Fokalna segmentalna glomeruloskleroza

Fokalna segmentalna glomeruloskleroza je vrlo rijetka varijanta glomerulonefritisa, uočena kod 5-10% odraslih bolesnika s kroničnim glomerulonefritisom (u posljednjih 20 godina - kod 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci fokalna segmentalna glomeruloskleroza.

Kao i kod minimalnih glomerularnih promjena, kod fokalne segmentalne glomeruloskleroze glavna patologija je oštećenje epitelnih stanica (podocita), što se može otkriti samo elektronskom mikroskopijom, a raspravlja se o mogućoj ulozi istih čimbenika odgovornih i za vaskularnu permeabilnost i "podocitozu". Međutim, kod fokalne segmentalne glomeruloskleroze, promjene podocita koje se ne mogu replicirati postupno dovode do razvoja skleroze. Moguću ulogu cirkulirajućeg patološkog čimbenika podupire opis žene s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom otpornom na steroide koja je rodila dvoje djece s proteinurijom i hipoalbuminemijom: kod oba djeteta proteinurija i nefrotski sindrom nestali su 2, odnosno 3 tjedna nakon rođenja.

Unatoč umjerenim morfološkim promjenama, tijek bolesti je progresivan, potpune remisije su rijetke. Prognoza je ozbiljna, posebno kod nefrotskog sindroma; ovo je jedna od najnepovoljnijih varijanti glomerulonefritisa, rijetko reagira na aktivnu imunosupresivnu terapiju. Spontane remisije su izuzetno rijetke. U odraslih je 5-godišnje preživljavanje 70-73%.

Ako je općenito ovo vrlo rijetka varijanta nefritisa u odraslih, onda se među pacijentima s terminalnim zatajenjem bubrega njegov udio značajno povećava. Dakle, prema USRDS-u (registru pacijenata s terminalnim zatajenjem bubrega u SAD-u), objavljenom 1998. godine, među 12 970 pacijenata s poznatim morfološkim oblikom glomerulonefritisa koji su primali nadomjesnu bubrežnu terapiju u razdoblju od 1992. do 1996. godine, 6497 (50%) imalo je fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi fokalna segmentalna glomeruloskleroza.

Simptomi fokalne segmentalne glomeruloskleroze karakterizirani su nefrotskim sindromom (67% slučajeva) ili perzistentnom proteinurijom, kod većine pacijenata u kombinaciji s hematurijom (iako je makrohematurija rijetka), u polovici slučajeva s arterijskom hipertenzijom.

Opaža se kod 15-20% bolesnika s nefrotskim sindromom, češće kod djece, kod kojih je fokalna segmentalna glomeruloskleroza najčešći uzrok nefrotskog sindroma otpornog na steroide.

Morfološki se karakterizira segmentalnom glomerulosklerozom (pojedini segmenti glomerula postaju sklerotični) dijela glomerula (fokalne promjene); preostali glomeruli su intaktni na početku bolesti.

Imunohistokemijski pregled otkriva IgM. Često je ovaj morfološki tip promjena teško razlikovati od "minimalnih promjena" glomerula; raspravlja se o mogućnosti prijelaza "minimalnih promjena" u fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS). Postoji mišljenje, koje ne dijele svi autori, da se radi o varijantama različite težine ili različitim stadijima iste bolesti, ujedinjenim pojmom "idiopatski nefrotski sindrom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liječenje fokalna segmentalna glomeruloskleroza.

Bolesnici s fokalnom segmentnom glomerulosklerozom bez nefrotskog sindroma s kliničkom slikom latentnog ili hipertenzivnog nefritisa imaju relativno povoljnu prognozu (10-godišnje preživljavanje bubrega >80%). Aktivna imunosupresivna terapija obično nije indicirana za ove bolesnike (osim u slučajevima kada se porast aktivnosti manifestira drugim znakovima - akutni nefritički sindrom). Kod fokalne segmentne glomeruloskleroze bez nefrotskog sindroma indicirani su antihipertenzivni lijekovi, prvenstveno ACE inhibitori, koji imaju antiproteinurički učinak i usporavaju razvoj i progresiju kroničnog zatajenja bubrega, dok ciljana razina krvnog tlaka treba biti 120-125/80 mm Hg.

U bolesnika s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom s nefrotskim sindromom prognoza je ozbiljna: terminalno zatajenje bubrega (TRF) javlja se nakon 6-8 godina, a s proteinurijom >14 g/24 h - nakon 2-3 godine.

Razvoj remisije nefrotskog sindroma značajno poboljšava prognozu. Dakle, među pacijentima koji su odgovorili na liječenje potpunom ili djelomičnom remisijom, učestalost terminalnog zatajenja bubrega tijekom 5,5 godina promatranja bila je 28% u usporedbi sa 60% kod rezistentnih pacijenata. Prognoza također ovisi o stabilnosti remisije: relaps nefrotskog sindroma čini prognozu jednako lošom kao i kod primarno rezistentnih pacijenata. Međutim, na početku bolesti ne postoje pouzdani klinički ili morfološki znakovi koji mogu predvidjeti rezultate liječenja fokalne segmentalne glomeruloskleroze. Najbolji pokazatelj prognoze kod pacijenata s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom s nefrotskim sindromom je sama činjenica odgovora na liječenje fokalne segmentalne glomeruloskleroze - razvoj remisije nefrotskog sindroma.

Dugo se vjerovalo da je liječenje fokalne segmentalne glomeruloskleroze s nefrotskim sindromom imunosupresivima uzaludno. Sada je pokazano da se kod nekih pacijenata dugotrajnim liječenjem može pojaviti potpuna ili djelomična remisija. Povećanje učestalosti remisija povezano je s povećanjem trajanja početne terapije glukokortikoidima. U studijama koje su postigle visoku učestalost remisija, početna doza prednizolona [obično 1 mg/kg/dan) do 80 mg/dan] održavana je 2-3 mjeseca, a zatim postupno smanjivana tijekom sljedećeg liječenja.

Među odraslim pacijentima koji reagiraju na liječenje glukokortikoidima fokalne segmentalne glomeruloskleroze, manje od 1/3 razvije potpunu remisiju unutar 2 mjeseca, a većina unutar 6 mjeseci od početka terapije. Vrijeme potrebno za razvoj potpune remisije u prosjeku je 3-4 mjeseca. Na temelju toga, trenutno se predlaže definiranje rezistencije na steroide kod odraslih pacijenata s primarnom fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom kao perzistencija nefrotskog sindroma nakon 4 mjeseca liječenja prednizolonom u dozi od 1 mg/kg x dnevno).

Liječenje fokalne segmentalne glomeruloskleroze s primarnom fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom indicirano je u prisutnosti nefrotskog sindroma; relativno očuvane bubrežne funkcije (kreatinin ne više od 3 mg%); odsutnosti apsolutnih kontraindikacija za terapiju kortikosteroidima.

Kada se nefrotski sindrom pojavi prvi put, propisuje se sljedeće:

• prednizolon u dozi od 1-1,2 mg/kg/dan) tijekom 3-4 mjeseca;
• ako se razvije potpuna ili djelomična remisija, doza se smanjuje na 0,5 mg/kg/dan (ili 60 mg svaki drugi dan) i liječenje fokalne segmentalne glomeruloskleroze nastavlja se još 2 mjeseca, nakon čega se prednizolon postupno (tijekom 2 mjeseca) prekida;
• kod pacijenata koji ne reagiraju na početni ciklus, doza prednizolona može se brže smanjiti - unutar 4-6 tjedana;
• Za pacijente starije od 60 godina, prednizolon se propisuje svaki drugi dan (1-2 mg/kg tijekom 48 sati, maksimalno 120 mg tijekom 48 sati) - rezultati su usporedivi s učinkom kod mladih pacijenata koji svakodnevno primaju prednizolon. To se može objasniti smanjenjem klirensa kortikosteroida povezanim sa starenjem, što produljuje njihov imunosupresivni učinak;
• Citostatici u kombinaciji s glukokortikoidima kao početnom terapijom ne povećavaju učestalost remisija u usporedbi sa samim glukokortikoidima. Međutim, u budućnosti pacijenti koji primaju citostatike imaju manje recidiva od onih koji primaju samo kortikosteroide (18% u usporedbi s 55%), tj. remisije su stabilnije. Ako remisija traje dulje od 10 godina, vjerojatnost recidiva je mala.

Liječenje recidiva u bolesnika koji reagiraju na liječenje glukokortikoidima

• U odraslih bolesnika sa steroidno-senzitivnom fokalno-segmentalnom glomerulosklerozom, relapsi se opažaju rjeđe u usporedbi s djecom, a u većini slučajeva (>75%) remisija nefrotskog sindroma može se ponovno postići ponovljenim liječenjem.
• U kasnim relapsima (6 mjeseci ili više nakon prestanka uzimanja kortikosteroida), ponovljeni ciklus glukokortikoida dovoljan je za postizanje remisije.
• U slučaju čestih egzacerbacija (2 ili više relapsa unutar 6 mjeseci ili 3-4 relapsa unutar 1 godine), kao i u slučaju ovisnosti o steroidima ili nepoželjnosti visokih doza glukokortikoida, indicirani su citostatici ili ciklosporin A.
• Citostatska terapija omogućuje postizanje ponovljenih remisija u 70% pacijenata osjetljivih na steroide. Ciklofosfamid (2 mg/kg) ili klorbutin (0,1-0,2 mg/kg) tijekom 8-12 tjedana često se kombinira s kratkim ciklusom prednizolona [1 mg/kg x dnevno) tijekom 1 mjeseca s naknadnim prekidom terapije].
• Ciklosporin [5-6 mg/(kg x dan) u 2 doze] također je vrlo učinkovit kod pacijenata osjetljivih na steroide: većina postiže remisiju unutar 1 mjeseca. Međutim, održavanje remisije obično zahtijeva kontinuiranu upotrebu lijeka: smanjenje doze ili prekid uzimanja rezultira recidivom u 75% slučajeva.

Liječenje fokalno-segmentalne glomeruloskleroze otporne na steroide

Ovo je najteži problem. Koriste se dva pristupa - liječenje citostaticima ili ciklosporinom A.

• Ciklofosfamid ili klorbutin, bez obzira na trajanje (od 2-3 do 18 mjeseci), uzrokuju remisiju u manje od 20% pacijenata otpornih na steroide. U našim opažanjima, remisija se razvila u 25% njih nakon 8-12 ciklusa pulsne terapije ciklofosfamidom.
• Ciklosporin, posebno u kombinaciji s niskim dozama prednizolona, uzrokuje remisije s gotovo istom učestalošću (25% pacijenata); ako se remisija ne razvije unutar 4-6 mjeseci, daljnje liječenje fokalne segmentalne glomeruloskleroze ciklosporinom je uzaludno. U našim opažanjima, ciklosporin je uzrokovao remisiju u 7 od 10 pacijenata s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom sa steroidno ovisnim ili rezistentnim nefrotskim sindromom.

S. Ponticelli i sur. (1993.) izvijestili su o 50% remisija (21% potpunih i 29% djelomičnih) u liječenju ciklosporinom odraslih osoba otpornih na steroide s nefrotskim sindromom i fokalnom segmentnom glomerulosklerozom. Međutim, autori su steroidnu rezistenciju definirali kao odsutnost odgovora nakon 6 tjedana liječenja prednizolonom 1 mg/(kg x dan), što ne zadovoljava moderne kriterije (4 mjeseca neuspješnog liječenja fokalne segmentne glomeruloskleroze). Nakon prestanka uzimanja lijeka, stopa recidiva bila je visoka, ali broj slučajeva terminalnog zatajenja bubrega bio je 3 puta manji nego kod pacijenata koji su primali placebo. Kod nekih pacijenata, kod kojih je remisija održavana ciklosporinom dulje vrijeme (najmanje godinu dana), postalo je moguće polako prekinuti uzimanje lijeka bez recidiva.

Dakle, iako nijedan od pristupa nije dovoljno učinkovit kod pacijenata s rezistencijom na steroide, čini se da ciklosporin ima određenu prednost nad citostaticima.

Ciklosporin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom s već postojećim zatajenjem bubrega i tubulointersticijskim promjenama. U bolesnika kojima je potrebno kontinuirano liječenje ciklosporinom dulje od 12 mjeseci, potrebna je ponovljena biopsija bubrega kako bi se procijenio stupanj nefrotoksičnosti (ozbiljnost intersticijske skleroze).

Neimuni tretmani za fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu

Kod fokalne segmentalne glomeruloskleroze, ACE inhibitori su najučinkovitiji; određeni uspjeh može se postići i terapijom za snižavanje lipida.

Stoga se pri liječenju pacijenata s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom potrebno voditi sljedećim odredbama:

• Zaključak o rezistenciji na steroide kod pacijenata s fokalnom segmentnom glomerulosklerozom i nefrotskim sindromom može se donijeti tek nakon 3-4 mjeseca liječenja kortikosteroidima;
• citostatici i ciklosporin A učinkovitiji su kod pacijenata sa steroidno-osjetljivim nefrotskim sindromom (indiciran za česte relapse ili ovisnost o steroidima), ali mogu dovesti do remisije u 20-25% slučajeva otpornih na steroide;
• Ako je imunosupresivna terapija neučinkovita ili nemoguća, indicirani su ACE inhibitori i lijekovi za snižavanje lipida.

Prognoza

Prognozu fokalne segmentalne glomeruloskleroze pogoršavaju sljedeći čimbenici:

• prisutnost nefrotskog sindroma;
• teška hematurija;
• arterijska hipertenzija;
• teška hiperkolesterolemija;
• nedostatak odgovora na terapiju.

Desetogodišnja stopa preživljavanja pacijenata s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom s nefrotskim sindromom (91) bila je 50%, a bez nefrotskog sindroma (44) - 90%. Prema literaturi, terminalno zatajenje bubrega razvija se nakon 5 godina kod 55% pacijenata koji nisu reagirali na terapiju pri prvom prijemu i samo kod 3% onih koji su reagirali. Među morfološkim znakovima loše prognoze su razvoj skleroze u području glomerularne drške, teške promjene u tubulima, intersticiju i žilama, kao i glomerularna hipertrofija. Veličina glomerula dobar je prediktor bubrežnog preživljavanja i odgovora na steroide.

Također se razlikuje poseban morfološki oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze s izrazito nepovoljnom prognozom - kolabirajuća glomerulopatija, kod koje se opaža kolaps glomerularnih kapilara, kao i izražena hipertrofija i hiperplazija epitelnih stanica, mikrociste tubula, distrofija tubularnog epitela i intersticijski edem. Ista slika opisana je kod HIV infekcije i zlouporabe heroina. Klinička slika karakterizirana je teškim nefrotskim sindromom, ranim porastom serumskog kreatinina.

Ponekad se opažaju malaksalost i vrućica, što dovodi do rasprave o mogućnosti virusne etiologije.

Fokalna segmentna glomeruloskleroza prilično često recidivira u transplantaciji - u oko 1/4 pacijenata, češće u djece. Opisani su obiteljski slučajevi fokalne segmentne glomeruloskleroze, koji su karakterizirani progresivnim tijekom, otpornošću na steroidnu terapiju i recidivima fokalne segmentne glomeruloskleroze nakon transplantacije.

Problem fokalne segmentalne glomeruloskleroze komplicira činjenica da su iste morfološke promjene moguće i u drugim patološkim stanjima - kod refluksne nefropatije, smanjenja mase bubrežnog parenhima (na primjer, u preostalom bubregu - nakon uklanjanja 5/6 funkcionalnog parenhima u eksperimentu), patološke pretilosti, genetskih, metaboličkih (lipidi, glukoza) poremećaja, djelovanja hemodinamskih čimbenika (arterijska hipertenzija, ishemija, hiperfiltracija) itd.

[ 17 ], [ 18 ]