Minimalne promjene u tubulima (lipoidna nefroza)

Minimalne promjene u glomerulima (lipoidna nefroza) ne otkrivaju se svjetlosnom mikroskopijom i imunofluorescentnim studijama. Samo elektronska mikroskopija otkriva fuziju pedunkuliranih nastavaka epitelnih stanica (podocita), što se smatra glavnim uzrokom proteinurije u ovom obliku glomerulonefritisa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Uzroci minimalne promjene u tubulima (lipoidna nefroza)

Prema jednoj hipotezi patogeneze, minimalne promjene u glomerulima (lipoidna nefroza) razvijaju se kao rezultat faktora koji povećava glomerularnu vaskularnu permeabilnost, a proizvode ga T-limfociti.

Ovaj morfološki oblik češće se opaža kod djece, a kod dječaka 2 puta češće nego kod djevojčica, ali se nalazi i kod odraslih, uključujući starije osobe. Tako je u opažanjima A. Davisona (1996.) među 317 pacijenata s nefrotskim sindromom starijih od 60 godina, 11% imalo minimalne promjene u glomerulima.

Često se bolest "minimalne glomerularne promjene (lipoidna nefroza)" razvija nakon infekcije gornjih dišnih putova, alergijskih reakcija (alergija na hranu, ubodi insekata, lijekovi, cijepljenje) i često se kombinira s atopijskim bolestima, alergijskim poremećajima (astma, ekcem, intolerancija na mlijeko, peludna groznica). Ponekad joj prethode druge infekcije. Uloga streptokoka nije dokazana, titri antistreptokoknih antitijela ponekad su niži nego u zdravih osoba. Opisani su izolirani slučajevi povezanosti s neoplastičnim bolestima (limfom, rak crijeva, rak pluća itd.), ali su rjeđi nego s membranoznom nefropatijom. Poznati su obiteljski slučajevi, češće kod braće i sestara, što ukazuje na mogućnost genetske predispozicije.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi minimalne promjene u tubulima (lipoidna nefroza)

Većina pacijenata prijavljuje sljedeće simptome minimalnih glomerularnih promjena (lipoidna nefroza): nefrotski sindrom - s masivnom proteinurijom, teškim edemom, anasarkom, teškom hipoalbuminemijom, hipovolemijom, vrlo teškom lipidemijom; ascites se često razvija kod djece, ponekad popraćen bolovima u trbuhu. Kod teške hipovolemije mogu se razviti nefrotska kriza s bolovima u trbuhu i eritemom kože te kardiovaskularni šok s cirkulatornim zatajenjem, hladni ekstremiteti.

U male djece, "minimalne promjene" se opažaju u 80-90% svih slučajeva nefrotskog sindroma, u adolescenata - u 50%, u odraslih - u 10-20%. Kod djeteta mlađeg od 10 godina koje ima nefrotski sindrom sa selektivnom proteinurijom i bez hematurije, hipertenzije, azotemije i bez smanjene razine komplementa, "minimalne promjene" su toliko vjerojatne da nema potrebe za biopsijom bubrega.

Međutim, takav izolirani nefrotski sindrom (u svom "čistom" obliku) nije uvijek opažen: 20-25% pacijenata ima umjerenu eritrocituriju, 10% djece i 30-35% odraslih ima dijastoličku hipertenziju. 47% odraslih s minimalnim glomerularnim promjenama ima arterijsku hipertenziju, 33% ima prolaznu mikrohematuriju, 96% ima hipertrigliceridemiju, 41% ima prolaznu hiperurikemiju; omjer muškaraca i žena je 1:1,4.

U rijetkim slučajevima opažaju se simptomi minimalnih glomerularnih promjena (lipoidna nefroza) poput zadržavanja dušičnih otpadnih tvari ili čak akutnog zatajenja bubrega, što može biti utemeljeno na teškoj hipovolemiji, intranefronskoj blokadi proteinskim precipitatima, izraženoj adheziji podocita sa zatvaranjem praznina u bazalnoj membrani, teškom intersticijskom edemu, hiperkoagulaciji.

SE je naglo ubrzana. Tijekom egzacerbacija, razina IgG je obično smanjena, razina IgE ili IgM, fibrinogena može biti povišena. Razina C3 komplementa je normalna, a ponekad i povišena.

U ovom obliku je terapija kortikosteroidima najučinkovitija, često dovodi do nestanka edema unutar 1 tjedna. Nakon toga, bolest može poprimiti rekurentni tijek s razvojem ovisnosti o steroidima, ali kronično zatajenje bubrega se rijetko razvija.

Među komplikacijama, najteže su hipovolemijski šok, nefrotske krize, tromboze, teške infekcije. U prošlosti - prije upotrebe antibiotika i glukokortikoida - ove su komplikacije dovodile do smrti u prvih 5 godina bolesti kod više od 60% djece. Trenutno je prognoza prilično povoljna, unatoč mogućnosti recidiva i komplikacija: 5-godišnje preživljavanje je 95% i više.

Liječenje minimalne promjene u tubulima (lipoidna nefroza)

Spontane remisije nefrotskog sindroma kod urinarnih infekcija su moguće, ali se razvijaju nakon duljeg vremena. Rizik od komplikacija dugotrajnog nefrotskog sindroma, posebno kardiovaskularnih (rana ateroskleroza) i tromboze, povećava se kod odraslih i starijih bolesnika. Budući da su ove komplikacije opasne, općenito je prihvaćena imunosupresivna terapija (kortikosteroidi, citostatici, ciklosporin).

Za novodijagnosticirani nefrotski sindrom preporučuje se:

• prednizolon u dozi od 1 mg/(kg x dan) dok se ne postigne potpuna remisija (proteinurija <0,3 g/dan) tijekom najmanje 6-8 tjedana;
• unutar 8 tjedana, remisija se razvija u 50% pacijenata, unutar 12-16 tjedana - u 60-80% pacijenata. Ako dođe do djelomične remisije (proteinurija <2,0-3,0 g/dan, ali >0,3 g/dan), liječenje minimalnih glomerularnih promjena (lipoidna nefroza) nastavlja se još 6 tjedana ili više, nakon čega je moguće prijeći na uzimanje lijeka svaki drugi dan sa smanjenjem svaki mjesec za 0,2-0,4 mg/kg tijekom 48 sati. Recidivi se naknadno razvijaju u 20-40% pacijenata;
• Ako ne dođe do remisije, preporučuje se davanje prednizolona uz stalno smanjenje doze tijekom ukupno 4-6 mjeseci, a tek nakon toga pacijent se smatra rezistentnim na kortikosteroide.

Kod pacijenata starijih od 65 godina koji imaju visok rizik od nuspojava steroidne terapije i prilično nizak rizik od recidiva, doza se smanjuje i prednizolon se brže prekida. Ako se razviju teške komplikacije steroidne terapije, lijek treba brzo prekinuti.

Kod djece se preporučuje prednizolon [60 mg/m2 ^tjelesne površine ili 2-3 mg/(kg x dan), maksimalno 80-100 mg/dan]. Ova se doza daje dok se ne razvije remisija (odsutnost proteinurije najmanje 3 dana), što se javlja kod 90% pacijenata tijekom prva 4 tjedna terapije, a zatim se prednizolon uzima svaki drugi dan.

U slučajevima kontraindikacija za visoke doze kortikosteroida (npr. dijabetes melitus, kardiovaskularna patologija, teška dislipidemija, obliterirajuća ateroskleroza perifernih žila, mentalni poremećaji, osteoporoza itd.), liječenje minimalnih glomerularnih promjena (lipoidna nefroza) započinje ciklofosfamidom [2 mg/kg x dan)] ili klorbutinom [0,15 mg/(kg x dan)], što kod urinarnih infekcija može dovesti do remisije unutar 8-12 tjedana. Učinkovitost ovog pristupa potvrđena je i kod odraslih i kod starijih bolesnika.

Liječenje recidiva

• Liječenje prvog relapsa nefrotskog sindroma provodi se prema istim pravilima kao i na početku bolesti: prednizolon se propisuje u dozi od 1 mg/kg x dan) za odrasle i 60 mg/m² ^/ dan za djecu dok se ne razvije remisija. Zatim se doza postupno smanjuje i prelaze na uzimanje prednizolona svaki drugi dan (40 mg/m² ^tijekom 48 sati za djecu i 0,75 mg/kg tijekom 48 sati za odrasle), nastavljajući još 4 tjedna.
• U slučaju čestih recidiva, ili ovisnosti o steroidima, ili izraženih nuspojava glukokortikoida (hiperkorticizam), propisuju se citostatici (smanjenje doze prednizolona). Obično se alkilirajući citostatici koriste 12 tjedana (kraće razdoblje nego kod drugih morfoloških varijanti); u ovom slučaju oko 2/3 pacijenata ovisnih o steroidima ostaje u remisiji 2 godine. Dugotrajno liječenje minimalnih glomerularnih promjena (lipoidna nefroza) citostaticima povećava ne samo vjerojatnost razvoja i trajanja remisije, već i rizik od teških nuspojava.
• U slučaju kontinuiranih recidiva, ne preporučuje se ponovljena primjena citostatika, budući da su njihovi toksični učinci kumulativni. Ako nema izraženog hiperkorticizma, ponovno se koriste kortikosteroidi: prvo u obliku pulseva metilprednizolona (10-15 mg/kg intravenski 3 dana zaredom), zatim prednizolon oralno [0,5 mg/kg x dan] dok se ne razvije remisija. Ovaj režim smanjuje rizik od komplikacija terapije kortikosteroidima. Ako se razvije hiperkorticizam, nakon postizanja remisije glukokortikoidima, propisuje se ciklosporin u početnoj dozi od 5 mg/kg x dan. Ako se remisija održava 6-12 mjeseci, doza ciklosporina se polako smanjuje (za 25% svaka 2 mjeseca) kako bi se odredila minimalna doza održavanja [obično ne manje od 2,5-3 mg/kg x dan)]. U svakom slučaju, nakon 2 godine liječenja, ciklosporin treba prekinuti zbog rizika od nefrotoksičnosti.

U usporedbi s djecom, odrasli reagiraju na glukokortikoide sporije i u manjem postotku slučajeva. Potpune remisije nefrotskog sindroma u 90% djece javljaju se unutar prva 4 tjedna liječenja, dok se kod odraslih samo 50-60% unutar 8 tjedana, a 80% unutar 16 tjedana liječenja. To se objašnjava razlikama u režimima liječenja za djecu i odrasle, posebno višim (2-3 puta višim po 1 kg tjelesne težine) dozama glukokortikoida u djece.

Istodobno, rizik od recidiva kod odraslih je manji nego kod djece, što je vjerojatno posljedica duljeg početnog razdoblja liječenja. Utvrđeno je da što je dulje početno liječenje minimalnih glomerularnih promjena (lipoidna nefroza) glukokortikoidima, to je remisija dulja.

Rizik od razvoja bubrežne insuficijencije u djece je minimalan, ali u bolesnika starijih od 60 godina kronična bubrežna insuficijencija razvija se u 14% slučajeva.

U slučaju rezistencije na steroide koja se pojavila tijekom prve epizode ili tijekom relapsa, koriste se citostatici (2-3 mjeseca) ili ciklosporin A - prema gornjoj shemi. Treba napomenuti da se kod pacijenata s morfološkom dijagnozom infarkta miokarda (IM), koji ne reagiraju na dovoljno dugotrajno liječenje minimalnih promjena u glomerulima (lipoidna nefroza) visokim dozama prednizolona, prije ili kasnije u ponovljenim biopsijama otkriva fokalna segmentalna glomeruloskleroza, što zahtijeva poseban terapijski pristup. Stoga se pri liječenju pacijenata s infekcijama mokraćnog sustava treba imati na umu sljedeće odredbe:

• Rizik od komplikacija nefrotskog sindroma kod odraslih, a posebno starijih bolesnika, veći je nego kod djece.
• Standardno liječenje prednizolonom u trajanju od 6-8 tjedana postiže remisiju samo u polovici odraslih bolesnika s infarktom miokarda.
• Kontinuirano liječenje tijekom 12-16 tjedana uzrokuje remisiju kod većine pacijenata.
• Ako postoje kontraindikacije za terapiju steroidima, liječenje započinje citostaticima.
• U slučaju često ponavljajućeg tijeka ili ovisnosti o steroidima koriste se citostatici ili ciklosporin.