Kronični hepatitis B

Kronični hepatitis B nije uvijek prethodi prepoznatljivom akutnom obliku hepatitisa B. Međutim, ponekad odmah nakon akutne epizode dolazi do kronizacije. U drugim slučajevima, unatoč naglom nastupu, slično akutnoj bolesti, već se pojavljuje kronični hepatitis. Oko 10% odraslih bolesnika s akutnim hepatitisom B, HBsAg ne nestane iz seruma tijekom 12 tjedana, i postaju kronični nosači. Novorođenčad s hepatitisom B postaje kronični nosači u 90% slučajeva.

Glavni načini prijenosa virusa hepatitisa B su parenteralni (različite injekcije, osobito intravenozne, transfuzijske krvi, njezini supstituenti i komponente), spolno i od majke do fetusa.

Akutni virusni hepatitis B očituje se u aničkim, icternim ili fulminantnim oblicima. Nakon rješavanja akutnog virusnog hepatitisa B 4-6 tjedana nakon pojave bolesti, HBsAg nestaje iz seruma.

Prijelaz procesa u kronični virusni hepatitis prati HBsAg-emei. Kronični virusni hepatitis B (CVH-B) može se razviti u cirozu jetre (CP), protiv kojeg se može razviti rak jetre.

Kronični hepatitis B je rezultat akutnog hepatitisa B zbog postojanosti virusa hepatitisa B u tijelu . Podijeljeni kroničnog hepatitisa B u 2 glavna varijante principa infekcije „divljih” (NVE-pozitivne kronične B), ili mutant varijante HBV (NVE negativnih anti-NVE pozitivnim hepatitisom B - unaprijed jezgre / jezgra-promotor varijante mutanata). Svaka od tih varijanti ima neravnomjernu raspodjelu u različitim regijama, različite specifične biokemijske profila i HBV replikacije aktivnosti i kao odgovor na liječenje interferonom ili nucleosidanaloga. Pacijent u ranoj fazi kroničnog hepatitisa B može se otkriti kao "divlji" tip HBV i HBeAg-negativni mutantni soj. Kako se trajanje infekcije povećava pod utjecajem imunološkog sustava tijela, "divlji" soj virusa se razvija i postotak mutantnih oblika postupno prevladava. A zatim mutantna varijanta zamjenjuje "divlju" vrstu virusa. U tom smislu, smatra se da HBeAg negativni kronični hepatitis B - to je prirodni tijek kronične faze HBV infekcije, a ne odvojenom nosological obliku. Također se predlaže razlikovanje kroničnog hepatitisa B s visokom i niskom replicativnom aktivnošću. Pomoću PCR pokazala pacijenata s niskom razinom viremije i uspostaviti vezu između kronične visoke količine virusa i štetnih ishoda bolesti - cirozu jetre i karcinoma jetre. Dosljedno visoka razina viralnog opterećenja sada se predlaže da se smatra jednim od kriterija za propisivanje antivirusne terapije za pacijenta s kroničnom HBV infekcijom.

Međutim, samo rezultati morfološke studije hepatitisa jetre može se dijagnosticirati određenu aktivnost i korak ocjenjivanja na temelju takvih faktora kao što su ozbiljnosti upale i fibroze. Dakle, svaki pacijent s mjerljive razine HBV treba tretirati kao bolesnika s kroničnim hepatitisom B i dijagnoza morfološki stupanj aktivnosti hepatitisa i fibroze pozornici u vezi s dinamikom ALT i virusnog opterećenja omogućuje medicinarima za preciznu dijagnozu i odlučiti o poželjnosti ili na drugi način od početka antivirusno terapija u današnje vrijeme.

Kriteriji nositelsgva asimptomatski HBV je kombinacija broj atributa: HBsAg postojanost za više od 6 mjeseci u odsutnosti serološki oznakama replikacije HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), normalne razine transaminaza jetre. Odsutnost histološke promjene u jetri i uzorak kroničnog hepatitisa s minimalnim nekro-upalne aktivnosti [indeks histološke aktivnosti (HAI), 0-4], i razine DNA HBV <10 ⁵ kopija / ml.

S gledišta morfologije jetre „neaktivne nosač HBsAg» može se opisati kao stalna HBV infekcije, bez značajnog upalnog procesa u nekrotičnom jetre i fibroze. Unatoč općenito povoljnoj izgledima za većinu tih bolesnika, status „neaktivnog virusa prijevoznika” nije trajno stanje, kao pacijenti koji su bili u „neaktivnog nosača stanju HBsAg” faza, moguće je reaktivacija od HBV-infekcije i ponovno razvoj upalne-nekrotičnog procesa u jetri , U ovoj kategoriji osoba također ne isključuje nastanak ciroze i razvoj hepatocelularnog karcinoma, koja opravdava potrebu za cjeloživotnim dinamičan promatranja ove skupine bolesnika. U isto vrijeme, 0,5% „neaktivnih nositelja HBsAg» svake godine postoji spontana eliminacija HBsAg, a većina tih bolesnika naknadno upisana u krvi antiHBs.

Kronična infekcija HBV je karakterizirana širokim rasponom kliničkih varijanti tečaja i ishoda bolesti. Izdvojiti 4 faze prirodni tijek HBV-kronične infekcije ovisi o prisutnosti krvi u HBeAg pacijenta, i ALT povećati stupanj razine viremija: fazu imunološkog tolerancije, imunološki faze čišćenja, imunološki kontrolnoj fazi i faze aktivacije.

Nezavisni faktori rizika za razvoj hepatocelularnog karcinoma su muški spol pacijenta, pušenje, zloupotreba alkohola, povišene razine ALT, prisutnost HBeAg. Dosljedno visoke razine HBV DNK (> 10 ⁵ kopija / ml, ili 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Kronični HBe-pozitivni hepatitis B

Kronični hepatitis uzrokovan HBV infekcije uzrokovane „divlji” tip HBV virus, prevladava uglavnom u Europi i Sjevernoj Americi, ali je također pronađena u područjima s visokim nositelja HBsAg. Karakterizira ga stalno povećana aktivnost prijenosa jetre i visoka razina viremija. Ovisno o dobi u vrijeme infekcije, ova varijanta virusnog hepatitisa B varira. Djeca zaražena u maternici ili perinatalno 18-20 godina starosti, imuno tolerancije faza promatra - normalne razine ALT, odsutnost kliničkih znakova bolesti, minimalnim histološkim promjenama u jetri, ali prisutnost visoke razine replikacije HBV DNA i HBeAg-emiya. Po dolasku u odraslu dob, neki od tih pacijenata prolaze kroz spontano uklanjanje HBeAg. Imunološki klirens može biti HBeAg asimptomatski ili uz kliničkih znakova akutnog hepatitisa B. U daljnjem remisije bolesti se može pojaviti u fazi prijelazne i kronične HBV infekcije s nemjerljivom razinom HBV DNA u HBsAg otpornog pozadinskog emii.

Međutim, znatan dio zaraženih u maternici i perinatalno potom razvija HBeAg pozitivnih kroničnog hepatitisa B sa razine ALT u serumu povišen i ne javljaju serokonverzija HBeAg / anti-HBe i formira progresivan tok hepatitisa s mogućim ishoda u cirozi , Ako dođe do infekcije u djetinjstvu, većina HB Ag-pozitivne djece imaju povišene razine ALT u serumu i HBeAg serokonverzije na anti-NVE obično se javlja u dobi od 13-16 godina između. U bolesnika zaraženih u odrasloj dobi (tipične za Europu i Sjevernu Ameriku), bolest karakterizira prisutnost kliničkih simptoma, uporno povišena aktivnost ALT. Prisutnost HBeAg i HBV DNA u krvi, histološka slika kroničnog hepatitisa. Među pacijentima svih dobnih skupina s HBV infekcije stečene u djetinjstvu ili odrasloj osobi, učestalost spontane eliminacije iz tijela HBeAg je od 8 do 12% godišnje. Učestalost spontanog klirensa HBsAg je 0,5-2% godišnje. Općenito, broj bolesnika s kroničnom HBV infekcije 70-80%, tijekom vremena postane asimptomatičnih nosačima, i 20-50% pacijenata s kroničnom HBV infekcije i progresivna bolest razvija tijekom 10-50 godina, mogu tvoriti cirozu i hepatocelularni rak.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Kronični HBeAg-negativni hepatitis B

Kronični hepatitis uzrokovan HBV mutanta inačici karakterizira prisustvo u krvi anti-NVE, odsustvo HBeAg i HBV nižim koncentracijama u usporedbi s HBcAg viralnu pozitivnym nepatitom B. HBeAg negativnog kronični hepatitis B virusa - najčešći oblik u južne Europe i Azije, u Sjevernoj Europi i Sjedinjenim Državama, javlja se u 10-40% osoba s kroničnom HBV infekcijom. U mediteranskom tom ostvarenju infekcije hepatitisom B, obično se javlja u djetinjstvu, asimptomatska za 3-4 desetljeća, što dovodi do ciroze jetre u prosjeku od 45 godina. Za HBeAg negativni kroničnog hepatitisa B karakterizira povišen ili uporno ACT aktivnost i ALT (3-4 puta iznad normalne) ono u 3-40% bolesnika ili varijacijama ACT aktivnost i ALT (45-65%), a rijetko dugoročne spontane remisije (6-15%) slučajeva. Danje svjetlo HBeAg negativnim kronični hepatitis B u neaktivnom fazi nereplikativna virusom ili spontani oporavak teško ispunjeni.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Liječenje kroničnog hepatitisa B

Komponente koncepta "reakcije na liječenje" sada su definirane i standardizirane.

• Biokemijski odgovor (podrazumijeva se da je prije tretmana pacijent imao povišenu razinu ALT) - normalizaciju ALT indeksa na pozadini terapije.
• Histološka odgovor - poboljšanje histološke aktivnosti po 2 boda (na ljestvici IgA - histološki indeks aktivnosti - 0-18 bodova) bez žrtvovanja fibroze ili poboljšanje na ovom parametru usporedbe biopsije jetre prije i poslije tretmana.
• Virološki odgovor - smanjenje virusa u krvi do razine nezamjetljivog krvi (ovisno o osjetljivosti na metodu i sustav za ispitivanje) i nestanak HBeAg u pacijenta s prisutnost HBeAg u krvi prije tretmana.
• Cjeloviti odgovor je prisutnost biokemijskih i viroloških kriterija odgovora i nestanka HBeAg.

Također, tu su i sljedeći pojmovi: odgovor na liječenje tijekom liječenja, trajni odgovor na terapiju (tijekom tečaja), odgovor do kraja terapije (na kraju predviđenog trajanja liječenja), kontinuirana odgovor nakon liječenja od šest mjeseci i trajnog odgovora nakon liječenja 12. Mjeseca.

Sljedeći pojmovi se također koriste pri obilježavanju egzacerbacija:

• virološko pogoršanje (proboj) - pojava ili povećanje virusnog opterećenja HBV DNK više od 1xIg10 (deseterostruko povećanje) nakon postizanja virološkog odgovora protiv antivirusne terapije;
• virološki proboj (odboj) - povećanje količine virusa HBV DNA je više od 20 000 IU / ml, ili povećanje količine virusa HBV DNA razine veće od prije tretmana su registrirani na pozadini u tijeku antivirusnu terapiju. Trajanje liječenja, uključujući nakon postizanja konačnog cilja liječenja (konsolidiranje rezultata, konsolidiranje terapije), ovisi o varijanti kroničnog virusnog hepatitisa B i tipu lijeka koji se liječi.

Liječenje kroničnog hepatitisa B se provodi s preparatima interferona ili s nukleozidnim analogima.

U Ukrajina za liječenje kroničnog hepatitisa B Prijavljeni tipa 2 interferona pripravke (standardna interferon alfa, interferon alfa-pegilirovannyn 2) i 3 analog nukleozida: lamivudin, i entecavir Telbivudinom.

Liječenje interferonom

Liječenje sa standardnim interferonom preporuča za bolesnika s kroničnim hepatitisom B s niskom virusnog opterećenja i povišenim razinama serumskih transaminaza (2 standarda), budući da veći količinu virusa i normalne vrijednosti ALT liječenja je neučinkovita. Liječenje bolesnika NVE standardnim interferonom-pozitivne kroničnog hepatitisa B omogućuje postizanje serokonverzija HBeAg / anti-HBe u 18-20% pacijenata, otporan biokemijski odgovor snimljen u 23-25% pacijenata, a virološki odgovor na liječenje - 37% bolesnika. U 8% pacijenata koji su reagirali na liječenje, moguće je postići potpuni odgovor na terapiju (nestanak HBsAg). Kada HBeg-negativni kronični hepatitis B, iako je veći postotak odgovora na liječenje, za vrijeme liječenja (60-70% biokemijska i virološki odgovor) otporan odgovor registar samo 20% bolesnika, te u većini slučajeva pogoršanje zabilježeno nakon prekida terapije. Liječenje se provodi 16 tjedana u dozi od 5 milijuna IU dnevno ili 10 milijuna IU tri puta tjedno subkutano.

Pegilirani interferon alfa-2 ima iste indikacije kao standardni interferon, ali učinkovitost liječenja je veća u smislu stope serokonverzije (27-32%). Liječenje se provodi 48 tjedana u dozi od 180 mcg 1 puta tjedno subkutano.

Liječenje lamivudinom

Pacijenti HBe-pozitivni kronični hepatitis B uspijeva postići serokonverzije HBeAg / anti-HBe u 16-18% slučajeva kada se koristi 100 mg lijeka oralno jednom dnevno tijekom cijele godine, u 27% slučajeva u primjeni tog pripravka za 2 godine. Poboljšanje histološkog uzorka jetre zabilježeno je bez obzira na serokonverziju u približno 50% pacijenata. Kod pacijenata s HBeAg negativnih kroničnog hepatitisa B tijekom liječenja s lamivudina za 48-52 tjedana virološki i biokemijski odgovor uočen je u 70% pacijenata, a nakon prekida terapije u 90% pacijenata zabilježen povratak viremije i povećanje ALT. Poboljšanje histološkog uzorka jetre zabilježeno je iu više od polovice pacijenata nakon godišnjeg terapijskog liječenja. Kompletan virološki odgovor, u pravilu, nije zabilježen. Kombinirana terapija interferonom i lamivudin ne pokazuju prednost pred monoterapije pegilirani interferon.

Značajni nedostatak terapije lamivudinom je velika vjerojatnost otpornosti na lijek (17-30% na 2 godine) uslijed mutacije virusa. Liječenje se može završiti nakon 6 mjeseci nakon postizanja serokonverzije (6 mjeseci konsolidirane terapije). Liječenje se provodi u dozi od 100 mg dnevno per os. Lamivudin karakterizira dobar sigurnosni profil.

Liječenje entekavirom

Entecavir najučinkovitije i naglo potiskuje replikaciju HBV tijekom 48 tjedana terapije (67 i 90% Učinkovitost na NVE-pozitivnih i NVE-negativnih kronični hepatitis B, pojedinačno) i sa preko 70% Učinkovitost formiranja biokemijske remisije vrijeme da i druge oblike kroničnog hepatitisa B Učinak brzog smanjenja razine viralnog opterećenja također je zabilježen kod bolesnika s početno visokim replikacijskim djelovanjem. Histološki odgovor snimljen u 70-72% bolesnika s NVE NVE-pozitivne i negativne-kroničnog hepatitisa B nakon 48 tjedana terapije. Serokonverzija NVE / anti-NVE godinu dana terapije ne prelazi 21%, ali se povećava s povećanjem trajanje liječenja (11% bolesnika za nastavak liječenja za još godinu dana). Važna prednost entecavira je niska vjerojatnost razvoja otpornosti na liječenje (manje od 1% nakon 5 godina terapije). Optimalno trajanje liječenja nije određeno. Liječenje entekavirom vrši se u dozi od 0,5 mg dnevno po os. Trajanje terapije za konsolidaciju HBe-pozitivnog virusnog hepatitisa B preporučuje se najmanje 6 mjeseci. Za bolesnika s uznapredovalim ili refraktorni otporan na lamivudin liječenje provodi u dozi od 1,0 mg dnevno najmanje 6 mjeseci. Entekavir je karakteriziran dobrim sigurnosnim profilom.

Liječenje telbivudinom

Telbivudin naznačen učinkovite inhibicije HBV replikacije za 48 tjedana tretmana (60 i 88% Učinkovitost u HBe-pozitivne i HBe negativne kroničnim hepatitisom B, odnosno i preko 70% Učinkovitost formiranja biokemijske remisije vrijeme da i drugi oblici kroničnim virusnim hepatitisom B). Histološka odgovor je zabilježen u 65-67% bolesnika s HBe-pozitivnim i HBe-negativnog kroničnog hepatitisa B. Učestalost serokonverzija HBe, anti-HBe nakon godinu dana terapije ne prelazi 23%. Rizik od razvoja otpornosti na Telbivudinom), mnogo manje nego lamivudin, ali veći nego u liječenju entecavira (8-17% nakon 2 godine terapije). Telbivudin je karakteriziran dobrim sigurnosnim profilom. Liječenje telbivudinom vrši se u dozi od 600 mg dnevno po os. Trajanje terapije za konsolidaciju HBe-pozitivnog virusnog hepatitisa B preporučuje se najmanje 6 mjeseci.

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B mogu raditi. Preporuča se promatranje zaraznih bolesti; poliklinika, stručnjaka u hepatološkom centru. U slučaju enzima: exacerbations of the disease preporučuju izuzeće od rada, s povećanom ALT aktivnošću od više od 10 normi, preporučuje se hospitalizacija. Bolesnici s cirozom jetre ograničeni su da rade u odsutnosti dekompenzacije i ne mogu raditi ako postoje simptomi dekompenzacije bolesti.

Entecavira (Baraklyud) je gvanozin nukleozidni analog sa snažnim i selektivnim djelovanjem protiv DNA polimeraze virusa hepatitisa B. To se može brzo i snažno inhibira replikaciju virusa na nedokazive količine, kao i niski stupanj otpora.

Upozorenja za uporabu. Lijek je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, uz kompenziranu funkciju jetre, znakove aktivne replikacije virusa i upale jetre.

U trenutnoj kliničkoj učinkovitosti entecavira instaliran u šest kliničkih studija faze II-III, još dvanaest istraživačkih faza II-IV planiraju proučavati učinkovitost entecavira u određenim kategorijama bolesnika, kao i da se utvrdi komparativne učinkovitosti s drugim antivirusnim lijekovima. Treba napomenuti da je većina kliničkih ispitivanja entekavira provedena uz sudjelovanje ruskih istraživačkih centara.

Prema rezultatima registracije kliničkih studija koje su sudjelovali u ukupnom iznosu od oko 1.700 bolesnika s kroničnim hepatitisom B, entecavir je pokazao najveću sposobnost inhibicije replikacije virusa hepatitisa B, te minimalni rizik od razvoja rezistencije, posebice u bolesnika koji nisu prethodno liječeni s nukleozidnim analozima.

Baraklad se dobro podnosi, ima visoki profil sigurnosti, kao i lamivudin, prikladan je za upotrebu (jedna tableta po danu). Na temelju tog pripravka uključena u sadašnjim preporukama za liječenje bolesnika sa kroničnim hepatitisom B, kao prva linija lijeka (npr preporukama Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre, 2007, preporukama Europskog udruženja za bolest jetre, 2008).

Način primjene i doza. Baraklyud uzima oralno na prazan želudac (tj barem 2 sata nakon obroka, a najmanje 2 sata prije sljedećeg obroka). Preporučena doza Baraccluda je 0,5 mg jednom dnevno. Lamivudin otpornog bolesnika (tj bolesnika s poviješću viremije s virusom hepatitisa B, nastavlja na pozadini lamivudin terapije, ili u bolesnika s potvrđenom otpora lamivudin) potiče da odredi entecavir 1 mg jedanput na dan.