Membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija)

Membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija) karakterizira difuzno zadebljanje stijenki glomerularnih kapilara povezano s difuznim subepitelnim taloženjem imunoloških kompleksa, cijepanjem i duplikacijom GBM-a. Stanična proliferacija je mala ili uopće ne postoji. Antigen odgovoran za stvaranje imunoloških kompleksa kod primarne membranske nefropatije nije poznat.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Učestalost membranske nefropatije među svim morfološkim tipovima nefritisa je, prema različitim autorima, 3-15%. Prema P. Zucchelli i S. Pasquali (1998.), među 4060 biopsija provedenih tijekom 25 godina, membranska nefropatija pronađena je u 319 slučajeva (7,8%).

Membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija) razvija se u bilo kojoj dobi, češće kod odraslih (osobito u dobi od 30-50 godina) nego kod djece. Češće se javlja kod muškaraca nego kod žena i teži je oblik. Kod odraslih je membranska nefropatija najčešći uzrok nefrotskog sindroma (20-40% slučajeva), kod djece s nefrotskim sindromom opaža se u manje od 1% slučajeva.

U većine pacijenata glavni simptomi membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije) su nefrotski sindrom, rjeđe proteinurija bez nefrotskog sindroma. Mikrohematurija je moguća u 25-40% pacijenata. Makrohematurija i hipertenzija rijetko se opažaju na početku bolesti, kasnije se hipertenzija razvija u 20-50% pacijenata. Sadržaj serumskog komplementa gotovo je uvijek normalan, rijetko smanjen (na primjer, u slučajevima etiološki povezanim s virusnim hepatitisom B ili sistemskim eritematoznim lupusom).

Kod ove vrste nefritisa često je moguće (kod 30-35% pacijenata) uspostaviti vezu s poznatim antigenima - HBV, tumorskim, lijekovima.

U tom smislu, u kliničkoj praksi potrebno je posebno pažljivo pregledati pacijente s membranoznom nefropatijom kako bi se eventualno otkrio, prije svega, tumor (osobito pluća, bubrega), infekcija virusima hepatitisa itd.

Druga značajka je česta povezanost s raznim sistemskim i drugim bolestima: sistemskim eritemskim lupusom, autoimunim tireoiditisom, Sjögrenovim sindromom, dijabetesom melitusom, psorijazom itd.

U bolesnika s membranskom nefropatijom s nefrotskim sindromom, trombotičke komplikacije se razvijaju češće nego kod drugih morfoloških varijanti glomerulonefritisa.

RC Atkins i R. Bellomo (1993.), na temelju svojih zapažanja i podataka iz literature, navode sljedeće brojke o učestalosti tromboze u bolesnika s membranskom nefropatijom: tromboza bubrežne vene - u 29%, plućna embolija - u 17% i duboka tromboza ekstremiteta - u 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija)

Infekcije	Tumori	Lijekovi
Hepatitis B, C Malarija Tuberkuloza Šistosomijaza Filarijaza Sifilis Ehinokokoza	Rak bubrega, pluća i crijeva Limfomi Kronična limfocitna leukemija	D-penicilamin Zlatni pripravci Kaptopril NSAID-i

Tijek membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije) je relativno povoljan (osobito kod žena), moguće su spontane remisije. Zatajenje bubrega razvija se samo u 50% pacijenata. S. Hogan i sur. (1995.), na temelju meta-analize brojnih objavljenih izvješća, navode sljedeću učestalost ponavljajućeg terminalnog zatajenja bubrega: 14% nakon 5 godina, 35% nakon 10 godina i 41% nakon 15 godina. Sljedeći čimbenici negativno utječu na prognozu: muški spol; dob iznad 50 godina; teški nefrotski sindrom; proteinurija preko 10 g/dan; arterijska hipertenzija; rani porast kreatinina u serumu (u prvih 3-5 godina); teške tubulointersticijske promjene; izostanak remisija (spontanih ili nakon liječenja).

Membranska nefropatija se ponavlja u transplantatu kod otprilike 10% pacijenata, a može se razviti i u de novo transplantiranom bubregu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Liječenje membranski glomerulonefritis (membranska nefropatija)

Liječenje membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije) bit će drugačije kod pacijenata s nefrotskim sindromom i bez njega.

Pacijenti bez nefrotskog sindroma s normalnom funkcijom bubrega ne trebaju imunosupresivnu terapiju, budući da je rizik od razvoja zatajenja bubrega minimalan i ne postoji rizik od komplikacija povezanih s nefrotskim sindromom. Ove pacijente treba redovito pratiti kako bi se pravovremeno otkrio porast krvnog tlaka, proteinurije i kreatinina.

Kod proteinurije preko 1,5-2,0 g/dan indicirani su ACE inhibitori koji smanjuju proteinuriju i usporavaju napredovanje bolesti, a kod povišene razine kolesterola lijekovi za snižavanje lipida.

U bolesnika s nefrotskim sindromom i očuvanom bubrežnom funkcijom, terapijski pristupi su različiti.

Općenito je prihvaćeno da se tim pacijentima pruži adekvatna simptomatska terapija: diuretici, ACE inhibitori - za smanjenje proteinurije i usporavanje procesa, ako je potrebno - drugi antihipertenzivi, lijekovi za snižavanje lipida, antikoagulansi za sprječavanje trombotičkih komplikacija (mišljenja o potonjem učinku su pomiješana).

Potreba za primjenom imunosupresiva najkontroverznije je pitanje u liječenju membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije).

Brojni istraživači smatraju da MN ima vrlo povoljnu prognozu, stoga pacijenti ne bi trebali biti podvrgnuti opasnoj terapiji, osim u situacijama kada se razvije bubrežna disfunkcija, teška proteinurija (>10 g/dan) ili teške manifestacije NS, što pogoršava stanje pacijenta.

Zagovornici imunosupresivne terapije favoriziraju rano liječenje jer određeni udio pacijenata može razviti zatajenje bubrega i teške komplikacije nefrotskog sindroma (osobito trombozu i druge kardiovaskularne događaje). Kasni početak terapije, kada dođe do zatajenja bubrega i tubulointersticijskih promjena, manje je učinkovit; osim toga, pacijenti s zatajenjem bubrega imaju veći rizik od komplikacija imunosupresivne terapije. Smatramo da je aktivna terapija indicirana za sve pacijente s MN i nefrotskim sindromom.

Podaci iz nedavnih velikih studija pokazuju da je 10-godišnje preživljavanje bubrega neliječenih pacijenata s MN i nefrotskim sindromom 60-65%. Spontane (potpune ili djelomične) remisije nefrotskog sindroma razvijaju se u 38% neliječenih pacijenata, ali u većini slučajeva pojavljuju se tek nakon 2 godine nefrotskog sindroma i izrazito su nestabilne.

Utvrđeni su glavni čimbenici koji do određene mjere predviđaju bubrežnu prognozu: najveći rizik od razvoja profesionalnog zatajenja bubrega imaju stariji muškarci, pacijenti s visokom i perzistentnom proteinurijom (>1 g/dan), početnim smanjenjem bubrežne funkcije, fokalnom glomerulosklerozom i teškim tubulointersticijskim promjenama. Istovremeno, nemoguće je sa sigurnošću predvidjeti koji će pacijenti razviti spontanu remisiju.

Rezultati različitih metoda liječenja membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije)

Što se tiče metoda aktivne (imunosupresivne) terapije, prednost se daje citostaticima (alkilirajućim lijekovima) ili kombinaciji glukokortikoida i citostatika.

Najbolji rezultati dobiveni su u 10-godišnjoj talijanskoj multicentričnoj studiji: 6-mjesečno liječenje s mjesečnom izmjenom metilprednizolona i klorbutina (režim S. Ponticellija) u usporedbi sa simptomatskim liječenjem povećalo je učestalost remisija nefrotskog sindroma za 2 puta (62% odnosno 33%) i smanjilo učestalost kroničnog zatajenja bubrega (8% i 40% nakon 10 godina).

Osim dvije nekontrolirane studije na malom broju pacijenata, nema podataka koji bi poduprli učinkovitost azatioprina.

Moguća alternativa kombinaciji prednizolona i klorbutina je liječenje membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije) kortikosteroidima ili samo ciklosporinom.

Kortikosteroidi se rjeđe koriste kao monoterapija. U 5-10% pacijenata remisija se može razviti u kratkom vremenskom razdoblju, ali u većini slučajeva kortikosteroidi se moraju koristiti u visokim dozama dulje vrijeme da bi se to postiglo.

Preporučuje se uzimanje prednizolona svaki drugi dan (200 mg svakih 48 sati) tijekom 6-12 mjeseci.

Intravenski pulsevi metilprednizolona (1 g tijekom 3 dana - u 1., 3. i 5. mjesecu) uz uzimanje prednizolona svaki drugi dan (0,5 mg/kg svakih 48 sati) još je jedan dobro podnošljiv režim, iako manje učinkovit od kombinacije prednizolona i klorbutina.

U nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ciklosporin je uzrokovao potpune remisije nefrotskog sindroma u 20% slučajeva i djelomične remisije u dodatnih 25% slučajeva, ali nakon prestanka uzimanja ciklosporina, većina pacijenata brzo je razvila recidive. Kod nekih pacijenata remisija se može dugo održavati relativno niskim dozama [3,0-3,5 mg/kg/dan], a uz sporo ukidanje lijeka, rizik od pogoršanja je značajno smanjen.

Liječenje membranoznog glomerulonefritisa (membranske nefropatije) u starijih bolesnika

Bubrežna prognoza kod osoba starijih od 65 godina obično je lošija nego kod mlađih osoba. Međutim, u opažanjima P. Passerinija (1993.) i S. Rollina (1995.), rezultati 6-mjesečne terapije MP-om i klorbutinom kod osoba starijih i mlađih od 65 godina nisu se značajno razlikovali. Istodobno, nuspojave kod starijih osoba bile su češće i teže, stoga bi kod imunosupresivne terapije doze lijekova trebale biti niže kod starijih osoba nego kod mladih.

Pristupi liječenju pacijenata s bubrežnim zatajenjem isti su kao i za pacijente s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, zbog visoke osjetljivosti ovih pacijenata na nuspojave imunosupresiva, liječenje treba započeti samo ako postoji stvarna šansa za uspjeh.

Pulsevi metilprednizolona nakon kojih slijedi oralni prednizolon u umjerenoj dozi kod nekih bolesnika s bubrežnim zatajenjem doprinose prolaznom smanjenju razine kreatinina. Ohrabrujući rezultati dobiveni su dugotrajnim (1-2 godine) ciklofosfamidom ili 6-mjesečnim liječenjem metilprednizolonom i klorbutinom, ali kako bi se smanjila toksičnost, dozu MP treba smanjiti na 0,5 g intravenski, a klorbutina na 0,1 mg/kg x dan).

U slučaju kontraindikacija za aktivnu imunosupresivnu terapiju ili ako je ona neučinkovita, indicirano je liječenje ACE inhibitorima, lijekovima za snižavanje lipida, dipiridamolom i eventualno heparinom.

Indikacije za liječenje pacijenata s membranoznom nefropatijom s polagano progresivnim zatajenjem bubrega

Indikator	Liječiti	Ne liječiti
Kreatinin	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ultrazvuk bubrega:
Veličina	Subnormalno	Smanjeno
Povećana ehogenost	Umjereno	Izraženo
Biopsija bubrega:
Mezangijalna skleroza	Umjereno	Izraženo
Intersticijska fibroza	Umjereno	Izraženo
Imunološki depoziti	Svježe	Ništa