Primarna bilijarna ciroza jetre

Bilijarna ciroza jetre je poseban oblik ciroze jetre, koji se razvija zbog dugotrajnog oštećenja žučnih vodova i kolestaze. Primarna bilijarna ciroza jetre je autoimuna bolest jetre koja počinje kao kronični destruktivni negnojni kolangitis, koji dugo traje bez izraženih simptoma, što dovodi do razvoja dugotrajne kolestaze i tek u kasnijim fazama do nastanka ciroze jetre.

Bolest su prvi opisali Addison i Gall 1851. godine, a zatim Hano. Zbog visoke razine kolesterola u serumu i prisutnosti ksantoma na koži, bolest je nazvana ksantomatozna bilijarna ciroza. Termin "primarna bilijarna ciroza" predložili su Ahrens i suradnici. Ovaj termin nije u potpunosti točan, budući da se u ranim fazama bolesti regeneracijski čvorovi ne otkrivaju, a ciroza se još nije razvila. Ispravniji naziv bio bi "kronični ne-gnojni destruktivni kolangitis", ali nije zamijenio općeprihvaćeni termin "primarna bilijarna ciroza".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Primarna bilijarna ciroza (PBC) najčešća je kronična kolestatska bolest jetre u odraslih. Više od 90% slučajeva javlja se kod žena u dobi od 35 do 70 godina. Prevalencija bolesti je 23-25 pacijenata na milijun odraslih. Zabilježena je grupna incidencija u obiteljima.

Primarna bilijarna ciroza javlja se diljem svijeta. Incidencija znatno varira između zemalja i između regija zemalja. Povećanje incidencije posljedica je povećane svijesti među liječnicima, poboljšane dijagnostike, posebno mogućnosti testiranja serumskog AMA, i otkrivanja pacijenata u ranim fazama bolesti kada su simptomi minimalni. Bolest se može javljati u obiteljima; primarna bilijarna ciroza opisana je kod sestara, blizanki te majki i kćeri. U New Yorku je incidencija primarne bilijarne ciroze u obiteljima bila 1,33%, a u Londonu 5,5%. Bolest se obično prenosi s majki na kćeri, a bolest se razvija u mlađoj dobi u drugoj generaciji. Cirkulirajuće AMA češće su kod rođaka pacijenata nego u općoj populaciji.

Studija provedena u Sheffieldu u Engleskoj pronašla je vezu između primarne bilijarne ciroze i određenog izvora vode. Međutim, nisu mogli biti utvrđeni specifični čimbenici povezani s izvorom. Studija provedena u Ontariju u Kanadi nije pronašla rasnu ili geografsku predispoziciju. Potrebna su daljnja epidemiološka istraživanja kako bi se razjasnila uloga tih čimbenika.

Postoji veza između incidencije primarne bilijarne ciroze i antigena histokompatibilnosti. HLA-DRw8 antigen često je detektiran među bijelcima s primarnom bilijarnom cirozom u Sjedinjenim Državama.

Antigen C4A-QO i alel HLA klase III otkriveni su kod mnogih autoimunih bolesti. U genetskoj tipizaciji, alel C4A-QO otkriven je češće nego kod zdravih osoba, a vrlo značajan udio pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom imao je i alele DRw8 i C4A-QO. Majka i dvije sestre koje su bolovale od primarne bilijarne ciroze imale su isti haplotip antigena histokompatibilnosti. Antigeni HLA klase III pripadaju sustavu komplementa. To pomaže objasniti djelomični nedostatak komponente komplementa C4A kod pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom. Osim toga, pronađena je veza između primarne bilijarne ciroze i HLA genotipa DRB1*0301 kod Nijemaca te s HLA DRB1*0803 kod Japanaca.

Sva ova zapažanja teško je kombinirati. Ona pokazuju da imunogenetska pozadina, koja određuje nasljednu predispoziciju, igra značajnu ulogu u patogenezi primarne bilijarne ciroze. Važnost okolišnih čimbenika, posebno infekcija, ne može se isključiti; ti čimbenici uglavnom utječu na osobe predisponirane za bolest.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Uzroci primarne bilijarne ciroze.

Njegov uzrok nije poznat, ali se sumnja na autoimuni mehanizam, budući da se u više od 95% slučajeva otkrivaju antitijela na antigene koji se nalaze na unutarnjim mitohondrijskim membranama. Ova antimitohondrijska antitijela nisu citotoksična i ne sudjeluju u uništavanju žučnih vodova.

CD4 nCD8 T limfociti su tipični medijatori upale u epitelnom sloju malih žučnih kanala. Opaža se proliferacija žučnih kanala. Žučne kiseline podržavaju i uzrokuju upalu parenhima jetre, što dovodi do razvoja fibroze u periportalnim zonama. Na kraju se upala smanjuje i fibroza jetre napreduje do ciroze.

Uzroci primarne bilijarne ciroze nisu poznati. Genetski čimbenici mogu igrati ulogu, što dokazuju obiteljski slučajevi bolesti, iako je njihova učestalost niska (1-7%).

Primarna bilijarna ciroza jetre primjer je poremećaja imunoregulacije, u kojem se gubi tolerancija na tkiva koja nose veliki broj antigena histokompatibilnosti. Kako i zašto se ovi poremećaji javljaju u žučnim kanalima i kakva je priroda tih "autoantigena" nije poznato. Okidači imunopatološke reakcije mogu biti virusni, bakterijski, neki drugi neoantigeni ili možda jednostavno poremećaj imunoregulacije.

Primarna bilijarna ciroza u mnogočemu nalikuje bolesti presatka protiv domaćina koja se javlja, na primjer, nakon transplantacije koštane srži, kada imunološki sustav postaje senzibiliziran na strane proteine HLA sustava. Kod tih bolesti, slične strukturne promjene razvijaju se u žučnim kanalima. Zahvaćeni su i drugi kanali čiji epitel sadrži velike količine HLA antigena klase II, poput kanala suznih žlijezda i gušterače. Bolest se može pojaviti kao suhi sindrom.

Kod pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom jetre često se otkrivaju HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Faktori rizika

Primarna bilijarna ciroza povezana je s drugim autoimunim bolestima poput reumatoidnog artritisa, Sjögrenovog sindroma, CREST sindroma, autoimunog tireoiditisa i bubrežne tubularne acidoze, za koje se također smatra da imaju autoimuni mehanizam razvoja.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Glavni patogenetski čimbenici primarne bilijarne ciroze:

1. Razvoj autoimunih reakcija usmjerenih protiv žučnih kanala.

Primarna bilijarna ciroza temelji se na aseptičnom autoimunom destruktivnom kolangitisu i kolangiolitisu, koji je povezan sa stvaranjem autoantitijela na intrahepatične žučne kanale (interlobularne i septalne žučne kanale). Meta imunološke agresije su antigeni glavnog kompleksa histokompatibilnosti (HLA) žučnih kanala. Na membranama žučnog epitela, pod utjecajem hiperprodukcije γ-interferona od strane T-limfocita i prirodnih ubojica, dolazi do ekspresije HLA antigena klase I i II. Kao rezultat toga, stanice žučnih kanala postaju objekt djelovanja citotoksičnih T-limfocita i antitijela. Glavna antitijela koja imaju vodeći patogenetski značaj su antitijela na unutarnju membranu žučnih kanala - antimitohondrijska antitijela. Trenutno su poznata antitijela na 9 antigena unutarnje i vanjske mitohondrijske membrane. Antitijela na antigen unutarnje mitohondrijske membrane M2 _{detektiraju se} u gotovo svim slučajevima primarne bilijarne ciroze jetre i smatraju se patognomoničnima. Antimitohondrijska antitijela (na antigen mitohondrija M4 ₎ otkrivaju se kod primarne bilijarne ciroze jetre u kombinaciji s autoimunim hepatitisom, na antigen mitohondrija M8 u brzo progresivnom obliku primarne bilijarne ciroze jetre, a na antigen M9 u ranim stadijima primarne bilijarne ciroze jetre.

Antimitohondrijska antitijela pripadaju klasi IgM. Nastaju imunološki kompleksi koji sadrže hepatobilijarne i mitohondrijske antigene, antimitohondrijska antitijela i C3 frakciju komplementa. Imuološki kompleksi cirkuliraju u velikim količinama u krvi i talože se u žučnim kanalima, uzrokujući imunološke upale - autoimuni nebakterijski kolangitis i kolangiolitis. Zvjezdasti retikuloendoteliociti (Kupfferove stanice) u primarnoj bilijarnoj cirozi jetre nisu u stanju eliminirati imunološke komplekse, što stvara preduvjete za dugotrajno trajanje imunoloških upala.

Antimitohondrijska antitijela (AMA) otkrivena su u krvi gotovo 100% pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom. Nisu specifična za organ ili vrstu. Antigeni protiv kojih su usmjerena ova antitijela nalaze se na unutarnjoj membrani mitohondrija. Antigena komponenta M2 specifična je za serum pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom. Identificirana su četiri antigena polipeptida M2, a svi su dio kompleksa piruvat dehidrogenaze (PDH) mitohondrijskih enzima. Kompleks El-2-oksokiselina dehidrogenaze s molekularnom težinom od 50 kDa, kompleks E2 - dihidrolipoamid aciltransferaze s molekularnom težinom od 74 kDa, kompleks E3-2-oksoglutarata s molekularnom težinom od 50 kDa. PDH također uključuje protein X (52 kDa), koji unakrsno reagira s E2. E2 i komponente M2 kompleksa mogu se otkriti enzimsko-vezanim imunosorbentnim testom (ELISA). Ovaj test može dijagnosticirati primarnu bilijarnu cirozu u 88% slučajeva. Njegova specifičnost je 96%. U odsutnosti antitijela na M2 u serumu, dijagnoza primarne bilijarne ciroze je malo vjerojatna. Specifični osjetljivi ELISA nije uvijek moguć; u takvim slučajevima, serum se obično testira na antitijela na mitohondrije indirektnom imunofluorescencijom, koristeći bubreg štakora kao supstrat. To je složena tehnika koja može dati lažno negativne rezultate u neiskusnim laboratorijima.

Postoje i drugi mitohondrijski antigeni i antitijela. Anti-M9 antitijela detektiraju se u ranim fazama primarne bilijarne ciroze, a mogu se naći i kod zdravih rođaka pacijenata te kod laboratorijskih tehničara koji rade sa serumom pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom. Anti-M9 antitijela prisutna su kod 10-15% zdravih ljudi. U prisutnosti M2 mogu se detektirati i M4 i M8; njihova prisutnost može ukazivati na progresivniji tijek bolesti. M3 je povezan s reakcijama na lijekove, M6 s iproniazidom, a M5 sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva.

Antinuklearna antitijela (AHA) na polipeptid molekularne težine 200 kDa uzrokuju perinuklearnu luminiscenciju u 29% pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom. Njihov odnos s AMA u primarnoj bilijarnoj cirozi nije jasan.

Uz antimitohondrijska antitijela, kod primarne bilijarne ciroze jetre otkrivaju se i druga antitijela: antinuklearna (u 20-40% slučajeva); antitijela na komponente glatkih mišića (u 10-50%); antitijela na komponente žučnih vodova (u 60%); reumatoidni faktor; antitiroidna, antilimfocitna, antitrombocitna antitijela; antitijela na ribonukleoprotein, na acetilkolinski receptor. Međutim, antimitohondrijska antitijela su najkarakterističnija; otkrivaju se u 80-100% bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom jetre.

2. Ekspresija molekula intercelularne adhezije na epitelnim stanicama žučnih tubula.

Posljednjih godina utvrđena je glavna patogenetska uloga određene klase proteina stanične membrane - intercelularnih adhezijskih molekula (ICAM). Indukcija i održavanje citotoksičnosti T-stanica u epitelu žučnih tubula provodi se adhezijom limfocita na ciljne stanice i imunocite. Adhezija limfocita ostvaruje se interakcijom leukocitnog antigena i intercelularnih adhezijskih molekula ICAM-1 i ICAM-2.

Ekspresija MKAM-1 na epitelnim stanicama žučnih kanala opažena je samo kod pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom jetre i primarnim sklerozirajućim kolangitisom.

MCAM-1 je ključni medijator adhezije limfocita, stoga povećana ekspresija ovih molekula u interlobularnim duktulama povećava njihovo oštećenje posredovano I-stanicama.

3. Razvoj preosjetljivosti odgođenog tipa.

Kao odgovor na mitohondrijske antigene epitela žučnih kanala razvija se reakcija preosjetljivosti odgođenog tipa koja uzrokuje citolizu epitela intrahepatičkih žučnih kanala (antigen-specifične ili antitijelo-ovisne K-stanice). To je olakšano ekspresijom MKAM-1 na epitelnim stanicama žučnih kanala.

4. Poremećaj u subpopulacijama T-limfocita.

U bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom jetre razvija se kongenitalni ili stečeni nedostatak T-supresorske funkcije limfocita i značajno povećanje aktivnosti T-pomoćnih limfocita, što doprinosi razvoju autoimunih reakcija u odnosu na komponente bilijarnih tubula.

5. Poremećaj metabolizma žučnih kiselina.

Oštećenje epitela žučnih kanala dovodi do ulaska žučnih kiselina u periduktalne prostore, što doprinosi razvoju upalnih reakcija, fibroze i nastanku ciroze jetre.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptomi primarne bilijarne ciroze.

Otprilike 30–50% pacijenata ima inaparentni početak bolesti; primarna bilijarna ciroza otkriva se slučajno, abnormalnim testovima jetrene funkcije, obično s povišenom alkalnom fosfatazom. Simptomi ili znakovi mogu se pojaviti u bilo kojoj fazi bolesti i mogu uključivati umor ili znakove kolestaze (i posljedične malapsorpcije masti i nedostatka vitamina, osteoporoze), hepatocelularnu disfunkciju ili cirozu. Simptomi obično počinju postupno. Pruritus, umor ili oboje su početni simptomi u više od 50% pacijenata i mogu prethoditi pojavi drugih simptoma mjesecima ili godinama. Ostali uobičajeni nalazi kako bolest napreduje uključuju povećanje jetre, induraciju i blagu osjetljivost (25%); splenomegaliju (15%); hiperpigmentaciju (25%); ksantelazmu (10%); i žuticu (10%). Na kraju se razvijaju svi simptomi i komplikacije ciroze jetre. Mogu se razviti i periferna neuropatija i drugi autoimuni poremećaji povezani s PBC-om.

Primarna bilijarna ciroza jetre pogađa uglavnom žene, najčešće u dobi od 35-50 godina. Muškarci vrlo rijetko obolijevaju od primarne bilijarne ciroze. pogađa uglavnom žene, najčešće u dobi od 35-50 godina. Muškarci vrlo rijetko obolijevaju od primarne bilijarne ciroze.

Bolest počinje iznenada, najčešće svrbežom, nije praćena žuticom. Pacijenti se obično prvo obrate dermatologu. Žutica može biti odsutna, ali u većini slučajeva razvija se unutar 6 mjeseci do 2 godine nakon pojave svrbeža. U otprilike četvrtini slučajeva žutica i svrbež javljaju se istovremeno. Razvoj žutice prije pojave svrbeža izuzetno je rijedak; prisutnost žutice bez svrbeža nije tipična ni za jedan stadij bolesti. Svrbež se može pojaviti tijekom trudnoće i smatrati kolestatskom žuticom posljednjeg tromjesečja. Pacijente često muči stalna bol u gornjem desnom kvadrantu trbuha (17%). S vremenom može nestati. Za razjašnjenje dijagnoze potreban je endoskopski pregled gornjeg gastrointestinalnog trakta. Često se primjećuje povećani umor.

Početni stadij primarne bilijarne ciroze

1. Svrbež kože najkarakterističniji je simptom početnog razdoblja primarne bilijarne ciroze. U početku svrbež kože može biti povremen, zatim postaje stalan, bolan i pojačava se noću i nakon tople kupke.

Najčešće se svrbež kože kombinira sa žuticom, ali kod nekih pacijenata prethodi žutici, koja se može pojaviti tek nakon nekoliko mjeseci ili čak godina. Svrbež kože prati češanje, a često i infekcija kože. Svrbež toliko smeta pacijentima da se može činiti nepodnošljivim, pacijenti se češu čak i u snu. Svrbež kože uzrokovan je nakupljanjem žučnih kiselina u krvi i njihovom iritacijom živčanih završetaka kože. Također se pretpostavlja da jetra proizvodi posebne tvari - pruritogene, koji uzrokuju svrbež kože. Opaža se lihenifikacija kože (zadebljanje, grubljanje, naglašavanje njezina uzorka).

2. Tamnosmeđa pigmentacija kože - opažena je kod 55-60% pacijenata u početnoj fazi bolesti. Uzrokovana je taloženjem melanina, pojavljuje se prvo u području lopatica, zatim u području ekstenzorne površine zglobova i u drugim dijelovima tijela.
3. Sporo rastuća žutica kolestatskog tipa - u ranom razdoblju primarne bilijarne ciroze javlja se kod otprilike 50% pacijenata. Brzo rastuća žutica u ranom razdoblju bolesti smatra se prognostički nepovoljnim znakom, što ukazuje na visoku aktivnost i brzo napredovanje bolesti.
4. Ksantelazme se opažaju u 20-35% pacijenata. To su izdignute žute mekane formacije iznad kože uzrokovane naslagama kolesterola. Ksantelazme su lokalizirane uglavnom u gornjim kapcima, ali se mogu naći i na dlanovima, prsima, leđima, ekstenzornoj površini laktova, koljenima i stražnjici.
5. Ekstrahepatične manifestacije - "jetreni dlanovi", "vaskularne zvijezde" u početnom razdoblju primarne bilijarne ciroze vrlo su rijetke (samo kod pojedinačnih pacijenata).
6. Hepatomegalija je karakterističan znak primarne bilijarne ciroze, otkriva se kod većine pacijenata. Jetra strši ispod ruba rebarnog luka za 2-3 cm, gusta je, rub joj je gladak, šiljast.
7. Splenomegalija - otkriva se u 50-60% pacijenata, stupanj splenomegalije je mali, nema znakova hipersplenizma.
8. Nespecifični simptomi - u početnoj fazi primarne bilijarne ciroze mogu se primijetiti bolovi u desnom hipohondriju, u zglobovima, mialgija, dispeptički simptomi (nedostatak apetita, mučnina, gorčina u ustima), a moguće je i povišenje tjelesne temperature.

Napredni stadij primarne bilijarne ciroze

1. Opći simptomi (nespecifične manifestacije). U uznapredovalom stadiju primarne bilijarne ciroze, nespecifični simptomi bolesti su oštro izraženi. Pacijente brine oštro izražena opća slabost, porast tjelesne temperature do subfebrilnih brojki (ponekad do febrilne), značajan pad tjelesne težine i nedostatak apetita.
2. Svrbež kože, promjene na koži i njezinim dodacima. U ovoj fazi se nastavlja mučan svrbež kože. Pigmentirana koža se zadeblja, postaje hrapava, posebno na dlanovima i tabanima, u uznapredovalom stadiju pojavljuje se gusti edem kože (podsjeća na sklerodermu, sličnost je dodatno pojačana pigmentacijom). Vidljivi su tragovi brojnih ogrebotina koje se mogu inficirati. Često se javljaju žarišta depigmentacije (podsjeća na vitiligo), papularni, vezikularni osip, nakon otvaranja mjehurića ostaju kraste. Moguća je pigmentacija noktiju i njihovo zadebljanje u obliku satnih stakala, završna falanga prstiju zadeblja se u obliku bubnjastih štapića. U rijetkim slučajevima primjećuje se pojačan rast dlaka na licu i udovima. Karakteristična je ksantelazma. Karakteristična je pojava "jetrenih dlanova" i "vaskularnih zvijezda".
3. Povećanje jetre i slezene. U uznapredovalom stadiju primarne bilijarne ciroze, jetra se naglo povećava, postaje gusta, a njezin rub postaje oštriji. Veličina slezene značajno se povećava, a neki pacijenti razvijaju sindrom hipersplenizma (pancitopenija).
4. Sindrom portalne hipertenzije. U uznapredovalom stadiju primarne bilijarne ciroze karakterističan je razvoj sindroma portalne hipertenzije, posebno se određuju proširene vene jednjaka i želuca, moguće je krvarenje iz njih. Međutim, ascites u ovoj fazi je rijedak, karakterističniji je za završni (terminalni) stadij bolesti.
5. Sindrom malapsorpcije vitamina topivih u mastima. Poremećaj lučenja i izlučivanja žuči dovodi do atrofije resica tankog crijeva i razvoja sindroma malapsorpcije vitamina topivih u mastima D, A, K. Nedostatak vitamina D manifestira se sljedećim simptomima:

• razvija se osteoporoza, koju karakteriziraju bolovi u zglobovima ("bilijarni reumatizam"), kostima, rebrima, kralješcima; patološki prijelomi; kifoza; otkrivanje područja razrjeđivanja kostiju na rendgenskim snimkama kostiju (rebra, lopatice, zdjelica, vrat rebara itd.).
• tvrda ploča zuba se uništava, zubi postaju labavi i ispadaju.

Smanjena apsorpcija vitamina A doprinosi trofičkim poremećajima kože, povećanoj suhoći i oštećenju vida.

Poremećaj apsorpcije vitamina K doprinosi razvoju hemoragijskog sindroma, koji je također pogoršan oštećenom sintezom protrombina i drugih prokoagulanata u jetri.

6. Sistemske manifestacije. Za uznapredovali stadij primarne bilijarne ciroze tipična je i sistemska priroda lezija različitih unutarnjih organa:

• Sjögrenov sindrom se otkriva u 70-100% pacijenata s teškom kolestazom. Manifestacije Sjögrenovog sindroma mogu biti blage i neprepoznate, posebno zato što intenzivan svrbež kože dominira subjektivnim simptomima bolesti.
• Endokrini poremećaji manifestiraju se disfunkcijom jajnika kod žena (amenoreja, dismenoreja), disfunkcijom testisa kod muškaraca (smanjenje libida, seksualna slabost, smanjenje sekundarnih spolnih karakteristika, atrofija testisa, smanjenje veličine penisa); razvoj hipofunkcije kore nadbubrežne žlijezde; hipotalamus; insuficijencija endokrine funkcije gušterače u obliku poremećene tolerancije glukoze ili manifestnog dijabetesa melitusa;
• oštećenje pluća u obliku difuzne pneumoskleroze (deformacija plućnog uzorka, vlaknaste, petljaste, stanične sjene na rendgenskim snimkama prsnog koša) i fibrozirajući alveolitis.
• oštećenje bubrega karakterizira razvoj glomerulonefritisa, tubulointersticijskog nefritisa;
• disfunkcija probavnog sustava manifestira se kao kronični gastritis, duodenitis, razvoj duodenostaze, hipotenzija tankog crijeva. Kronični pankreatitis često se razvija sa smanjenjem sekretorne funkcije gušterače i steatorrhejom;
• povećanje perifernih limfnih čvorova.

Sistemske manifestacije primarne bilijarne ciroze uzrokovane su unakrsnim imunološkim reakcijama koje se razvijaju zbog zajedničkog svojstva tkivnih antigena intrahepatičnih žučnih vodova, slinovnica, bubrega, drugih unutarnjih organa i endokrinih žlijezda, kao i zbog prisutnosti vaskulitisa različitih organa.

7. Povezane bolesti.

Opisana je kombinacija primarne bilijarne ciroze s gotovo svim poznatim autoimunim bolestima. Posebno se često kombinira sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva, posebno s reumatoidnim artritisom, dermatomiozitisom, miješanom bolešću vezivnog tkiva i sistemskim eritemskim lupusom.

U 4% slučajeva primarne bilijarne ciroze, kombinira se sa sklerodermom, a može se kombinirati i s CREST sindromom. Skleroderma je obično ograničena na sklerodaktiliju, a mogu biti zahvaćeni lice, podlaktice i potkoljenice. Javlja se keratokonjunktivitis. Ti pacijenti obično imaju Ro antitijela s molekularnom težinom od 20-52 kDa. Suha usta i suhe oči otkrivaju se u gotovo 75% pacijenata; u nekim slučajevima, u kombinaciji s artritisom, ove manifestacije čine potpuni Sjögrenov sindrom.

Druge povezane kožne lezije uključuju kapilaritis imunoloških kompleksa i lihen planus. Autoimuni tireoiditis javlja se u otprilike 20% slučajeva. Opisan je razvoj difuzne toksične strume.

Može se javiti atrofija cilija jejunuma, što nalikuje celijakiji. Druga rijetka povezana bolest može biti ulcerozni kolitis.

Dokazana je mogućnost razvoja autoimune trombocitopenije i pojave autoantitijela na inzulinske receptore u primarnoj bilijarnoj cirozi.

Bubrežne komplikacije uključuju membranski glomerulonefritis povezan s IgM antitijelima.

Renalna tubularna acidoza može se razviti kao posljedica taloženja bakra u distalnim bubrežnim tubulima. Druge manifestacije oštećenja bubrežnih tubula mogu uključivati hipourikemiju i hiperurikozuriju. Bakteriurija se razvija u 35% slučajeva i može biti asimptomatska.

Opisana je kombinacija primarne bilijarne ciroze sa selektivnim nedostatkom IgA, što ukazuje na to da imunološki mehanizmi ovisni o IgA ne sudjeluju u patogenezi bolesti.

Rizik od razvoja raka dojke kod pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom je 4,4 puta veći nego u populaciji.

Utvrđena je kombinacija primarne bilijarne ciroze s transverzalnim mijelitisom, koja se razvija kao posljedica angiitisa i nekrotizirajuće mijelopatije. Uobičajeno je paljasto savijanje prstiju, a može se razviti i hipertrofična osteoartropatija.

Kao rezultat smanjenog protoka žuči i mogućeg imunološkog oštećenja pankreasnog kanala, razvija se pankreasna insuficijencija.

Žučni kamenci, obično pigmentiranog tipa, uočeni su u 39% slučajeva prilikom ERCP-a. Ponekad su popraćeni kliničkim manifestacijama, ali rijetko migriraju u glavni žučni vod.

Poremećaji izmjene plinova u plućima očito su povezani s čvorićima i intersticijskom fibrozom otkrivenom rendgenskim pregledom. Biopsija pluća otkriva oštećenje intersticijskog tkiva pluća. Osim toga, opisano je stvaranje gigantocelularnih granuloma u intersticiju pluća. Takvi pacijenti često razvijaju Sjögrenov sindrom s nastankom Ro antitijela.

CREST sindrom prati intersticijski pneumonitis i oštećenje plućnih krvnih žila.

U 81% pacijenata kompjuterizirana tomografija otkriva povećane (limfatičke) čvorove u gastrohepatičnom ligamentu i u hilumu jetre. Također se opaža povećanje perikardijalnih i mezenteričnih čvorova.

Kod muškaraca se primarna bilijarna ciroza može kombinirati s limfogranulomatozom, rakom debelog crijeva, rakom bronha i rakom prostate.

Terminalni stadij primarne bilijarne ciroze

Kliničke manifestacije u terminalnoj fazi (stadij dekompenziranog zatajenja jetre i portalne hipertenzije) iste su kao i u II. fazi, ali su mnogo izraženije i stalno napreduju. Osim toga, karakteristični su izraženi fenomeni dekompenzirane portalne hipertenzije (edem, ascites, krvarenje iz proširenih vena jednjaka, želuca, hemoroidalnih vena), iscrpljenost pacijenata, teški sindrom malapsorpcije, oštećenje bubrega.

U terminalnoj fazi, svrbež kože može se smanjiti, pa čak i nestati. Napreduje zatajenje jetre i hepatorenalnog sustava, razvija se teška jetrena encefalopatija koja završava jetrenom komom.

Glavni uzroci smrti kod pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom su hepatička koma, krvarenje iz proširenih vena jednjaka i želuca.

"Asimptomatski" pacijent

Široko rasprostranjena upotreba automatiziranih biokemijskih testova dovela je do povećanog otkrivanja asimptomatskih slučajeva, obično povišenim razinama alkalne fosfataze u serumu. Biopsija jetre provedena kod osoba s titrom AMA od 1:40 ili većim gotovo uvijek otkriva promjene koje su obično u skladu s primarnom bilijarnom cirozom, čak i ako je pacijent inače asimptomatski, a razina alkalne fosfataze u serumu normalna.

Primarna bilijarna ciroza može se dijagnosticirati kod pacijenata koji se pregledavaju zbog bolesti koje mogu biti povezane s njom, poput sistemskih bolesti vezivnog tkiva ili bolesti štitnjače, kao i kod onih s pozitivnom obiteljskom anamnezom.

Klinički pregled možda neće pokazati znakove bolesti. AMA se uvijek otkrivaju. Razina alkalne fosfataze i bilirubina u serumu može biti normalna ili blago povišena. Razina kolesterola i transaminaza može ostati nepromijenjena.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Tijek primarne bilijarne ciroze

Očekivano trajanje života pacijenata s asimptomatskom progresijom obično je 10 godina. S kliničkim manifestacijama bolesti i žuticom, očekivano trajanje života je oko 7 godina.

Steatoreja može uzrokovati proljev. Gubitak težine događa se sporo. Pacijente najviše brine umor, ali njihov normalan način života obično nije poremećen. Bolest je bez vrućice; bol u trbuhu je rijetka, ali može biti dugotrajna.

Ksantomi na koži se često opažaju, ponekad se pojavljuju akutno, ali u mnogim slučajevima bolest napreduje bez stvaranja ksantoma; u terminalnoj fazi bolesti ksantomi mogu nestati.

Koža na prstima, gležnjevima i potkoljenicama zadeblja se i postaje hrapava. Ksantomatoza može uzrokovati perifernu polineuropatiju, koja se manifestira kao bol u prstima na rukama (osobito pri otvaranju vrata) i nogama. Na leđima se može nalaziti područje neoštećene kože u obliku leptirovih krila, do kojeg je nemoguće doći i na kojem nema tragova grebanja.

Promjene na kostima razvijaju se kao komplikacija kronične kolestaze i posebno su izražene kod značajne žutice. U uznapredovalim fazama pacijente muče bolovi u leđima i duž rebara, ponekad se razvijaju patološki prijelomi.

U dvanaesniku se često stvaraju čirevi, koji su komplicirani krvarenjem.

Krvarenje iz ezofagealnih varikoziteta može biti prva manifestacija bolesti, čak i prije pojave čvorova. U ovoj fazi, portalna hipertenzija je najvjerojatnije presinusoidna. Tijekom 5,6 godina promatranja, 83 (31%) od 265 pacijenata razvilo je ezofagealne varikoziteta, a 40 (48%) njih je imalo krvarenje.

Hepatocelularni karcinom (HCC) je vrlo rijedak jer se nodularna ciroza razvija tek u kasnijim fazama.

Faze

Child-Turcotte-Pugh klasifikacija

Klinički 1 i laboratorijski parametri	1	2	3
Encefalopatija (stupanj)	Ne	1-2	3-4
Ascites	Ne	Blago (reagira na liječenje diureticima)	Umjereno unatoč terapiji diureticima
PV (prirast u sekundama)	<4	4-6	>6
RECIPROČNI OTPOR	<1,7	1,7-2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klasifikacija procjena: 5-6 bodova - klasa A (nizak rizik); 7-9 bodova - klasa B; 10-15 bodova - klasa C (visok rizik).

• Faza 1: poremećaji spavanja; smanjena koncentracija; depresija, anksioznost ili razdražljivost.
• Faza 2: pospanost; dezorijentacija; smanjeno kratkoročno pamćenje; dezinhibirano ponašanje.
• Faza 3: pospanost; zbunjenost; amnezija; ljutnja; paranoja ili drugo abnormalno ponašanje.
• Stadij 4: koma.

Makroskopski, jetra je povećana, zelenkaste boje, a u hilumu jetre vidljivi su povećani limfni čvorovi.

Na temelju podataka punkcijske biopsije razlikuju se 4 morfološke faze evolucije primarne bilijarne ciroze jetre.

1. Stadij nepurulentnog destruktivnog kolangitisa: upalna infiltracija i destrukcija interlobularnih (portalnih) i septalnih žučnih vodova s granulomatoznom reakcijom. Prošireni portalni traktovi infiltrirani su limfocitima, plazma stanicama, makrofagima, eozinofilima. Infiltrat portalnog trakta, u pravilu, ne prodire duboko u parenhim; samo pojedinačni limfociti ili skupine limfocita plitko prodiru u režnjeve jetre. Elektronskim mikroskopom otkriva se kršenje integriteta bazalne membrane. Granulomi koji se sastoje od epiteloidnih i divovskih multinuklearnih stanica nalaze se u blizini zahvaćenih žučnih vodova. U ovom stadiju nema histoloških znakova kolestaze.
2. Stadij proliferacije kolangiola i periduktularne fibroze. U portalnim traktima, uz limfoplazmocelularnu infiltraciju i raspadajuće žučne kanale, pojavljuju se žarišta proliferacije bilijarnog epitela, koja se zajedno s infiltratima šire u periportalne dijelove lobula. Pojavljuje se znak specifičan za primarnu bilijarnu cirozu - "prazni portalni traktovi", čiji upalni infiltrati ne sadrže žučne kanale. Vezivno tkivo raste oko preostalih žučnih kanala. Zbog smanjenja žučnih kanala razvija se kolestaza. Nakon toga se smanjuje broj granuloma u jetri, mnogi od njih podliježu fibrozi.
3. Stromalna fibroza u prisutnosti upalne infiltracije jetre.

U ovoj fazi formiraju se slojevi vezivnog tkiva koji se protežu od portalnih trakta i povezuju sa susjednim traktima (portoportalne septe), kao i povezuju središnje vene s portalnim traktima (portocentralne septe). Proliferacija žučnih vodova se smanjuje, a smanjuje se broj interlobularnih i septalnih žučnih vodova, što prirodno dovodi do povećane kolestaze. Uz to se povećava stanična infiltracija parenhima, nekroza hepatocita je brojnija, povećava se fibroza i formiraju se monolobularni pseudolobuli.

4. Završna faza.

Ovu fazu karakteriziraju svi znakovi ciroze jetre s velikim nodularnim ili miješanim oblikom s izraženom kolestazom na pozadini iscrpljivanja parenhima u žučnim kanalima.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Dijagnostika primarne bilijarne ciroze.

Primarna bilijarna ciroza se sumnja kod žena srednje dobi na temelju klasičnih značajki ili biokemijskih promjena koje ukazuju na kolestazu: povišena alkalna fosfataza i gama-glutamil transpeptidaza, ali minimalne promjene aminotransferaza (ALT i AST). U ranim fazama, serumski bilirubin je obično normalan; njegovo povećanje ukazuje na progresiju bolesti i lošu prognozu. Serumski IgM je značajno povišen. Pozitivna serumska antimitohondrijska antitijela (ponekad pozitivna i u niskim titrima kod autoimunog hepatitisa tipa 1) snažno sugeriraju dijagnozu. Druga autoantitijela kod pacijenata s PBC-om uključuju reumatoidni faktor (66%), antitijela protiv glatkih mišića (66%), antitireoidna antitijela (40%) i antinuklearna antitijela (35%). Biopsija jetre obično se izvodi kako bi se potvrdila dijagnoza i otkrili rani patognomonski znakovi zahvaćenosti žučnih vodova tijekom bolesti. Međutim, primarna bilijarna ciroza ima četiri stadija i, kako fibroza napreduje, postaje morfološki nerazlučiva od drugih oblika ciroze.

Treba isključiti ekstrahepatičnu bilijarnu opstrukciju; ako je potrebno, u tu svrhu se koriste instrumentalne metode istraživanja (uključujući ultrazvuk, kolangiopankreatografiju magnetskom rezonancijom i, ako je indicirano, ERCP).

Laboratorijski podaci

1. Kompletna krvna slika: znakovi anemije, povećana ESR, leukocitoza su mogući tijekom aktivnog razdoblja bolesti, a pancitopenija se može razviti s razvojem sindroma hipersplenizma.
2. Opća analiza urina: proteinurija, bilirubinurija, odsutnost urobilina. Analiza stolice na sterkobilin je slabo pozitivna ili negativna, stolica je slabo obojena ili promijenjene boje (aholija).
3. Biokemijski test krvi: karakterističan je biokemijski sindrom kolestaze - hiperbilirubinemija (uglavnom zbog povećanja konjugirane frakcije bilirubina); s potpunim prestankom izlučivanja žuči, hiperbilirubinemija doseže 250-340 μmol/l, povećanje sadržaja alkalne fosfataze, 5-nukleotidnog polipeptida, γ-glutamil transpeptidaze, žučnih kiselina (osobito litokolne), bakra, kolesterola, beta-lipoproteina, fosfolipida, neesterificiranih masnih kiselina u krvi; smanjenje sadržaja željeza u krvi. Aktivnost gore spomenutih enzima kolestaze povećava se u primarnoj bilijarnoj cirozi već u ranim fazama. Također se povećava aktivnost aminotransferaza u krvnom serumu, povećava se sadržaj γ- i beta-globulina, a smanjuje se razina albumina.
4. Imunološki test krvi: ukupan broj T-limfocita, aktiviranih T-limfocita i supresorskih T-limfocita je smanjen. Broj cirkulirajućih imunoloških kompleksa je povećan. Sadržaj IgM u krvi je povećan, a često i IgA i IgG.

Detekcija antimitohondrijskih antitijela (AMA) izuzetno je tipična; otkrivaju se već u ranim fazama bolesti. Titar AMA korelira sa stupnjem aktivnosti, stadijem i histološkim manifestacijama primarne bilijarne ciroze. AMA se može otkriti čak i u predkliničkoj fazi i ne nestaje tijekom cijelog razdoblja bolesti. Najčešće je otkrivanje antitijela protiv mitohondrijskog adenin nukleotidnog translokatora (ANT antitijela) ili mitohondrijskog ATPaze antigena M2 _. Titar od 1:20 - 1:40 dijagnostički je značajan. U nekim slučajevima, u krvnom serumu mogu se otkriti antitijela na tireoglobulin, reumatoidni faktor itd.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentalni podaci

• Ultrazvuk jetre i žučnih putova: povećana jetra, nepromijenjeni veliki žučni kanali. Moguće otkrivanje kamenaca u žučnim putovima (u 20-30% pacijenata).
• Ultrazvuk slezene: splenomegalija.
• FEGDS: u stadiju razvijene ciroze jetre otkrivaju se proširene vene jednjaka i želuca.
• Biopsija jetre.

Zahvaćenost septalnog ili interlobularnog žučnog kanala dijagnostička je značajka karakteristična za primarnu bilijarnu cirozu. Ovi žučni kanali često se ne vizualiziraju biopsijom jetre, ali su obično jasno vidljivi u tkivu jetre uzetom otvorenom biopsijom. Takve se biopsije izvode sve rjeđe kako se smanjuje učestalost kirurških intervencija. Materijal dobiven biopsijom trebao bi pregledati iskusni patolog.

Bolest započinje oštećenjem epitela malih žučnih kanala. Histometrijski pregled pokazuje da su žučni kanali promjera manjeg od 70-80 µm uništeni, posebno u ranim fazama. Epitelne stanice su edematozne, eozinofilnije i nepravilnog oblika. Lumen žučnih kanala je neravnomjeran, bazalna membrana je oštećena. Ponekad žučni kanali puknu. Oko oštećenog kanala otkriva se stanična infiltracija limfocitima, plazma stanicama, eozinofilima i histiocitima. Često se formiraju granulomi, obično u zoni 1.

Žučni kanali su uništeni. Uzduž njihovog toka uočavaju se nakupine limfoidnih stanica, a žučni kanalići počinju proliferirati. Grane jetrene arterije mogu se vidjeti u portalnim zonama, ali bez pratećih žučnih kanala. Fibroza se proteže izvan portalnih zona, a vidljiva je postupna nekroza. Histokemijske metode ispitivanja otkrivaju taloženje značajne količine bakra i proteina vezanih za bakar. Vlaknaste septume postupno uništavaju arhitekturu jetre, a formiraju se regeneracijski čvorovi. Potonji su često neravnomjerno raspoređeni, tako da je ciroza vidljiva u nekim područjima biopsije, ali ne i u drugima. U nekim područjima lobularna struktura nije poremećena. U ranim fazama kolestaza je ograničena na zonu 1 (portal).

Hijalinsko taloženje, slično onome uočenom kod alkoholne bolesti jetre, nalazi se u hepatocitima u 25% slučajeva.

Ovisno o histološkoj slici, mogu se razlikovati 4 stadija:

• Stadij I - izraženo oštećenje žučnih kanala;
• Stadij II - proliferacija žučnih kanala;
• Stadij III - ožiljavanje (septalna i premosna fibroza);
• Stadij IV - ciroza. Značaj takve podjele na stadije je mali, budući da su promjene u jetri fokalne i javljaju se različitom brzinom u različitim dijelovima. Nema jasnih razlika između stadija. Posebno je teško razlikovati stadij II i III. Tijek bolesti karakterizira značajna varijabilnost; u odsutnosti simptoma može se uočiti slika koja odgovara uznapredovalom stadiju III. Štoviše, višestruke biopsije pokazale su da isti stadij može trajati dugi niz godina.

• Radioizotopska hepatografija s bengalskom ružom obilježenom s 131I otkriva značajno oštećenje ekskretorne funkcije jetre.
• Infuzijska kolangiografija (izvodi se kada hiperbilirubinemija ne prelazi normu za 3-4 puta): otkriva nepromijenjene ekstrahepatične žučne kanale.

Dijagnostički kriteriji

1. Intenzivan svrbež kože, ekstrahepatične manifestacije (suhi Sjogrenov sindrom, reumatoidni artritis itd.).
2. Povećanje aktivnosti enzima kolestaze u krvnom serumu za 2-3 puta u usporedbi s normom.
3. Normalni ekstrahepatični žučni kanali na ultrazvuku i rendgenskom kontrastnom snimanju.
4. Detekcija antimitohondrijalnih antitijela u krvnom serumu u titru većem od 1:40.
5. Povećane razine IgM u krvnom serumu.
6. Karakteristične promjene kod punkcije jetre.

Dijagnoza primarne bilijarne ciroze postavlja se u prisutnosti 4. i 6. kriterija ili 3-4 od gore navedenih znakova. Treba uzeti u obzir i odsutnost markera virusa hepatitisa B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program anketiranja

1. Opća analiza krvi, urina i stolice. Analiza urina na bilirubin, urobilin, analiza stolice na sterkobilin.
2. Biokemijski test krvi: određivanje ukupnih proteina i proteinskih frakcija, razine aminotransferaza, sublimatni i timolni testovi; otkrivanje biokemijskog kolestatskog sindroma (određivanje aktivnosti alkalne fosfataze, γ-glutamil transpeptidaze, 5-nukleotidaze, bilirubina, kolesterola, lipoproteina, NEFA, bakra). Određivanje uree i kreatinina.
3. Imunološki test krvi: određivanje sadržaja i aktivnosti T-limfocita i njihovih subpopulacija, B-limfocita, imunoglobulina, antimitohondrijskih antitijela, reumatoidnog faktora, antitijela na glatke mišiće, tireoglobulina, cirkulirajućih imunoloških kompleksa.
4. Ultrazvuk jetre, žučnih kanala, slezene, bubrega.
5. Radioizotopska hepatografija.
6. FEGDS.
7. Laparoskopija s ciljanom biopsijom jetre; ako laparoskopija nije moguća, punkcijska biopsija jetre pod kontrolom ultrazvuka.
8. Infuzijska kolangiografija (s hiperbilirubinemijom koja prelazi normu za 3-4 puta) ako je potrebna diferencijalna dijagnoza sa sekundarnom bilijarnom cirozom.

Diferencijalna dijagnoza

Najčešće se primarna bilijarna ciroza jetre mora razlikovati od sekundarne bilijarne ciroze, primarnog sklerozirajućeg kolangitisa, kroničnog aktivnog hepatitisa s kolestatskim sindromom, raka jetre i žučnih putova te kolestaze uzrokovane uzimanjem lijekova.

Diferencijalna dijagnoza primarne bilijarne ciroze jetre i aktivnog hepatitisa sa sindromom kolestaze može biti vrlo teška u ranim fazama primarne bilijarne ciroze u nedostatku jasne histološke slike, posebno zato što primarna bilijarna ciroza dugo traje kao kronični destruktivni kolangitis bez očitih znakova ciroze jetre.

Često je potrebno razlikovati primarnu bilijarnu cirozu od kolestatskog hepatitisa uzrokovanog lijekovima. Za razliku od primarne bilijarne ciroze, kolestatski hepatitis uzrokovan lijekovima karakterizira:

• povijest uzimanja lijekova koji uzrokuju kolestazu (steroidni anabolički agensi, klorpromazin, oralni kontraceptivi, metiltestosteron, klorpropamid, bugamid, sulfonamidi itd.);
• odsutnost antimitohondrijskih antitijela u krvi;
• u biopsijama jetre, uništavanje interlobularnih žučnih vodova i stanična infiltracija portalnih trakta su manje izraženi;
• Prekid uzimanja lijekova dovodi do obrnutog razvoja kolestatskog sindroma.

Često je potrebno razlikovati primarnu bilijarnu cirozu od mehaničke (subhepatične) žutice.

Osnova dijagnoze u tim slučajevima je primjena ultrazvuka (otkrivanje kamenaca, tumora, vanjske kompresije zajedničkog jetrenog voda, zajedničkog žučnog voda), retrogradne kolangiografije, kompjuterizirane tomografije, u dijagnostički nejasnim slučajevima koristi se laparoskopija, pa čak i laparotomija.

Diferencijalna dijagnoza primarne bilijarne ciroze

Bolest	Osobitosti	AMA	Biopsija jetre
PBC	Žene češće obolijevaju U pratnji svrbeža Visok serumski ALP	Otkrivaju se	Ozljeda žučnog kanala Skupine limfoidnih stanica Mala postupna nekroza Lobululi su netaknuti Periseptalna kolestaza
Primarni sklerozirajući kolangitis	Muškarci češće obolijevaju Povezano s ulceroznim kolitisom Dijagnosticira se kolangiografijom	Odsutan ili u niskom titru	Fibroza i proliferacija žučnih kanala Fibroza ljuske luka u kanalima
Kolestatska varijanta sarkoidoze	Nema spolnih razlika u učestalosti. Crnci češće obolijevaju U pratnji svrbeža Visok serumski ALP Promjene na rendgenskim snimkama prsnog koša	Ništa	Veliki broj granuloma Umjerene promjene u žučnim kanalima
Autoimuna kolangiopatija	Žene češće obolijevaju Visoka razina SF u serumu Visok titar AHA u serumu	Ništa	Ozljeda žučnog kanala Skupine limfoidnih stanica Mala postupna nekroza
Kolestatske reakcije na lijekove	Anamneza Razvoj unutar 6 tjedana od početka uzimanja lijeka Oštar početak	Ništa	Infiltracija portalnih trakta mononuklearnim stanicama, ponekad eozinofilima; stvaranje granuloma i masna infiltracija

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Liječenje primarne bilijarne ciroze.

Ciljevi liječenja uključuju zaustavljanje ili preokretanje patologije jetre, liječenje komplikacija (kronične kolestaze i zatajenja jetre) i konačno transplantaciju jetre. Treba izbjegavati alkohol i bilo koji hepatotoksični lijek. Ursodeoksikolna kiselina (4,3–5 mg/kg oralno dva puta dnevno ili 3,25–3,75 mg/kg oralno četiri puta dnevno uz obroke) smanjuje oštećenje jetre, produžuje preživljavanje i odgađa transplantaciju jetre. Oko 20% pacijenata ne pokazuje poboljšanje biokemijskih parametara nakon 4 mjeseca liječenja; ovi pacijenti vjerojatno će imati progresivnu bolest i zahtijevati transplantaciju jetre unutar nekoliko godina. Drugi predloženi lijekovi ne poboljšavaju ukupni klinički ishod ili daju kontradiktorne rezultate; ovi lijekovi uključuju glukokortikoide, penicilamin, kolhicin, metotreksat, azatioprin, ciklosporin i klorambucil.

Svrab se može kontrolirati kolestiraminom (6-8 g oralno dva puta dnevno). Neki pacijenti sa svrbežom reagiraju na ursodeoksikolnu kiselinu i UFO; drugi reagiraju na rifampin ili antagoniste opijata poput naltreksona. Malapsorpcija masti može zahtijevati dodatni kalcij i vitamine A, D, E i K. Kod osteoporoze, suplementaciju kalcijem treba nadopuniti vitaminom D, terapijom vježbanjem, bisfosfonatima, estrogenima ili raloksifenom. U kasnijim fazama može biti potrebno liječenje portalne hipertenzije ili ciroze.

Transplantacija jetre daje izvrsne rezultate. Opća indikacija je dekompenzirana bolest jetre: ponavljajuća krvarenja iz varikoznih vena, refraktorni ascites, jaki svrbež i hepatička encefalopatija. Preživljavanje godinu dana nakon transplantacije jetre prelazi 90%; nakon 5 godina više od 80%. Primarna bilijarna ciroza recidivira u otprilike 15% pacijenata tijekom prvih nekoliko godina, iako taj nalaz nije klinički značajan.

Simptomatsko liječenje

Simptomatsko liječenje primarne bilijarne ciroze jetre provodi se kod svih pacijenata kako bi se smanjio svrbež i steatoreja.

Gubitak vitamina D i kalcija zbog nedovoljnog protoka žuči u crijevo dovodi do osteomalacije, koja se liječi dodatnim vitaminom D i kalcijem. Osteoporoza je mnogo češća i ima mnogo veći klinički značaj. Teško ju je liječiti, ali ipak zahtijeva kalcij, insolaciju i povećanu tjelesnu aktivnost. Može se primijeniti hormonska nadomjesna terapija, iako to povećava rizik od raka dojke. Liječenje kalcitoninom pokazalo se neučinkovitim.

Imunosupresivi

Njihova učinkovitost je niska, znatno niža nego kod autoimunog kroničnog aktivnog hepatitisa, kod kojeg primjena kortikosteroida dovodi do značajnog poboljšanja. Azatioprin, penicilamin i klorambucil pokazali su se neučinkovitima. Primjena kortikosteroida može smanjiti kliničke manifestacije i poboljšati biokemijske parametre, ali je povezana s povećanom resorpcijom kostiju, zbog čega je njihova primjena nepoželjna.

Male studije su pokazale da ciklosporin A ublažava simptome i poboljšava biokemijske parametre. Podaci biopsije jetre ukazuju na usporavanje napredovanja bolesti. Primjena ovog lijeka ograničena je njegovom nefrotoksičnošću i hipertenzivnim učinkom; njegova dugotrajna primjena nije sigurna.

Metotreksat 15 mg oralno jednom tjedno također pomaže u smanjenju težine simptoma i snižavanju razine alkalne fosfataze i bilirubina u serumu. Biopsija jetre otkriva smanjenje upale. Mayo prognostički indeks je nepromijenjen. Nuspojave uključuju tendenciju smanjenja broja bijelih krvnih stanica i trombocita, što ukazuje na reverzibilnu mijelotoksičnost. Intersticijski pneumonitis javlja se u 12-15% slučajeva i povlači se nakon prekida liječenja i primjene kortikosteroida. Metotreksat ima mali učinak na preživljavanje. Učinci lijeka na tijek primarne bilijarne ciroze vrlo su varijabilni. Općenito, lijek se ne smije propisivati za ovu bolest; koristi se samo u tekućim kliničkim ispitivanjima.

Kolhicin inhibira sintezu kolagena i povećava njegovo uništavanje. Kod pacijenata s primarnom bilijarnom cirozom, lijek poboljšava sintetsku funkciju jetre, ali ne utječe na preživljavanje. Kolhicin je jeftin lijek i gotovo da nema nuspojava, ali njegovu učinkovitost kod primarne bilijarne ciroze treba prepoznati kao minimalnu.

Ursodeoksikolna kiselina je netoksična hidrofilna žučna kiselina za jetru, koja smanjuje moguću hepatotoksičnost endogenih žučnih kiselina. Skupa je i koristi se u općoj dozi od 13-15 mg na 1 kg tjelesne težine dva puta dnevno: nakon ručka i nakon večere. Placebom kontrolirana studija provedena u Francuskoj pokazala je da ursodeoksikolna kiselina usporava napredovanje bolesti, povećava preživljavanje i smanjuje potrebu za transplantacijom jetre. Razina bilirubina u serumu je smanjena. Uz visoke početne razine bilirubina i prisutnost ciroze, ishodi liječenja bili su lošiji. Studija provedena u Kanadi pokazala je manje ohrabrujuće rezultate: razina bilirubina u serumu je smanjena, biokemijski parametri su se poboljšali, ali kliničke manifestacije, histologija jetre, preživljavanje ili trajanje liječenja prije transplantacije jetre nisu se promijenili. U studiji klinike Mayo koja je koristila placebo, pacijenti koji su primali ursodeoksikolnu kiselinu pokazali su samo malo povećanje vremena potrebnog za udvostručavanje razine bilirubina u serumu. Histologija jetre nije se promijenila. Ishodi su bili bolji u ranijim fazama bolesti. Meta-analiza svih studija na ovu temu pokazala je značajno, ali malo povećanje preživljavanja i vremena do transplantacije jetre. Ursodeoksikolna kiselina nije čarobni lijek za liječenje primarne bilijarne ciroze. Međutim, treba je davati svim pacijentima osim onima s terminalnom bolešću kojima je predviđena transplantacija jetre. Odluka o liječenju ranih, asimptomatskih pacijenata ursodeoksikolnom kiselinom je teška; odluka je individualna, uzimajući u obzir troškove liječenja.

Kombinirano liječenje nižim dozama lijekova može biti učinkovitije, na primjer, mogu se kombinirati kolhicin i ursodeoksikolna kiselina ili ursodeoksikolna kiselina i metotreksat.

Trenutno ne postoji dovoljno učinkovita specifična terapija za primarnu bilijarnu cirozu. U ranim fazama bolesti, određeno poboljšanje donosi primjena ursodeoksikolne kiseline.

Provedene studije imale su mnogo nedostataka, bile su kratkotrajne i uključivale su mali broj pacijenata. Kod bolesti s tako dugim i varijabilnim tijekom teško je utvrditi statistički značajne dugoročne učinke bilo koje intervencije. Svaka studija trebala bi navesti broj pacijenata u svakoj skupini. U ranim, asimptomatskim stadijima bolesti, pacijenti koji se osjećaju dobro uopće ne trebaju liječenje. Kod nepovoljne prognoze i uznapredovale bolesti, učinak liječenja također je malo vjerojatan. Studije bi trebale uključivati skupine u srednjim stadijima bolesti. Prilikom procjene učinkovitosti bilo kojeg liječenja potrebno se oslanjati na rezultate velikih kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Krvarenje iz varikoznih vena jednjaka može se razviti u ranim fazama, čak i prije razvoja prave nodularne ciroze. Stoga ne čudi da portokavalno šantiranje kod takvih pacijenata daje pozitivan učinak. Hepatička encefalopatija se rijetko razvija. Rezultati liječenja pacijenata iz skupina niskog rizika su posebno povoljni. U nekim slučajevima, transjugularno intrahepatično portosistemsko šantiranje stentovima je učinkovito.

Žučne kamence ne treba uklanjati osim ako uzrokuju značajnu bol ili se nalaze u glavnom žučovodu. Indikacije za kolecistektomiju su vrlo rijetke, a pacijenti je ne podnose dobro.

Transplantacija jetre

Transplantacija jetre indicirana je kada je aktivnost pacijenta značajno smanjena i praktički ne može napustiti kuću. Indikacije za transplantaciju jetre uključuju i uporni svrbež, ascites, hepatičku encefalopatiju, krvarenje iz ezofagealnih varikoziteta i ponavljajuće infekcije. Transplantacija je uspješnija i isplativija ako se izvede u ranoj fazi bolesti. Pacijente bi vjerojatno trebalo uputiti u centar za transplantaciju jetre kada je razina bilirubina u serumu 150 μmol/L (9 mg%).

Preživljavanje nakon transplantacije značajno se povećava. Jednogodišnje preživljavanje nakon transplantacije jetre iznosi 85-90%, a petogodišnje preživljavanje doseže 60-70%. U 25% slučajeva potrebna je ponovljena transplantacija, obično zbog razvoja sindroma nestajućeg žučnog kanala. Nakon operacije stanje pacijenata često se značajno poboljšava.

Iako se titar AMA u serumu smanjuje u prvih nekoliko mjeseci, nakon toga se ponovno povećava. Bolest vjerojatno recidivira kao posljedica oštećenja transplantirane jetre. U jednoj skupini, histološki dokaz recidiva 1 godinu nakon transplantacije pronađen je kod 16% pacijenata. Simptomi bolesti obično su bili odsutni, iako se kod nekih pacijenata razvio svrbež.

Tijekom prvih 1-3 mjeseca smanjuje se gustoća kostiju, što može imati katastrofalne posljedice. Osteoporozu vjerojatno uzrokuje mirovanje u krevetu i terapija kortikosteroidima. 9-12 mjeseci nakon transplantacije počinje stvaranje nove kosti i povećanje njezine gustoće.

Imunološka kolangiopatija

U gotovo 5% pacijenata s početkom bolesti koji nalikuje primarnoj bilijarnoj cirozi, AMA se ne otkrivaju u serumu. Istodobno, u serumu se otkrivaju visoki titri AHA i antitijela na aktin. Kliničke manifestacije bolesti obično su odsutne. Histološke promjene u jetri odgovaraju slici u primarnoj bilijarnoj cirozi. Primjena prednizolona dovodi do određenog poboljšanja kliničkih i biokemijskih parametara. Histološki se u jetri opaža smanjenje upale, ali oštećenje žučnih vodova ostaje, a razina GGT-a u serumu je vrlo visoka. Bolest je u tim slučajevima kombinacija primarne bilijarne ciroze i autoimunog kroničnog hepatitisa.

Prognoza

Tijek primarne bilijarne ciroze u odsutnosti simptoma je nepredvidljiv, što stvara značajne poteškoće u dijagnosticiranju bolesti kod pacijenta i članova njegove obitelji. U nekim slučajevima simptomi se uopće ne razvijaju, dok se u drugima primjećuje progresivno pogoršanje. Trenutno se pacijenti s primarnom bilijarnom cirozom u terminalnoj fazi mogu spasiti transplantacijom jetre.

Očekivano trajanje života kod asimptomatske primarne bilijarne ciroze nije smanjeno u usporedbi s populacijom. Vremenska razdoblja za razvoj simptoma opisana u literaturi uvelike variraju, što je vjerojatno određeno karakteristikama proučavanih skupina pacijenata i metodama istraživanja. Trajanje bolesti ovisi o vremenu dijagnoze. Specijalizirani centri, poput klinike Mayo ili Kraljevske slobodne bolnice, obično primaju pacijente s kasnijim stadijima bolesti, pa je vjerojatnost kliničkih manifestacija kod njih veća nego kod pacijenata u regionalnim centrima, poput Osla ili Newcastlea. Općenito, kliničke manifestacije kod pacijenata s asimptomatskom primarnom bilijarnom cirozom razvijaju se nakon 2-7 godina.

U slučaju kliničkih manifestacija, prognoza je posebno važna, jer omogućuje određivanje optimalnog vremena za transplantaciju jetre. Ako je razina bilirubina u serumu stalno viša od 100 μmol/l (6 mg%), očekivano trajanje života pacijenta neće biti dulje od 2 godine. Osim toga, preživljavanje je smanjeno u prisutnosti kliničkih manifestacija, kod starijih pacijenata, s hepatosplenomegalijom, ascitesom i razinom albumina u serumu ispod 435 μmol/l (3 g%). Prognoza je lošija ako se histološkim pregledom otkrije postupna nekroza, kolestaza, premosna fibroza i ciroza.

Proširene vene razvijaju se u 31% pacijenata nakon prosječno 5,6 godina, a 48% njih naknadno krvari. Vjerojatnost proširenih vena veća je u prisutnosti visokih razina bilirubina u serumu i značajnih histoloških promjena. Kada se otkriju ezofagealne varikozitete, stopa preživljavanja u 1 godini iznosi 83%, a preživljavanje u 3 godine 59%. Nakon prvog krvarenja, stopa preživljavanja u 1 godini iznosi 65%, a preživljavanje u 3 godine 46%.

Nijedan model ne može točno procijeniti preživljavanje pojedinog pacijenta. Ovi modeli ne uzimaju u obzir niz čimbenika koji odražavaju dinamiku bolesti. Ne mogu predvidjeti iznenadne komplikacije opasne po život, poput krvarenja iz proširenih vena.

Terminalni stadij traje otprilike godinu dana i karakterizira ga brzo pogoršanje žutice s nestankom ksantoma i svrbeža. Razina serumskog albumina i ukupnog kolesterola se smanjuje. Razvijaju se edem i ascites. Terminalni stadij karakteriziraju epizode hepatičke encefalopatije s teško zaustavivim krvarenjem, obično iz varikoznih vena jednjaka. Smrt može nastati i zbog istodobne infekcije, ponekad sepse, uzrokovane gram-negativnim bakterijama.

Primarna bilijarna ciroza obično napreduje do terminalne faze unutar 15 do 20 godina, iako se taj vremenski okvir razlikuje. Primarna bilijarna ciroza možda neće utjecati na kvalitetu života dugi niz godina. Kod asimptomatskih pacijenata, klinički znakovi se obično pojavljuju nakon 2 do 7 godina, ali se mogu pojaviti i nakon 10 do 15 godina. Nakon pojave kliničkih simptoma, prosječno preživljavanje je 10 godina. Prognostički znakovi brzog napredovanja bolesti uključuju brzo pogoršanje simptoma, progresiju histoloških promjena, stariju dob, pojavu edema, prisutnost pridruženih autoimunih bolesti i promjene bilirubina, albumina, PT ili INR. Prognoza je nepovoljna ako svrbež kože nestane, ksantomi se smanje, a razina kolesterola u serumu se smanji.

Primarna bilijarna ciroza je autoimuna bolest jetre koju karakterizira progresivno uništavanje intrahepatalnih žučnih vodova, što dovodi do kolestaze, ciroze i zatajenja jetre. Pacijenti su obično asimptomatski pri pregledu, ali se mogu žaliti na umor ili imati značajke kolestaze (npr. svrbež, steatoreja) i ciroze (npr. portalna hipertenzija, ascites). Laboratorijski testovi pokazuju kolestazu, povišene razine IgM i karakteristična antimitohondrijska antitijela u serumu. Biopsija jetre obično je potrebna kako bi se provjerila dijagnoza i stadij bolesti. Liječenje uključuje ursodeoksikolnu kiselinu, kolestiramin (za svrbež), dodatne vitamine topive u mastima i, ako bolest napreduje, transplantaciju jetre.

[ 44 ]