Ekstrakapilarni (brzo progresivni) glomerulonefritis

Ekstrakapilarni glomerulonefritis je prisutnost ekstrakapilarnih staničnih ili fibrocelularnih polumjeseca u više od 50% glomerula, klinički se manifestira brzo progresivnim glomerulonefritisom. Brzo progresivni glomerulonefritis smatra se hitnom nefrološkom situacijom koja zahtijeva hitne dijagnostičke i terapijske mjere. Brzo progresivni glomerulonefritis klinički je karakteriziran akutnim nefritičkim sindromom s brzo progresivnim (tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci) zatajenjem bubrega. Incidencija brzo progresivnog glomerulonefritisa iznosi 2-10% svih oblika glomerulonefritisa registriranih u specijaliziranim nefrološkim bolnicama.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

"Polumjeseci" su posljedica teškog oštećenja glomerula s rupturom kapilarnih stijenki i prodiranjem proteina plazme i upalnih stanica u prostor Shumlyansky-Bowmanove kapsule. Stanični sastav "polumjeseca" uglavnom je predstavljen proliferirajućim parijetalnim epitelnim stanicama i makrofagima. Evolucija polumjeseca - obrnuti razvoj ili fibroza - ovisi o stupnju nakupljanja makrofaga u prostoru Shumlyansky-Bowmanove kapsule i njezinom strukturnom integritetu. Prevlast makrofaga u staničnim polumjesecima prati ruptura kapsule, naknadni ulazak fibroblasta i miofibroblasta iz intersticija, sinteza proteina matrice od strane tih stanica: kolagena tipa I i III, fibronektina, što dovodi do nepovratne fibroze polumjeseca.

Važnu ulogu u regulaciji procesa privlačenja i nakupljanja makrofaga u polumjesecima imaju kemokini - monocitni kemoatraktantni protein tipa 1 i makrofagni upalni protein-la (MIP-1a). Visoka ekspresija ovih kemokina na mjestima formiranja polumjeseca s visokim sadržajem makrofaga detektira se kod brzo napredujućeg glomerulonefritisa s najtežim tijekom i nepovoljnom prognozom.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi ekstrakapilarni (brzo progresivni) glomerulonefritis

Simptomi brzo progresivnog glomerulonefritisa uključuju dvije komponente: akutni nefritički sindrom (sindrom akutnog nefritisa) i brzo progresivno zatajenje bubrega, koje po brzini gubitka bubrežne funkcije zauzima međupoložaj između akutnog i kroničnog zatajenja bubrega, tj. podrazumijeva razvoj uremije unutar godine dana od trenutka pojave prvih znakova bolesti.

Ova stopa progresije odgovara udvostručenju razine kreatinina u serumu svaka 3 mjeseca bolesti. Međutim, fatalni gubitak funkcije često se događa u samo nekoliko (1-2) tjedana, što ispunjava kriterije za akutno zatajenje bubrega.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Obrasci

Imunopatogenetski tipovi brzo progresivnog glomerulonefritisa

Ovisno o vodećem mehanizmu oštećenja, kliničkoj slici i laboratorijskim parametrima, trenutno se razlikuju tri glavna imunopatogena tipa brzo progresivnog glomerulonefritisa.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tip I ("antitijelo", "anti-BMC nefritis")

Uzrokovana štetnim djelovanjem antitijela na glomerularnu bazalnu membranu. Postoji kao izolirana (idiopatska) bolest bubrega ili kao bolest s oštećenjem pluća i bubrega (Goodpastureov sindrom). Karakterizira je "linearni" tip sjaja antitijela u biopsiji bubrega i prisutnost cirkulirajućih antitijela na glomerularnu bazalnu membranu u krvnom serumu.

Tip II ("imuni kompleks")

Uzrokovano naslagama imunoloških kompleksa u raznim dijelovima bubrežnih glomerula (u mezangiju i kapilarnoj stijenci). U biopsiji bubrega detektira se "granularni" tip sjaja; anti-GBM i ANCA su odsutni u serumu. Najtipičnije za brzo progresivni glomerulonefritis povezan s infekcijama (poststreptokokni brzo progresivni glomerulonefritis), krioglobulinemiju i sistemski eritemski lupus.

Tip III ("slabo imunološki")

Oštećenje je uzrokovano staničnim imunološkim reakcijama, uključujući neutrofile i monocite aktivirane ANCA-om. Luminescencija imunoloških reaktanata (imunoglobulini, komplement) u biopsiji je odsutna ili beznačajna (pauci-imuni, "nisko-imuni" glomerulonefritis), ANCA usmjereni na proteinazu-3 ili mijeloperoksidazu detektiraju se u serumu. Ova vrsta EKG-a je manifestacija vaskulitisa povezanog s ANCA-om (mikroskopski poliangiitis, Wegenerova granulomatoza) - njegove lokalne bubrežne ili sistemske varijante.

Među svim vrstama brzo progresivnog glomerulonefritisa, više od polovice (55%) je ANCA-povezani brzo progresivni glomerulonefritis (tip III), druga dva tipa brzo progresivnog glomerulonefritisa (I i II) su približno podjednako raspoređena (20% i 25%).

Prisutnost određenih seroloških markera (i njihovih kombinacija) može se koristiti za sugeriranje vrste luminescencije u biopsiji bubrega i, sukladno tome, mehanizma oštećenja - patogenetskog tipa brzo progresivnog glomerulonefritisa, što je važno uzeti u obzir pri odabiru programa liječenja.

Dijagnostika ekstrakapilarni (brzo progresivni) glomerulonefritis

Dijagnoza brzo progresivnog glomerulonefritisa zahtijeva isključivanje stanja koja izvana nalikuju (imitira) brzo progresivni glomerulonefritis, ali imaju drugačiju prirodu i stoga zahtijevaju drugačiji terapijski pristup. Razlikuju se tri skupine bolesti:

• nefritis - akutni postinfektivni i akutni intersticijski; u pravilu s povoljnom prognozom, u kojem se samo u nekim slučajevima koriste imunosupresivi;
• akutna tubularna nekroza s vlastitim obrascima progresije i liječenja;
• skupina vaskularnih bolesti bubrega koje kombiniraju oštećenje krvnih žila različitog kalibra i različite prirode (tromboza i embolija velikih bubrežnih žila, sklerodermija bubrega, trombotička mikroangiopatija ). U većini slučajeva ova se stanja mogu klinički isključiti. S druge strane, karakteristike ekstrarenalnih simptoma mogu ukazivati na prisutnost bolesti u kojoj se često razvija brzo progresivni glomerulonefritis ( sistemski eritematozni lupus, sistemski vaskulitis, reakcija na lijekove).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Liječenje ekstrakapilarni (brzo progresivni) glomerulonefritis

Ekstrakapilarni glomerulonefritis (njegov klinički ekvivalent je brzo progresivni glomerulonefritis) češće se javlja kao manifestacija sistemske bolesti (sistemski eritematozni lupus, sistemski vaskulitis, esencijalna miješana krioglobulinemija itd.), rjeđe kao idiopatska bolest, međutim, liječenje ekstrakapilarnog (brzo progresivnog) glomerulonefritisa je isto.

Prognoza pacijenata s brzo progresivnim glomerulonefritisom prvenstveno je određena težinom (opsegom) lezije - brojem glomerula s polumjesecima. Kod opsežnih lezija (polumjeseci u 50% glomerula ili više), brzo progresivni glomerulonefritis rijetko prolazi kroz spontanu remisiju, a u nedostatku posebne terapije, bubrežno preživljavanje ne prelazi 6-12 mjeseci.

S malim stupnjem oštećenja (30% glomerula ili manje), osobito ako se polumjeseci superponiraju na prethodno postojeći glomerulonefritis (npr. IgA nefritis, poststreptokokni nefritis), oštećena bubrežna funkcija može se spontano oporaviti, ponekad čak i do izvorne razine.

Kod umjerenog oštećenja (30-50% glomerula), gubitak bubrežne funkcije događa se sporije, ali bez liječenja ekstrakapilarnog (brzo napredujućeg) glomerulonefritisa, ipak se razvija terminalno zatajenje bubrega, pa je imunosupresivna terapija indicirana za sve bolesnike s brzo napredujućim glomerulonefritisom s opsežnim polumjesecima (s oštećenjem 50% glomerula ili više), osim ako klinički i morfološki prognostički čimbenici ne ukazuju na ireverzibilnost procesa čak i uz „agresivno“ liječenje i ako imunosupresivna terapija nije povezana s visokim rizikom od komplikacija.

Ako se biopsija ne može izvesti (što je prečesta situacija), pristupi liječenju su isti.

Principi liječenja brzo progresivnog glomerulonefritisa (ekstrakapilarnog glomerulonefritisa)

• Kako bi se spriječio nepovratan katastrofalan gubitak bubrežne funkcije, potrebno je hitno započeti liječenje odmah nakon postavljanja kliničke dijagnoze brzo progresivnog glomerulonefritisa (akutni nefritički sindrom u kombinaciji s brzo progresivnim zatajenjem bubrega s normalnom veličinom bubrega i isključenjem drugih uzroka akutnog zatajenja bubrega). Odgoda liječenja tijekom nekoliko dana može pogoršati njegovu učinkovitost; ako se razvije anurija, liječenje je gotovo uvijek neuspješno. Ovo je jedini oblik glomerulonefritisa za koji treba odabrati aktivnu terapiju s manjom zabrinutošću zbog mogućnosti nuspojava, budući da toksičnost liječenja kod pacijenata ne može biti teža od prirodnog ishoda.
• Potreban je hitan serumski test na anti-GBM-AT i ANCA (ako je moguće); biopsija je poželjna za dijagnozu (otkrivanje brzo progresivnog glomerulonefritisa i vrste sjaja antitijela - linearni, granularni, "niskoimuni") i, u većoj mjeri, za procjenu prognoze i potvrdu potrebe za agresivnom terapijom.
• Liječenje treba započeti bez odgode, čak i prije dobivanja rezultata dijagnostičkih testova (seroloških, morfoloških) pulsnom terapijom metilprednizolonom, koja se trenutno smatra međunarodnim standardom. Iskustvo liječnika pokazuje da je takva taktika u potpunosti opravdana, uključujući i zbog nemogućnosti izvođenja biopsije kod mnogih pacijenata. Alkilirajući lijekovi (po mogućnosti ciklofosfamid u ultra visokim dozama) nužna su dodatna komponenta terapije glukokortikoidima, posebno kod pacijenata s vaskulitisom (lokalnim bubrežnim ili sistemskim) i cirkulirajućim ANCA.
• Intenzivna plazmafereza u kombinaciji s imunosupresivima je vrijedna:
  • kod anti-GBM nefritisa, pod uvjetom da se liječenje započne rano, prije nego što se ukaže potreba za hemodijalizom;
  • kod pacijenata s nefritisom koji nije anti-GBM, a kojima je već potrebna hemodijaliza, ali nemaju morfološke znakove ireverzibilnosti bolesti;
  • može biti koristan i u drugim situacijama - prije davanja "pulseva" ciklofosfamida.
• Dugoročna prognoza ovisi o težini početnog oštećenja bubrega, učestalosti recidiva i prisutnosti sistemske bolesti. Važan zadatak daljnje terapije je sprječavanje i liječenje egzacerbacija (pravovremeno povećanje doze imunosupresiva) i utjecaj na neimune mehanizme progresije glomerulonefritisa (ACE inhibitori).

Preporuke za liječenje pojedinih oblika brzo progresivnog glomerulonefritisa

Anti-GBM nefritis (tip I prema Glassocku, 1997.), uključujući Goodpastureov sindrom. S kreatininom <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednizolon [60 mg/(kg x dan) oralno], ciklofosfamid [2-3 mg/kg x dan)] i svakodnevna intenzivna plazmafereza (10-14 sesija s uklanjanjem do 2 l plazme po sesiji). Nakon postizanja stabilnog poboljšanja, doza prednizolona se postupno smanjuje tijekom sljedećih 12 tjedana, a ciklofosfamid se potpuno prekida nakon 10 tjedana liječenja. Pacijentima sa stabiliziranim umjerenim zatajenjem bubrega i proteinurijom indicirana je dugotrajna primjena ACE inhibitora. U slučaju egzacerbacija ponovno se koriste isti pristupi.

Pri razinama kreatinina >600 μmol/l, agresivna terapija je od male koristi. Pacijente kojima je potrebna hemodijaliza treba liječiti konzervativno, osim ako bolest nije nedavno započela s brzom progresijom (unutar 1-2 tjedna) i promjene u biopsiji bubrega su potencijalno reverzibilne (polumjeseci staničnog tipa, tubularna fibroza je odsutna ili umjerena).

Brzo progresivni glomerulonefritis imunoloških kompleksa (tip II prema Glassocku, 1997.)

Liječenje ekstrakapilarnog (brzo progresivnog) glomerulonefritisa je isto, ali bez plazmafereze. Najčešće se započinje intravenskim pulsevim metilprednizolona (1000 mg tijekom 3-5 dana) nakon čega slijedi oralni prednizolon [60 mg/kg x dan]. Ne smatraju svi potrebnim dodati citostatike (ciklofosfamid u pulsevim ili oralno) kod idiopatskog brzo progresivnog glomerulonefritisa; citostatici su svakako učinkoviti kod sistemskog eritemskog lupusa ili krioglobulinemije (nakon isključenja hepatitisa induciranog HCV-om). Kod HCV infekcije indiciran je dodatak interferona alfa. Korist plazmafereze dokazana je samo kod brzo progresivnog glomerulonefritisa u bolesnika s krioglobulinemijom. U slučaju odgovora na početnu terapiju, potrebna je dugotrajna primjena prednizolona, a zatim je moguć prelazak na azatioprin [2 mg/kg x dan].

Pauciimuni brzo progresivni glomerulonefritis povezan s ANCA (tip III bez Glassocka, 1997.)

Najčešće se radi o pacijentima s nekrotizirajućim vaskulitisom - sistemskim ( Wegenerova granulomatoza ili mikroskopski poliarteritis) ili ograničenim na bubrege. Najbolji rezultati postižu se liječenjem ciklofosfamidom (oralno ili intravenski u obliku pulseva) u kombinaciji s glukokortikoidima (također oralno ili intravenski). Predloženi su različiti režimi početne supresivne i održavajuće terapije.

Pacijentima s Wegenerovom granulomatozom s brzo progresivnim glomerulonefritisom tipa III i antitijelima na proteinazu-3 preporučuje se dugotrajno uzimanje ciklofosfamida, kako za suzbijanje aktivnosti procesa, tako i za održavanje terapije. Pacijentima s mikroskopskim poliarteritisom s brzo progresivnim glomerulonefritisom tipa III i antitijelima na mijeloperoksidazu preporučuje se kraći tretman ciklofosfamidom radi suzbijanja aktivnosti i dugotrajno uzimanje azatioprina za održavanje terapije. Plazmafereza je indicirana u slučaju brzog razvoja zatajenja bubrega i prisutnosti potencijalno reverzibilnih promjena u biopsiji bubrega. Propisuje se 7-10 sesija plazmafereze tijekom 2 tjedna. Ako tijekom tog vremena nema pozitivnog učinka, plazmafereza se otkazuje.