima. U nekim slučajevima, promjene u obrascima udisanja tijekom kratkog vremenskog razdoblja bile su okidač. [13]

Za kroničnu eozinofilnu pneumoniju, istodobna astma i atopija su faktori rizika. Recidivi se češće javljaju uz brzo smanjenje doze ili prerani prekid uzimanja glukokortikosteroida, kao i uz kontinuiranu izloženost alergenima u domu. [14]

Kod alergijske bronhopulmonalne mikoze, kolonizacija dišnih putova gljivicama i senzibilizacija na njih igraju ključnu ulogu. Prisutnost bronhiektazija, visoke koncentracije imunoglobulina E i eozinofilije u krvi povećava vjerojatnost dijagnoze i nepovoljnog tijeka s čestim egzacerbacijama. [15]

Parazitski uzroci postaju češći prilikom putovanja u endemska područja, rada sa životinjama i konzumiranja nedovoljno termički obrađene hrane. Pravovremeno prikupljanje epidemiološke anamneze pomaže u izbjegavanju pogrešne imunosupresije. [16]

Patogeneza

Eozinofili, aktivirani kaskadama citokina, prvenstveno interleukinom-5, migriraju u plućno tkivo, gdje oslobađaju upalne medijatore, povećavaju vaskularnu propusnost i podržavaju alveolarne infiltrate. Ako okidač potraje, razvija se kronična upala, s rizikom remodeliranja i smanjenim difuzijskim kapacitetom. [17]

Kod alergijske bronhopulmonalne mikoze, mehanizmi posredovani imunoglobulinom E i oni koji nisu ovisni o imunoglobulinu E uključeni su u stvaranje sluznih čepova, bronhiektazija i taloženje gljivičnih elemenata, što održava eozinofilnu upalu i bronhijalnu opstrukciju. [18]

Lijekovim inducirane i parazitske varijante pokreću sličnu terminalnu petlju aktivacije eozinofila, ali eliminacija uzročnog faktora može brzo prekinuti kaskadu. To objašnjava izraženu osjetljivost mnogih oblika na steroide nakon što se eliminira okidač. [19]

U brojnim slučajevima teške astme i kronične eozinofilne pneumonije, ciljana supresija interleukina-5 ili njegovog receptora dovodi do smanjenja eozinofilne upale i učinka uštede steroida, što potvrđuje ključnu ulogu ove osi. [20]

Simptomi

Akutna eozinofilna pneumonija se manifestira vrućicom, sve većim nedostatkom daha, suhim kašljem, mialgijom i ponekad brzim razvojem respiratornog zatajenja. Često su potrebni hospitalizacija i potpora kisikom. Simptomi napreduju tijekom nekoliko dana. [21]

Kronična eozinofilna pneumonija razvija se subakutno, s tjednim ili mjesečnim tijekom, a karakteriziraju je neproduktivni kašalj, otežano disanje tijekom napora, noćno znojenje i gubitak težine. Simptomi se brzo poboljšavaju glukokortikosteroidima, ali se obično ponavljaju kada se doza smanji. [22]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza prati se pogoršanjem astme, produktivnim kašljem s čepovima sluzi, piskanje i ponekad hemoptizom. Dugotrajna progresija dovodi do bronhiektazija i smanjenja kvalitete života. [23]

Varijante izazvane lijekovima i parazitske varijante mogu oponašati zaraznu pneumoniju. Prisutnost eozinofilije u krvi, odgovarajuća anamneza i karakteristične tomografske značajke trebale bi ukazivati na eozinofilnu prirodu procesa. [24]

Oblici i faze

Razlikuju se idiopatski oblici: akutna i kronična eozinofilna pneumonija, kao i sekundarni oblici: alergijska bronhopulmonalna mikoza, lijekovima izazvane i parazitske varijante, eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom i plućne manifestacije hipereozinofilnog sindroma. Klasifikacija prema etiologiji usmjerava dijagnozu i terapiju. [25]

Akutni oblik manifestira se kao brzo progresivna lezija s izraženom alveolarnom upalnom aktivnošću, često s normalnom ili umjerenom eozinofilijom krvi na početku, ali s visokim udjelom eozinofila u bronhoalveolarnom ispirku. Kronični oblik ima sporiju progresiju i izraženu eozinofiliju krvi. [26]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza karakterizirana je fazama egzacerbacije i remisije na pozadini postojeće astme, s mogućim napredovanjem do bronhiektazija i fiksne opstrukcije. Rana dijagnoza i antifungalna terapija u kombinaciji s protuupalnom strategijom smanjuju rizik od strukturnih promjena. [27]

Ozbiljnost bolesti određena je težinom respiratornog zatajenja, volumenom infiltrata, plućnom funkcijom i razinom eozinofilije, što se koristi za odabir intenziteta terapije i učestalosti praćenja. [28]

Komplikacije i posljedice

Bez pravovremene dijagnoze i liječenja, respiratorno zatajenje može napredovati, može se razviti sekundarna infekcija i plućna hipertenzija. U akutnom obliku, ovi događaji mogu se brzo razviti i zahtijevati intenzivnu njegu. [29]

Kronični oblik sklon je recidivu, što podrazumijeva preopterećenje steroidima i povezane nuspojave, uključujući metaboličke poremećaje, osteoporozu i rizik od infekcija. To potiče potragu za strategijama štednje steroida, uključujući inhalacijske lijekove i biološku terapiju. [30]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza uzrokuje bronhiektazije, sluzne čepove i fiksnu opstrukciju, što pogoršava prognozu i povećava rizik od hospitalizacije. Recidivirajuće infekcije zahtijevaju dugotrajno promatranje i kompleksnu terapiju. [31]

Kašnjenje u isključivanju parazitskog uzroka može dovesti do neprimjerene imunosupresije i teških komplikacija. Stoga je potrebno provesti odgovarajuće testiranje prije početka primjene sistemskih steroida kod pacijenata s povećanim rizikom. [32]

Dijagnostika

Dijagnoza se temelji na kombinaciji kliničke slike, laboratorijskih podataka, slikovnih pretraga i bronhoskopije s bronhoalveolarnom lavažom. Povišen broj eozinofila u bronhoalveolarnoj tekućini snažno podupire dijagnozu plućne eozinofilije. Za akutni oblik, tipične su vrijednosti od najmanje 25 posto, iako se pragovi razlikuju ovisno o stadiju. [33]

Kriteriji za akutnu eozinofilnu pneumoniju uključuju akutni početak respiratorne bolesti unutar 1 mjeseca, bilateralne infiltrate na slikovnim snimkama, hipoksemiju, eozinofiliju u tekućini bronhoalveolarne lavaže i isključenje alternativa, uključujući infekcije. Ove značajke pomažu u razlikovanju od drugih akutnih intersticijskih procesa.[34]

Kronična eozinofilna pneumonija karakterizirana je perifernim subpleuralnim infiltratima na visokorazlučivoj kompjuteriziranoj tomografiji (HDCT), izraženom eozinofilijom krvi i brzim odgovorom na glukokortikosteroide s rizikom od recidiva nakon smanjenja doze. Provjera uzročnog faktora ostaje ključna. [35]

Ako se sumnja na alergijsku bronhopulmonalnu mikozu, koriste se kriteriji koji uzimaju u obzir senzibilizaciju na gljivične antigene, povišene razine imunoglobulina E, eozinofiliju krvi i karakteristične promjene na kompjuteriziranoj tomografiji - centralne bronhiektazije i sluzni čepovi. [36]

Testovi i instrumentalna dijagnostika

Kompletna krvna slika s brojem leukocita, biokemijom i upalnim markerima, analiza sputuma i imunološki testovi za senzibilizaciju na gljivične antigene obvezni su ako se sumnja na alergijsku bronhopulmonalnu mikozu. Ako postoji rizik od parazitoze, provode se serologija i drugi specifični testovi. [37]

Snimke kompjuterizirane tomografije visoke razlučivosti (HDCT) u akutnom obliku pokazuju difuzne opacitete poput mat stakla i područja konsolidacije, dok su u kroničnom obliku prisutni periferni subpleuralni infiltrati, koji se ponekad nazivaju "obrnutim znakom" zbog njihove periferne distribucije. Bronhiektazije i sluzni čepovi karakteristični su za alergijsku bronhopulmonalnu mikozu. [38]

Bronhoskopija s bronhoalveolarnom lavažom ključni je korak u potvrđivanju eozinofilnog alveolitisa, isključivanju infekcije i usmjeravanju daljnjeg liječenja. Kontrolne studije koriste se u slučajevima produžene ili rekurentne bolesti. [39]

Funkcionalni respiratorni testovi često otkrivaju restriktivne promjene kod pneumonije i opstruktivnu komponentu kod alergijske bronhopulmonalne mikoze i astme. Promjene u forsiranom vitalnom kapacitetu i difuzijskom kapacitetu odražavaju učinkovitost terapije i rizik od recidiva. [40]

Diferencijalna dijagnoza

Glavne alternative uključuju zarazne pneumonije, druge intersticijske bolesti pluća, sindrom plućnog krvarenja, vaskulitis, hipersenzitivni pneumonitis i ozljede uzrokovane lijekovima. Usporedba kliničke slike, podataka bronhoalveolarne lavaže, serologije i slikovnih metoda može pomoći u sužavanju područja istraživanja. [41]

U slučajevima akutnog početka s hipoksemijom, razlikuje se od sindroma akutnog respiratornog distresa, virusnih i atipičnih infekcija. Visok udio eozinofila u bronhoalveolarnoj tekućini i brz odgovor na steroide podupiru eozinofilnu prirodu. [42]

Kronična varijanta mora se razlikovati od sarkoidoze, hipersenzitivnog pneumonitisa i organizirajuće pneumonije. Periferna distribucija infiltrata i izražena eozinofilija krvi s brzim steroidnim odgovorom tipični su za kroničnu eozinofilnu pneumoniju. [43]

Kod alergijske bronhopulmonalne mikoze, moraju se isključiti izolirana astma i drugi uzroci bronhiektazija. Prisutnost senzibilizacije na gljivične antigene i radiološke trijade čini dijagnozu vjerojatnijom i usmjerava terapiju. [44]

Liječenje

Osnovno načelo je uklanjanje uzročnog faktora. U slučaju medikamentozne varijante, potreban je trenutni prekid uzimanja lijeka; u slučaju parazitske etiologije preporučuje se specifična antihelmintska terapija. U svim slučajevima razmatra se potreba za protuupalnom terapijom i njezino trajanje. [45]

Kod akutne eozinofilne pneumonije, sistemski glukokortikosteroidi dovode do brzog kliničkog i radiološkog poboljšanja kod većine pacijenata. Potpora kisikom i rana eskalacija u slučaju pogoršanja su ključni. Trajanje liječenja individualno se određuje na temelju regresije simptoma. [46]

Kronična eozinofilna pneumonija dobro reagira na glukokortikosteroide, ali su recidivi česti uz brzi prekid terapije. Stoga se raspravlja o sporom smanjenju doze, primjeni visokih doza inhalacijskih steroida kao opcije za uštedu steroida i redovitom praćenju. Biološki lijekovi, posebno anti-interleukin-5 i anti-receptor interleukina-5, proučavaju se za refraktorne slučajeve. [47]

Alergijska bronhopulmonalna mikoza liječi se sistemskim glukokortikosteroidima i antifungalnim sredstvima, pri čemu trenutne smjernice dopuštaju i monoterapiju sa svakom klasom u specifičnim kliničkim situacijama i njihovu kombinaciju. U refraktornim slučajevima, raspravlja se o strategijama protiv imunoglobulina-E i interleukina-5 prema potrebi. [48]

Prevencija

Prevencija uključuje racionalnu primjenu lijekova na temelju sigurnosnog profila, rano prepoznavanje nuspojava i edukaciju pacijenata o prijavljivanju novih simptoma nakon početka terapije. U endemskim područjima važne su sanitarne i higijenske mjere te prehrambene preporuke. [49]

Za pacijente s alergijskom bronhopulmonalnom mikozom, prevencija relapsa temelji se na kontroli astme, brizi za okoliš, redovitom praćenju i pravovremenoj eskalaciji terapije pri znakovima pogoršanja. Individualizirani planovi postupnog smanjenja doze steroida pomažu u smanjenju rizika od relapsa. [50]

Prognoza

Kod akutne eozinofilne pneumonije prognoza je povoljna uz rano uvođenje steroida i odsutnost teških komplikacija. Većina pacijenata postiže potpunu remisiju, iako je potrebno praćenje recidiva i isključivanje uzročnog faktora. [51]

Kronični oblik sklon je recidivu, ali kontroliranim smanjenjem doze, strategijama štednje steroida i ciljanom terapijom kod refraktornih pacijenata moguće je održati remisiju i smanjiti kumulativno opterećenje steroidima. Kod alergijske bronhopulmonalne mikoze prognoza ovisi o kontroli upale i sprječavanju strukturnih promjena u bronhima. [52]

Tablice

Tablica 1. Klasifikacija plućne eozinofilije

Kategorija	Primjeri	Ključne značajke
Idiopatski	Akutna i kronična eozinofilna pneumonija	Akutni - brzi početak, kronični - subakutni tijek i recidivi
Zarazno	Parazitske infestacije s plućnom fazom	Često izražena eozinofilija krvi, epidemiološka anamneza
Ljekovito	Antibiotici, antitumorski lijekovi, druge klase	Poboljšanje nakon prestanka uzimanja sumnjivog lijeka
Imuni	Alergijska bronhopulmonalna mikoza, eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom	Senzibilizacija na gljivične antigene, bronhiektazije, sistemske manifestacije vaskulitisa

Tablica 2. Dijagnostičke orijentacijske točke za bronhoalveolarnu lavažu

Indikator	Približni pragovi	Komentar
Broj eozinofila	≥ 20-25 posto podržava dijagnozu	Posebno informativno u akutnom obliku
Mikrobiologija	Isključivanje infekcija	Važno prije početka imunosupresije
Dinamika	Smanjenje tijekom terapije	Koristi se za praćenje odgovora

Tablica 3. Uzorci kompjuterizirane tomografije

Nosologija	Uobičajeni znakovi	Praktični savjet
Akutna eozinofilna pneumonija	Dvostrano matirano staklo, brtve	Povezano s akutnom alveolarnom upalom
Kronična eozinofilna pneumonija	Periferni subpleuralni infiltrati	Brzi odgovor na steroide, rizik od recidiva
Alergijska bronhopulmonalna mikoza	Centralna bronhiektazija, sluzni čepovi	Povezano s astmom i senzibilizacijom na gljive

Tablica 4. Liječenje prema etiologiji

Situacija	Prvi redak	Dodatno	Bilješke
Akutna eozinofilna pneumonija	Sistemski glukokortikosteroidi	Terapija potpore kisikom	Brzi klinički odgovor
Kronična eozinofilna pneumonija	Glukokortikosteroidi s postupnim smanjivanjem doze	Visoke doze inhalacijskih steroida, biološki lijekovi za recidive	Kontrola recidiva i ušteda steroida
Alergijska bronhopulmonalna mikoza	Glukokortikosteroidi ili antifungalni lijekovi	Kombinacija klasa, biopreparati prema indikacijama	Slijedite trenutne preporuke

Tablica 5. Crvene zastavice u korist alternativne dijagnoze

Znak	Moguća alternativa	Akcijski
Odsutnost eozinofilije u bronhoalveolarnoj tekućini	Druge intersticijske bolesti, infekcije	Proširite pretragu, odgodite imunosupresiju
Lokalna kavitacija, izražena neutrofilija	Bakterijska ili gljivična infekcija	Ciljana mikrobiologija, antiinfektivna terapija
Hemoptiza s anemijom	Plućno krvarenje, vaskulitis	Imunološki profil, konzultacije s reumatologom

Tablica 6. Recidivi i pristupi štednje steroida kod kronične eozinofilne pneumonije

Strategija	Baza dokaza	Očekivani učinak
Polagano smanjivanje doze glukokortikosteroida	Povijesna kohortna opažanja	Smanjenje učestalosti recidiva
Visoke doze inhalacijskih steroida	Podaci promatranja i rane studije	Smanjenje opterećenja sustava
Anti-interleukin-5 i anti-interleukin-5 receptor	Serije slučajeva i pregledi	Smanjena recidivnost i potreba za steroidima

Često postavljana pitanja

• Koliko je pouzdana analiza bronhoalveolarne tekućine?

Visok udio eozinofila u bronhoalveolarnoj tekućini snažan je znak podrške, posebno kod akutnog početka. Međutim, rezultat se mora interpretirati uzimajući u obzir kliničku sliku i isključenje infekcija. [53]

• Jesu li sistemski steroidi uvijek potrebni?

U akutnim slučajevima gotovo uvijek to i učine, jer brzo poboljšavaju stanje. U kroničnim slučajevima da, ali strategija smanjenja doze odabire se individualno, dodajući inhalacijske steroide i razmatrajući biološke lijekove kod refraktornih pacijenata. [54]

• Kada treba pomisliti na alergijsku bronhopulmonalnu mikozu?

Kod astme, povišeni imunoglobulin E, eozinofilija u krvi, sluzni čepovi i središnja bronhiektazija na CT snimci. Trenutne smjernice detaljno opisuju dijagnostičke i terapijske algoritme. [55]

• Ima li biološka terapija neku ulogu?

Da, u slučajevima rekurentne kronične eozinofilne pneumonije i teških eozinofilnih astmatičnih fenotipova, mogući su lijekovi protiv interleukina-5 i anti-receptora interleukina-5, koji mogu smanjiti sistemsko steroidno opterećenje. Odluka se donosi nakon isključivanja sekundarnih uzroka. [56]