Lupus eritematosus i lupus nefritis

Sistemski eritemski lupus je najčešća bolest iz skupine difuznih bolesti vezivnog tkiva, razvija se na temelju genetske nesavršenosti imunološkog sustava i karakterizira se proizvodnjom širokog spektra autoantitijela na komponente stanične jezgre i citoplazme, što je kršenje stanične veze imuniteta, što dovodi do razvoja upale imunoloških kompleksa.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Prevalencija sistemskog eritemskog lupusa u europskim zemljama iznosi 40 na 100 000 stanovnika, a incidencija je 5-7 slučajeva na 100 000 stanovnika, a te brojke ovise o rasi, dobi i spolu. Više od 70% pacijenata obolijeva u dobi od 14-40 godina, vrhunac incidencije je u dobi od 14-25 godina. Sistemski eritemski lupus razvija se kod žena u reproduktivnoj dobi 7-9 puta češće nego kod muškaraca.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci Lupus eritematosus i lupus nefritis.

Uzrok sistemskog eritemskog lupusa nije poznat i trenutno se smatra multigenskom bolešću, budući da je utvrđen niz čimbenika (genetskih, spolnih, okolišnih) koji igraju ulogu u razvoju imunoloških poremećaja koji su u osnovi bolesti.

• Važnost genetskih čimbenika potvrđuju rasne karakteristike bolesti, visoka učestalost razvoja patologije kod osoba s određenim haplotipovima HLA sustava, njezina visoka prevalencija među rođacima pacijenata, kao i kod osoba s nedostatkom ranih komponenti komplementnog sustava (posebno C2 komponente).
• Ulogu spolnih hormona u etiologiji dokazuje značajna prevlast žena među pacijenticama sa sistemskim eritemskim lupusom, što je povezano sa sposobnošću estrogena da suzbiju imunološku toleranciju i uklanjanje cirkulirajućih imunoloških kompleksa mononuklearnim fagocitima. Važnost hiperestrogenemije naglašava visoka učestalost pojave i pogoršanja sistemskog eritemskog lupusa tijekom trudnoće i nakon poroda, kao i nedavni porast učestalosti žena u postmenopauzi koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju lijekovima koji sadrže estrogene.
• Među čimbenicima okoliša, najveća važnost pridaje se ultraljubičastom zračenju (početak ili pogoršanje bolesti nakon insolacije). Razlog tome nije jasan, ali se pretpostavlja da oštećenje kože uzrokovano izlaganjem ovom zračenju povećava ekspresiju autoantigena i, prema tome, imunološki odgovor.
• Drugi egzogeni čimbenici koji često uzrokuju razvoj bolesti uključuju lijekove (hidralazin, izoniazid, metildopa) i infekcije (uključujući virusne).

Lupusni nefritis je tipičan imunokompleksni nefritis čiji mehanizam razvoja odražava patogenezu sistemskog eritemskog lupusa u cjelini. Kod sistemskog eritemskog lupusa dolazi do poliklonske aktivacije B stanica, što može biti uzrokovano i primarnim genetskim defektom i disfunkcijom T limfocita te smanjenjem omjera CD4 ⁺ i CD8 ⁺ stanica. Izražena aktivacija B limfocita popraćena je proizvodnjom širokog spektra autoantitijela (prvenstveno na nuklearne i citoplazmatske proteine) s naknadnim stvaranjem imunih kompleksa.

Od najveće važnosti u patogenezi lupusnog nefritisa su antitijela na dvolančanu (nativno) DNA, koja koreliraju s aktivnošću nefritisa i nalaze se i u cirkulirajućim i u fiksnim imunološkim kompleksima u glomerulima bubrega.

Proizvodnja antitijela na DNA koja nije prisutna u slobodnom obliku izvan stanica (u kombinaciji s histonima tvori nukleosome unutar složene strukture nuklearnog kromatina) i stoga je nedostupna imunološkom sustavu, postaje moguća zbog gubitka imunološke tolerancije na vlastiti antigen. Ovaj fenomen, pak, povezan je s poremećajem procesa apoptoze - fiziološkog uklanjanja starih i oštećenih stanica. Poremećena apoptoza dovodi do pojave slobodnih nukleosoma, koji, kao rezultat defektne fagocitoze, zajedno s drugim komponentama jezgri mrtvih stanica, ulaze u izvanstanično okruženje i stimuliraju imunološki sustav na proizvodnju autoantitijela (prvenstveno antitijela na nukleosome, od kojih su neka antitijela na DNA).

Osim antitijela na DNA, razlikuje se niz autoantitijela na različite stanične strukture, čija uloga u patogenezi sistemskog eritemskog lupusa nije jednaka. Neka od njih imaju visoku specifičnost i patogenost. Posebno su anti-Sm antitijela patognomonična za sistemski eritemski lupus općenito i vjeruje se da služe kao rani predklinički marker bolesti, a anti-Ro i anti-Clq antitijela povezana su s teškim oštećenjem bubrega. Prisutnost antifosfolipidnih antitijela povezana je s razvojem antifosfolipidnog sindroma kod sistemskog eritemskog lupusa (vidi "Oštećenje bubrega kod antifosfolipidnog sindroma").

Naslage imunih kompleksa u bubrežnim glomerulima nastaju kao rezultat lokalnog stvaranja ili taloženja cirkulirajućih imunih kompleksa. Na stvaranje naslaga utječu veličina, naboj, avidnost imunih kompleksa, sposobnost mezangija da ih eliminira i lokalni intrarenalni hemodinamski čimbenici. Broj i lokalizacija imunih naslaga te težina upalnog odgovora u glomerulima od određene su važnosti. Izazivanjem aktivacije sustava komplementa, imuni kompleksi potiču migraciju monocita i limfocita u glomerule, koji luče citokine i druge upalne medijatore koji aktiviraju kaskadu koagulacije, staničnu proliferaciju i nakupljanje izvanstaničnog matriksa.

Osim imunoloških kompleksa, u progresiji lupusnog nefritisa ulogu igraju i drugi patogenetski čimbenici: oštećenje endotela antifosfolipidnim antitijelima s naknadnim poremećajem proizvodnje prostaciklina i aktivacije trombocita, što dovodi do mikrotromboze glomerularnih kapilara, arterijske hipertenzije (čija je težina posljedica aktivnosti lupusnog nefritisa) i hiperlipidemije u prisutnosti nefrotskog sindroma. Ti čimbenici doprinose daljnjem oštećenju glomerula.

[ 8 ], [ 9 ]

Simptomi Lupus eritematosus i lupus nefritis.

Simptomi lupusnog nefritisa su polimorfni i sastoje se od kombinacije različitih znakova, od kojih su neki specifični za sistemski eritematozni lupus.

• Povećana tjelesna temperatura (od subfebrilne do visoke temperature).
• Kožne lezije: najčešće su eritem lica u obliku „leptira“, diskoidni osipi, međutim, mogući su i eritematozni osipi na drugim mjestima, kao i rjeđi tipovi kožnih lezija (urtikarija, hemoragični, papulonekrotični osipi, retikularni ili dendritični livedo s ulceracijom).
• Oštećenje zglobova najčešće je predstavljeno poliartralgijom i artritisom malih zglobova ruku, rijetko praćeno deformacijom zglobova.
• Poliserozitis (pleuritis, perikarditis ).
• Periferni vaskulitis: kapilarna bolest vrhova prstiju, rjeđe dlanova i tabana, heilitis (vaskulitis oko crvenog ruba usana), enantem oralne sluznice.
• Oštećenje pluća: fibrozni alveolitis, diskoidna atelektaza, visok položaj dijafragme, što dovodi do razvoja restriktivnog respiratornog zatajenja.

Komplikacije i posljedice

Patološki proces zahvaća kožu, zglobove, serozne membrane, pluća, srce, ali najveća opasnost za život pacijenata je oštećenje središnjeg živčanog sustava i bubrega. Klinički se oštećenje bubrega (lupusni nefritis) otkriva u 50-70% pacijenata.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dijagnostika Lupus eritematosus i lupus nefritis.

S opsežnom kliničkom slikom sistemskog eritemskog lupusa, dijagnoza lupusnog nefritisa praktički nije teška.

Dijagnoza se postavlja u prisutnosti bilo kojih 4 ili više od 11 dijagnostičkih kriterija Američkog društva za reumatologiju (1997.).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Liječenje Lupus eritematosus i lupus nefritis.

Liječenje eritemskog lupusa i lupusnog nefritisa ovisi o aktivnosti bolesti, kliničkoj i morfološkoj varijanti nefritisa. Biopsija bubrega je potrebna za određivanje karakteristika morfoloških promjena kako bi se odabrala adekvatna terapija, kao i za procjenu prognoze bolesti. Terapija treba odgovarati aktivnosti bolesti: što je veća aktivnost i što su klinički i morfološki znakovi bolesti teži, to ranije treba propisati aktivnu terapiju. Značajan napredak u liječenju lupusnog nefritisa postignut je u posljednjih 20 godina zahvaljujući razvoju složenih terapijskih režima, koji uključuju uglavnom dvije skupine lijekova.

Prognoza

U posljednjim desetljećima, imunosupresivna terapija imala je najveći utjecaj na tijek i prognozu sistemskog eritemskog lupusa i posebno lupusnog nefritisa. Primjena glukokortikoida prvo, a zatim citostatika, dovela je do povećanja 5-godišnje stope preživljavanja pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom općenito s 49 na 92% (1960.-1995.), pacijenata s lupusnim nefritisom - s 44 na 82%, uključujući i najteži oblik, klase IV - sa 17 na 82%.

Glavni čimbenici nepovoljne bubrežne prognoze u bolesnika s Yulchanochnyjevim nefritisom su povišene razine kreatinina u krvi na početku bolesti i arterijska hipertenzija. Dodatni prognostički čimbenici uključuju dugotrajno nefritis, odgođenu imunosupresivnu terapiju, visoku proteinuriju ili nefrotski sindrom, trombocitopeniju, hipokomplementemiju, nizak hematokrit, pojavu sistemskog eritemskog lupusa u djetinjstvu ili u dobi iznad 55 godina, kao i negroidnu rasu, pušenje, muški spol i nizak društveni status. Odgovor na imunosupresivnu terapiju, određen nakon godinu dana razinama proteinurije i koncentracijom kreatinina u krvi, služi kao prikladan pokazatelj u procjeni dugoročne bubrežne prognoze.

Uzroci smrti kod pacijenata s lupusnim nefritisom uključuju zatajenje bubrega, kao i infekcije, uključujući sepsu, vaskularne bolesti (koronarna bolest srca, cerebrovaskularne komplikacije), tromboembolijske komplikacije, dijelom povezane s antifosfolipidnim sindromom.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]