Kronični hepatitis

Kronični hepatitis je polietiološki difuzni upalni proces u jetri koji traje više od 6 mjeseci (Preporuke europskih (Rim, 1988) i Svjetski (Los Angeles, 1994) kongresi gastroenterologa). Za razliku od ciroze jetre u kroničnom hepatitisu, ne krši arhitektonski izgled jetre.

Glavni uzroci su virusni hepatitis B ili C, autoimuni procesi (autoimuni hepatitis) i lijekovi. Mnogi pacijenti nemaju povijest akutnog hepatitisa, a prvi znak kroničnog hepatitisa je asimptomatski porast razine aminotransferaza. U nekim pacijentima prva manifestacija bolesti je ciroza jetre ili njene komplikacije (na primjer, portal hipertenzija). Potrebna je biopsija jetre kako bi se potvrdila dijagnoza, klasifikacija i težina postupka.

Terapija ima za cilj liječenje komplikacija i temeljni uzrok (npr. Glukokortikoidi u autoimunom hepatitisu, antivirusna terapija virusnog hepatitisa). Transplantacija jetre, u pravilu, je prikazana u završnoj fazi razvoja bolesti.

Kronični hepatitis je široko rasprostranjena bolest. Prema podacima AF Blugera i N. Novitsky (1984), prevalencija kroničnog hepatitisa je 50-60 pacijenata na 100 000 stanovnika.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Što uzrokuje kronični hepatitis?

U pravilu, hepatitis je definiran kao kroničan s trajanjem bolesti za više od 6 mjeseci, iako su ti vremenski okviri uvjetni. Hepatitis B virus (HBV) i virus hepatitisa C (HCV) najčešći su uzroci kroničnog hepatitisa; 5-10% slučajeva infekcije HBV (s ili bez ko-infekcije virusom hepatitisa D) i približno 75% slučajeva HCV infekcije idu u kronični oblik. Virus hepatitisa A i E ne uzrokuje kronični hepatitis. Iako mehanizam razvoja kroničnog procesa nije potpuno razjašnjen, oštećenje jetre uglavnom se određuje imunološkim odgovorom na infekciju.

Mnogi slučajevi su idiopatski. Visok postotak slučajeva idiopatske kroničnim hepatitisom može detektirati istaknute značajke hepatocelularnog oštećenja imunu (autoimunu) hepatitisa, uključujući prisutnost imunoloških serumskih markera; povezanost s haplotipova tkivnokompatibilnih antigena, karakteristična za autoimune bolesti (na primjer, HLA-B1-B8 HLA , HLA-DR3, HLA-DR4); prevalencija T-limfocita i plazma stanica u histološkim pripravcima pogođenih područja jetre; poremećaja staničnog imuniteta i imunoregulacijske funkcije u in vitro studijama; komunikaciju s drugim autoimunim bolestima (na primjer reumatoidnog artritisa, autoimuna hemolitička anemija, proliferacijski glomerolunefritom) i pozitivnog odgovora na liječenje sa glukokortikoidima ili imunosupresivima. Ponekad kronični hepatitis i ima simptome autoimunog hepatitisa, kroničnog i drugih poremećaja jetre (na primjer, primarna bilijarna ciroza, hepatitis). Ove se stanja nazivaju unakrsne sindrome.

Mnogi lijekovi, uključujući izoniazid, metildopa, nitrofuran i ponekad paracetamol, mogu uzrokovati kronični hepatitis. Mehanizam razvoja hepatitisa ovisi o lijeku i može uključivati modificirani imuni odgovor, stvaranje citotoksičnih intermedijarnih metabolita ili genetski uzrokovanih metaboličkih poremećaja.

Drugi uzroci kroničnog hepatitisa su alkoholni hepatitis i bezalkoholni steatohepatitis. Rijetko, uzrok kroničnog hepatitisa je nedostatak α ₁ -antitrypsina ili Wilsonove bolesti.

Prije toga, kronični hepatitis klasificiran je na osnovi histološkog uzorka i kroničnog trajnog hepatitisa, izoliran je kronični lobularni i kronični aktivni hepatitis. Posljednja klasifikacija uzima u obzir etiologiju, intenzitet upale i nekroze (težinu), kao i stupanj fibroze (faze), određen histološkim pregledom. Upala i nekroza potencijalno su reverzibilni; fibroza je obično nepovratna.

Uzroci kroničnog hepatitisa 

Simptomi kroničnog hepatitisa

Kliničke manifestacije su različite. Otprilike jedna trećina slučajeva se razvija nakon akutnog hepatitisa, ali češće postupno. U mnogim pacijentima, bolest je asimptomatska, posebice kod kronične HCV infekcije. Često postoje značajke kao što su slabost, anoreksiju i umora, a ponekad i neizvjesne temperature nešto povišenu i nelagode u gornjem dijelu trbuha. Žutica je obično odsutna. Često, osobito kada HCV infekcije prve kliničke manifestacije su znakovi kronične bolesti jetre (npr slezene, pauci ili vaskularne zvijezde, erythema dlana, bol na desnoj strani ). U nekim bolesnicima s kroničnim hepatitisom može se razviti kolestaza. Autoimunog procesa, osobito u mladih žena, manifestacija bolesti može uključivati bilo koji sustav u tijelu, a uključuju značajke kao što su akne, amenoreje, artralgija, ulcerozni kolitis, plućna fibroza, tiroiditis, nefritis, i hemolitička anemija.

Kronične HCV infekcije ponekad je praćena planus (lihen planus) koje, mukokutana vaskulitis, glomerulonefritis, porfirija cutanea tarda i eventualno limfoma neHodgkinov B-stanica. Oko 1% pacijenata razvije krioglobulinemija umor, mialgija, artralgija, neuropatija, glomerulonefritis i kožne osip (urtikarija, purpuru ili leukocytoclastic vaskulitis); karakterističnija je asimptomatska krioglobulinemija.

Dijagnoza kroničnog hepatitisa

Dijagnoza se treba očekivati kod bolesnika s sličnim simptomima, s povremenim otkrivanjem povećanja razine aminotransferaza i ukoliko postoji znak u povijesti akutnog hepatitisa. Ispitivani su funkcionalni testovi jetre (ako nisu prethodno proučeni), što bi trebalo uključivati određivanje razine ALT i ACT, alkalne fosfataze i bilirubina u serumu. Povećanje razine aminotransferaze je najkarakterističniji laboratorijski dokaz. Iako se razina enzima može razlikovati, oni su tipično 100-500 IU / L. ALT je obično veći od ACT. Razine aminotransferaze u kroničnom hepatitisu mogu biti normalne ako je tijek bolesti stabilan, posebno s HCV infekcijom.

Alkalna fosfataza je obično normalna ili malo povišena, ali ponekad može biti znatno visoka. Bilirubin je u pravilu u normi s blagim tečajem i bez progresije bolesti. Međutim, promjene u ovim laboratorijskim testovima nisu specifične i mogu biti posljedica drugih bolesti kao što je alkoholna bolest jetre, ponavljanje akutnog virusnog hepatitisa i primarne bilijarne ciroze.

Ako laboratorijski rezultati potvrđuju kliničkih manifestacija hepatitisa, obavlja serologiju na viruse kako bi se uklonili HBV i HCV. Ako ove studije ne potvrde virusnu etiologiju, potrebno je daljnje istraživanje. Početne studije uključuju određivanje autoantitijela i imunoglobulina razine a1-antitripsin. Djeca i adolescenti podvrgavaju se screening testu za Wilsonovu bolest određivanjem razine ceruloplazmina. Otkrivena povećanja serumskih imunoglobulina upućuju na kronični autoimuni hepatitis, ali nisu konačni. Autoimuni hepatitis obično je dijagnosticirano antinuklearna antitijela (Aha) titra u 1:80 (odraslih) ili (1:20 kod djece), antigladkomyshechnyh antitijela ili antitijela jetre i bubrega mikrosomima tip 1 (anti-LKMI).

Za razliku od akutnog hepatitisa, potrebna je biopsija jetre ako postoji sumnja na kronični hepatitis. Neki slučajevi kroničnog hepatitisa se mogu prikazati samo manje hepatocelularni nekrozu i infiltraciju upalnih stanica, obično u portalnim venula, u normalnim i arhitektonskog acinarnim malo ili bez fibroze fibroze. Takvi slučajevi rijetko se pojavljuju klinički i, u pravilu, ne transformiraju se u cirozu jetre. U težim slučajevima biopsija obično otkrije periportnom nekroze sa infiltracijom mononukleara uz periportnom fibroze i proliferaciju žučnih različitog ozbiljnosti. Acinar arhitektonski može biti deformiran po zonama oštećenja i fibroze, ponekad očita ciroza jetre se kombinira s znakovima trajnog hepatitisa. Također se provodi biopsija za procjenu jačine i stupnja bolesti.

U većini slučajeva specifičan uzrok kroničnog hepatitisa ne može postaviti na temelju biopsije, iako slučajevi uzrokovani HBV infekcije, može se razlikuju po prisutnosti hepatocita, kao što su „mat” bojama HBV i posebnih komponenti. Autoimuni hepatitis obično ima izraženiju infiltraciju limfocitnih i plazma stanica. Bolesnike s histološkim, ali ne-serološkim znakovima kroničnog autoimunog hepatitisa treba dijagnosticirati različite varijante; mnogi od njih mogu odgovarati unakrsnim sindromima.

Serumski albumin i albumin trebaju biti ispitani kako bi se procijenila jačina procesa; zatajenje jetre karakterizira niska razina albumina i produljeni PV. Ako se pojave simptomi ili znakovi krioglobulinemije kod kroničnog hepatitisa, osobito kod kroničnog hepatitisa C, treba ispitati razinu krioglobulina i reumatoidni faktor; visoke razine reumatoidnog faktora i niske razine komplementa također ukazuju na krioglobulinemiju.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B, kako bi se izbjeglo hepatocelularnog karcinoma, trebaju proći godišnji pregled ultrazvuk i analizu nasyvorotochny a-fetoprotein iako je isplativost takve taktike mišljenja razilaziti. Bolesnici s kroničnim hepatitisom C moraju se podvrgnuti testu screeninga za HCC samo u slučaju ciroze jetre.

[9], [10], [11], [12], [13],

Liječenje kroničnog hepatitisa

Cilj liječenja je liječenje komplikacija (npr. Ascites, encefalopatija) i temeljni uzrok. Lijekovi koji su uzrokovali hepatitis trebali bi se ukinuti. Glavne bolesti, poput Wilsonove bolesti, mogu se liječiti. Kod kroničnog virusnog hepatitisa B može biti korisna prevencija kontakata; Glukokortikoide i imunosupresivne lijekove treba izbjegavati, jer oni pojačavaju replikaciju virusa. Nisu potrebne preventivne mjere za kontakte u HCV infekciji.

Liječenje autoimunog hepatitisa

Glukokortikoidi, u kombinaciji s azatioprinom ili bez, povećavaju očekivano trajanje života pacijenata s autoimunim hepatitisom. Prednizolon se obično daje u dozi od 30-40 mg oralno jednom dnevno, a zatim se doza pada na najmanju, koja održava aminotransferaze na normalnoj ili blizu normalnoj razini. Neki istraživači paralelno propisuju azatioprin kod 1-1,5 mg / kg oralno 1 puta u fuzz; drugi dodaju azatioprin samo ako niska doza prednizolona ne podržava supresiju. Većina pacijenata treba dugotrajnu terapiju s niskom dozom. Transplantacija jetre naznačena je samo u završnoj fazi bolesti.

Liječenje kroničnog hepatitisa B

Liječenje je indicirano kod HBeAg-pozitivnih bolesnika s povišenim razinama aminotransferaza. Terapija je usmjerena na uklanjanje HBV DNA i pretvaranje pacijenta iz HBeAg u anti-HBe; nestanak HBsAg iz seruma opaža se u oko 10% bolesnika. Za liječenje koristite interferon (IFN, obično IFN-a 2b) ili lamivudin.

Interferon se subkutano primjenjuje u dozi od 5 milijuna IU dnevno ili 10 milijuna IU subkutano 3 puta tjedno tijekom 4 mjeseca. U približno 40% pacijenata ovaj režim eliminira HBV DNA i uzrokuje serokonverzije na anti-HBe; znak pozitivnog učinka je obično privremeni porast razine aminotransferaza. Interferon se koristi u obliku injekcija i često je slabo podnošljiv. Prve 1-2 doze uzrokuju sindrom sličan gripi. Kasnije, interferon može uzrokovati umor, slabost, depresiju, supresiju koštane srži i, u rijetkim slučajevima, bakterijske infekcije ili autoimune poremećaje. U bolesnika s progresivnom cirozom jetre, interferon može ubrzati razvoj zatajenja jetre, dakle, CP je kontraindikacija njegove uporabe. Druge kontraindikacije uključuju zatajenje bubrega, imunosupresiju, transplantaciju organa, citopeniju i zlouporabu supstancija. Pacijenti s infekcijom s HBV-om i istodobnom infekcijom virusom hepatitisa D obično ne reagiraju dobro na terapiju. Za razliku od kroničnog hepatitisa C, s kroničnim hepatitisom B, primjena pegiliranog interferona nije dovoljno proučena, ali prva izvješća čine se obećavajućima.

Kao alternativa, lamivudin se daje 100 mg oralno jedanput dnevno. Iako lamivudin, za razliku od interferona, ima nekoliko neželjenih učinaka, ali istodobno zahtijeva dugoročnu terapiju, često već dugi niz godina. Lamivudinom smanjuje razinu HBV DNA i razina aminotransferaze u gotovo svih bolesnika, a nakon prestanka ponavljanje liječenja događa prije serokonverzije od HBeAg anti-NVeg. Serokonverzija se javlja u oko 15-20% pacijenata nakon jedne godine liječenja, što se povećava na oko 40% nakon 3 godine. Razvoj otpornosti na lijek čest je fenomen dugotrajnog liječenja. Za razliku od interferona, lamivudin se može dati pacijentima s progresivnom cirozom jetre s HBV infekcijom, jer ne izaziva razvoj hepatičke insuficijencije. Kombinacija interferona i lamivudina nije uspješnija od terapije samo jednim lijekom.

Adefovir (uzima oralno) vjerojatno će postati standardni lijek za liječenje kroničnog hepatitisa B, ali potrebno je daljnje istraživanje. Općenito je siguran lijek, otpor se rijetko razvija.

Transplantacija jetre treba uzeti u obzir samo u završnoj fazi bolesti jetre uzrokovane HBV, infekcije, ali agresivno napada mita i prognozu manje povoljan nego u slučaju transplantacija jetre obavlja za druge indikacije. Dugotrajna terapija lamivudinom nakon transplantacije poboljšava ishod.

Liječenje kroničnog hepatitisa C

U kroničnom hepatitisu C liječenje je indicirano ako su razine aminotransferaza povećane, a rezultati biopsije pokazuju aktivni upalni proces s razvojem fibroze. Terapija je usmjerena na uklanjanje HCV RNA (stabilan odgovor), koji je popraćen konstantnom normalizacijom razine aminotransferaza i završetkom histološke napredovanja procesa.

Kombinirani tretman s pegiliranim interferonom i ribavirinom daje najbolje rezultate. Uvođenje pegilirani interferon-2b u dozi od 1,5 mg / kg s.c. 1 puta tjedno i pegilirani interferon-2a u dozi od 180 ug s.c. 1 put tjedno daje usporedive rezultate. Ribavirin se obično daje u dozi od 500-600 mg oralno 2 puta dnevno, iako 400 mg dvaput dnevno može biti dostatno za genotipove virusa 2 i 3.

HCV genotip i virusni opseg određuju se prije početka liječenja, jer ovisi o režimu liječenja. Genotip 1 najčešće se javlja i relativno je otporan na terapiju. Kombinirana terapija propisana je 1 godinu; stabilan odgovor se opaža kod približno 45-50% pacijenata. Rezultati su povoljniji kod pacijenata u ranoj fazi bolesti i manje povoljni s već razvijenom cirozom jetre. Virusni opterećenje HCV treba odrediti nakon 3 mjeseca; ako se razina RNA ne smanji do tog vremena, najmanje 2 loga u usporedbi s početnim, liječenje se zaustavlja.

Manje uobičajeni genotipovi 2 i 3 lakše su liječeni. Kombinirana terapija je potrebna samo za 6 mjeseci i uzrokuje puni kontinuirani odgovor u oko 75% bolesnika. Dulje liječenje ne poboljšava rezultate.

Kada se koristi pegilirani interferon, pojavljuju se isti neželjeni učinci, kao kod primjene standardnog interferona, ali mogu biti nešto manje teški. Kod nekih bolesnika s teškim nuspojavama liječenje treba prekinuti. Lijek treba davati s oprezom i ne smije se propisati pacijentima s ovisnošću o drogama ili većim psihijatrijskim poremećajima. Ribavirin se obično dobro podnosi, ali često uzrokuje hemolitičku anemiju; Doza treba smanjiti ako se hemoglobin smanji na manje od 10 g / dl. Ribavirin je teratogeni lijek za muškarce i žene; Tijekom cijelog razdoblja liječenja i 6 mjeseci nakon završetka liječenja, pacijenti trebaju primjenjivati pouzdane mjere kontracepcije. Pacijenti s netolerancijom na ribavirin trebaju dobiti pegilirani interferon, ali interferonska monoterapija nije jednako djelotvorna kao kombinirani tretman. Monoterapija ribavirinom nema učinka.

U većini centara za transplantaciju za odrasle pacijente, najčešća indikacija za transplantaciju jetre je progresivna ciroza jetre kao posljedica infekcije HCV. Iako se HCV infekcija ponavlja u oba graftova, tijek infekcije obično je produljen i dugoročni opstanak relativno je visok.

Prognoza kroničnog hepatitisa

Prognoza je vrlo promjenjiva. Kronični hepatitis uzrokovan lijekovima često se riješi u potpunosti nakon uzimanja lijeka. Bez liječenja, slučajevi uzrokovani infekcijom HBV mogu se riješiti (rijetko), napredak brzo ili polako tijekom desetljeća s preobrazbom u cirozu jetre. Rješavanje procesa često počinje s prolaznim ponderiranjem bolesti i dovodi do serokonverzije HBeAg na anti-HBe. Uz istodobnu HDV infekciju pojavljuje se najteži oblik kroničnog hepatitisa B; bez liječenja, ciroza se razvija u 70% pacijenata. Neobrađen kronični hepatitis C dovodi do razvoja ciroze jetre u 20-30% pacijenata, iako taj proces može trajati desetljećima. Kronični autoimuni hepatitis obično daje terapiji, ali ponekad dovodi do progresivne fibroze i često do ciroze jetre.

Kronični hepatitis B povećava rizik razvoja hepatocelularnog karcinoma; rizik se također povećava kod kroničnog hepatitisa C, ali samo u slučaju ciroze.