Rak bubrega

Rak bubrega je 10. najčešći maligni tumor, a po stopi rasta je drugi, odmah iza raka prostate. Učestalost raka bubrežnih stanica doseže vrhunac u dobi od 70 godina. Muškarci obolijevaju od ove bolesti dvostruko češće od žena.

[ 1 ]

Epidemiologija

Rak bubrega je najčešća onkološka bolest bubrežnog tkiva. Tumori bubrežne zdjelice i sarkomi (Wilmsovi tumori) su rijetki. Potonji pogađaju samo djecu, a do 90% Wilmsovih tumora dijagnosticira se kod pacijenata mlađih od 5 godina.

Svake se godine u svijetu registrira 189,1 tisuća novih slučajeva ove bolesti (2,2% među malignim neoplazmama kod muškaraca i 1,5% kod žena) i 91,1 tisuća smrtnih slučajeva. Prosječna dob zaraženih je 61,4 godine, a umrlih 66 godina.

Prije se pretpostavljalo da rak bubrega potječe iz nadbubrežnih žlijezda, pa se ova kategorija neoplazmi nazivala hipernefromima. Trenutno je uobičajeno razlikovati nekoliko vrsta raka bubrega. Najčešći (u 70-80% slučajeva raka bubrega) je bistri stanični (nepapilarni) tip tumora (bistri stanični RCC). Pretpostavlja se da bistri stanični rak bubrega nastaje iz proksimalnih dijelova bubrežnih tubula.

Drugi tipičan tip raka bubrega (10-15% slučajeva) je papilarni karcinom bubrega; mnogi papilarni oblici raka bubrega karakterizirani su relativno povoljnim tijekom. Kromofobni tumori čine 5% karcinoma bubrega i također ih karakterizira dobra prognoza. Karcinomi sabirnih dijelova bubrežnih tubula prilično su rijetki (manje od 1% karcinoma bubrega) i predstavljaju najagresivniju vrstu neoplazmi u ovoj lokalizaciji.

Karcinomi bubrežnih stanica čine otprilike 3% svih karcinoma kod odraslih. Incidencija raka bubrega povećava se za otprilike 2,5% godišnje. Individualni rizik od raka bubrega iznosi 0,8-1,4%, ovisno o spolu i prisutnosti čimbenika rizika. Povećanje incidencije raka bubrega barem je djelomično posljedica široko rasprostranjenog uvođenja volumetrijskih metoda pregleda (ultrazvučna dijagnostika, računalna tomografija, nuklearna magnetska rezonancija), koje omogućuju otkrivanje malih, asimptomatskih neoplazmi. Međutim, incidencija uznapredovalih oblika raka bubrega također nastavlja rasti, što ukazuje na postojanje „pravog“ porasta incidencije.

Najveća incidencija raka bubrega uočena je u Sjevernoj Americi i Skandinaviji. Rijetka pojava raka bubrega tipična je za Južnu Ameriku, Aziju i Afriku. Muškarci obolijevaju od raka bubrega otprilike dvostruko češće od žena. Vrhunac incidencije je u dobi od 50-70 godina; s nasljednom prirodom patogeneze, rak bubrega može se pojaviti mnogo ranije, često kod osoba mlađih od 40 godina.

Diljem svijeta, incidencija raka bubrega varira između otprilike 2,0 i 12,0 na 100 000 ljudi. Visoke stope tipične su za razvijene zemlje u Americi i Europi, a niske stope tipične su za Aziju, uključujući Japan, Indiju i Kinu.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Uzroci rak bubrega

Velik broj studija posvećen je raku bubrega, ali etiologija ove vrste tumora još uvijek nije jasna. Identificirano je nekoliko skupina čimbenika rizika koji doprinose razvoju ove neoplazme.

Poznati faktori rizika mogu samo djelomično objasniti varijacije u učestalosti raka bubrega. Najreproducibilniji podaci dobiveni su za pušenje: pretpostavlja se da ta navika povećava vjerojatnost razvoja bolesti za otprilike 2 puta, pri čemu su "teški" pušači izloženi najvećem riziku. Rak bubrega također je povezan s prekomjernom težinom. Povećana učestalost raka bubrega uočava se kod zlouporabe hrane životinjskog podrijetla, dok osobe sklone vegetarijanskoj prehrani rjeđe obolijevaju od raka bubrega. Rizik od bolesti donekle se povećava primjenom estrogena. Kontakt s raznim kemikalijama, posebno na poslu, također može doprinijeti razvoju raka bubrega.

Postoje dokazi o povezanosti između prisutnosti arterijske hipertenzije i povećane vjerojatnosti razvoja tumora. Rizik od raka bubrega naglo se povećava u terminalnim stadijima bubrežnog zatajenja; napredak u hemodijalizi učinio je odgovarajuće kliničke situacije kompatibilnima sa životom, što je dovelo do pojave nove etiološke kategorije raka bubrega.

Spol i dob

Učestalost raka bubrega ovisi o dobi i doseže svoj maksimum u 70. godini. Muškarci pate od ove patologije dvostruko češće od žena.

[ 7 ], [ 8 ]

Pušenje

Sada je dokazano da je pušenje duhana jedan od najznačajnijih faktora rizika za razvoj raznih malignih neoplazmi, uključujući rak bubrega. Rizik od raka bubrega kod pušača oba spola povećava se od 30 do 60% u usporedbi s populacijom koja ne puši.

Štoviše, što se više cigareta dnevno popuši i što se pušenje dulje provodi, veća je vjerojatnost razvoja raka bubrega. Kada prestanete pušiti, vjerojatnost razvoja bolesti se smanjuje.

Pretilost i prekomjerna težina

Većina studija potvrdila je štetan učinak prekomjerne tjelesne težine na vjerojatnost razvoja raka bubrega. Pretilost povećava incidenciju raka bubrega za 20%. To može biti posljedica povećanja koncentracije endogenih estrogena i biološke aktivnosti faktora rasta sličnih inzulinu.

Arterijska hipertenzija

Zabilježeno je povećanje rizika od razvoja raka bubrega kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom za 20% s anamnezom od 5 ili više godina. Proučava se pitanje utjecaja antihipertenzivnih lijekova na razvoj malignog procesa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Lijekovi

Mnogi autori povezuju pojavu raka bubrega s primjenom diuretičkih lijekova. Rizik od razvoja ove patologije kod pacijenata koji su primali diuretike iz različitih indikacija je veći od 30%.

S obzirom na ulogu pretilosti kao faktora rizika, procijenjen je učinak lijekova za mršavljenje na rizik od raka bubrega. Utvrđeno je da lijekovi koji sadrže amfetamine značajno povećavaju rizik od raka bubrega.

Analgetici koji sadrže fenacetin također doprinose razvoju malignog procesa u bubrežnom parenhimu.

Šećerna bolest

U literaturi postoje dokazi o povećanoj incidenciji raka bubrega kod pacijenata sa šećernom bolešću. Uska povezanost između šećerne bolesti, pretilosti i hipertenzije otežava procjenu stvarnog utjecaja svake od ovih bolesti na incidenciju raka bubrega.

Reproduktivni i hormonalni čimbenici

Potencijalni patogenetski značaj hormonalnih čimbenika u razvoju raka bubrega dokazan je u studijama na životinjama. Receptori spolnih hormona identificirani su u zdravom i malignom tkivu bubrega životinja. Međutim, ne postoje jasni dokazi o štetnom učinku estrogena na rizik od raka bubrega kod ljudi.

Dijeta

Epidemiološke studije pokazale su korelaciju između učestalosti raka bubrega i konzumacije mesa, biljnih proizvoda, kao i margarina i maslaca. Međutim, nije utvrđen pouzdan učinak specifičnih prehrambenih proizvoda na učestalost raka bubrega. Moguće je da patogenetski značaj ne leži u samim izvornim proizvodima, već u tvarima koje nastaju tijekom procesa kuhanja. Heterociklički amini koji nastaju tijekom toplinske obrade mesa imaju dokazan kancerogeni učinak. Prema većini autora, konzumacija povrća i voća pomaže u smanjenju rizika od raka bubrega.

Struka

Rak bubrega nije profesionalna bolest. Međutim, objavljeni su podaci o povećanom riziku od razvoja ove patologije kod ljudi zaposlenih u tkanju, proizvodnji gume, papira te u kontaktu s industrijskim bojama, pesticidima i solima teških metala.

Nasljedni rak bubrega

U vezi s rakom bubrega opisano je nekoliko oblika nasljednih patologija.

Najpoznatiji je von Hippel-Lindauov sindrom. Ovaj sindrom temelji se na mutaciji zametne linije u VHL genu, koja je gore spomenuta. Patološki pregled bubrega pacijenata s nasljednim oštećenjem jednog od VHL alela omogućuje nam identifikaciju stotina, a ponekad čak i tisuća lokusa maligne transformacije. Osim raka bubrega, nositelji mutiranog gena mogu imati i neoplazme gušterače, nadbubrežnih žlijezda, mozga itd. Unatoč činjenici da von Hippel-Lindauov sindrom predstavlja većinu nasljednih oblika raka bubrega, njegova incidencija u populaciji je relativno niska i iznosi 1 na 40 000 ljudi.

Zanimljivo je da mnogi pacijenti s nasljednim oblikom raka bubrega imaju kongenitalnu translokaciju kromosoma 3p otkrivenu čak i tijekom rutinskog citogenetskog testiranja. Takvi pacijenti klasificirani su kao zasebna skupina, budući da njihov VHL gen zadržava netaknutu strukturu i nema "ekstrarenalnih" manifestacija von Hippel-Lindauovog sindroma.

Nasljedni papilarni karcinom bubrežnih stanica rijetka je kategorija obiteljskih karcinoma uzrokovanih mutacijom aktivirajućom zametnom linijom u onkogenu. Sindrom je uzrokovan mikromutacijom u onkogenu MET, koji kodira receptorsku tirozin kinazu. Nosioci aktiviranog MET alela imaju do 3400 mikrokarcinoma u bubrezima.

Birt-Hogg-Dubeov sindrom karakterizira ne samo pojava kromofobnog raka bubrega i onkocitoma, već i prisutnost višestrukih tumora folikula dlake, kao i bronhopulmonalnih cista, često popraćenih pneumotoraksom. Gen BHD povezan s ovim sindromom nalazi se na kratkom kraku kromosoma 17. Funkcije gena BHD do danas ostaju nepoznate.

Druga rijetka vrsta nasljedne bolesti je kombinirana predispozicija za leiomiome i karcinome bubrega. Ovaj sindrom povezan je s mutacijama u genu fumarat hidrataze, koji kodira enzim u Krebsovom ciklusu.

Patogeneza

Posebnost molekularnog portreta raka bubrega je sposobnost identificiranja glavnog genetskog događaja u patogenezi jednog ili drugog oblika ove bolesti.

Za bistri karcinom bubrega, najkarakterističniji događaj je inaktivacija VHL gena (von Hippel-Lindauov sindrom). VHL gen je donekle jedinstven: nema homologe u ljudskom genomu. Relativno nedavno je utvrđeno da je VHL gen uključen u regulaciju biokemijske prilagodbe stanice hipoksičnim uvjetima. Konkretno, VHL protein interagira s alfa podjedinicama takozvanih hipoksijom inducibilnih faktora (HIFI, HIF2), koji reguliraju transkripciju brojnih gena uključenih u procese opskrbe stanice kisikom. Kada je VHL inaktiviran, stanica pokreće reakcije prilagodbe na hipoksiju čak i ako oksigenacija tkiva ostane na normalnoj razini. Kao rezultat toga, opaža se abnormalna proizvodnja mnogih faktora rasta, uključujući molekule koje potiču povećanu angiogenezu.

Mutacijska aktivacija tirozin kinaze MET često se opaža kod papilarnog karcinoma bubrežnih stanica. MET je membranski receptor; jedan od poznatih MET liganada je faktor rasta hepatocita. MET je uključen u pokretanje proliferativnih signalnih kaskada.

Za rak bubrega opisane su perzistentne citogenetske abnormalnosti. Najtipičnija je gubitak kratkog kraka kromosoma 3. Patogenetski značaj ove pojave barem je djelomično povezan s inaktivacijom VHL gena koji se nalazi na kromosomu 3p25. Pretpostavlja se da i drugi geni smješteni u istom kromosomskom lokusu mogu sudjelovati u patogenezi raka bubrega. Osim delecije 3p, kod raka bubrega opažaju se i neka druga kromosomska oštećenja. Otkrivanje takvih citogenetskih značajki može biti važno u diferencijalnoj dijagnozi histoloških tipova raka bubrega. Na primjer, papilarni rak bubrega karakterizira trisomija kromosoma 7, 16 i 17, kao i gubitak kromosoma Y; kod kromofobnog raka bubrega najčešće se opažaju monosomije kromosoma 1, 2, 6 i 10.

[ 17 ], [ 18 ]

Simptomi rak bubrega

Simptomi raka bubrega opisani ranije javljaju se u 15% pacijenata (bol, makrohematurija i palpabilan tumor), što je trenutno rijetko. Pojava varikokele primjećuje se u 3,3% pacijenata, arterijske hipertenzije - u 15%, sindroma kompresije donje šuplje vene ( oticanje nogu, varikokela, proširenje potkožnih vena trbuha, tromboza dubokih vena donjih ekstremiteta, proteinurija ), uzrokovanog trombozom tumora, i povećanih limfnih čvorova - u 50% pacijenata. Rak bubrega karakterizira širok raspon paraneoplastičnih simptoma, koji uključuju arterijsku hipertenziju, eritrocitozu, hiperkalcemiju, hipertermiju, amiloidozu, razvoj zatajenja jetre u odsutnosti metastatske lezije (Stafferov sindrom). Pojava visceralnih metastaza uzrokuje razvoj odgovarajućih simptoma. Znakovi kasnih stadija su anemija, visoka sedimentacija eritrocita, gubitak apetita, gubitak težine, slabost.

[ 19 ], [ 20 ]

Obrasci

Tumori bubrežnih stanica:

• karcinom bubrežnih stanica bistreg tipa;
• multilokularni karcinom bubrežnih stanica bistreg tipa;
• papilarni karcinom bubrežnih stanica;
• kromofobni karcinom bubrežnih stanica;
• rak Bellinijevih sabirnih kanala;
• medularni karcinom bubrežnih stanica;
• rak s translokacijom Xp 11;
• rak povezan s neuroblastomom;
• mucinozni tubularni i vretenastocelularni karcinom;
• rak bubrega (neklasificiran);
• papilarni adenom;
• onkocitom.

Metanefrogeni tumori.

Nefroblastični tumori.

Mezenhimalni tumori:

• miješani mezenhimalni i epitelni tumori;
• neuroendokrini tumori;
• hematopoetski i limfoidni tumori;
• tumori zametnih stanica.

Metastatski rak bubrega.

Klinička klasifikacija raka bubrega prema TNM-u (IPRS, 2003.)

Trenutno mnoge zemlje koriste klasifikaciju koju je predložila Međunarodna unija protiv raka (6. izdanje), a koja detaljno obuhvaća opseg tumorskog procesa kako bi se odredila taktika liječenja. Pri korištenju TNM klasifikacije, histološka potvrda dijagnoze je obavezna.

T - primarni tumor:

Tx - nedovoljno podataka za procjenu primarnog tumora;

T0 - primarni tumor nije određen;

T1 - tumor do 7 cm u najvećoj dimenziji, ograničen na bubreg;

• T1a - tumor 4 cm ili manje;
• T1b - tumor je veći od 4 cm, ali manji od 7 cm;

T2 - tumor veći od 7 cm u najvećoj dimenziji, ograničen na bubreg;

T3 - tumor se proteže na velike vene ili nadbubrežne žlijezde ili perirenalna tkiva, ali ne prelazi Gerotinu fasciju;

• T3a - tumorska invazija nadbubrežne žlijezde ili pararenalnog tkiva unutar Gerotine fascije;
• T3b - tumor se proteže u bubrežnu venu ili donju šuplju venu;
• T3c - tumor se proteže u donju šuplju venu iznad dijafragme;

T4 - tumor se proteže izvan Gerotine fascije.

N - regionalni limfni čvorovi:

• Nx - regionalni limfni čvorovi se ne mogu procijeniti;
• N0 - nema metastaza u regionalnim limfnim čvorovima; N1 - metastaze u jednom limfnom čvoru;
• N2 - metastaze u više od jednog regionalnog limfnog čvora.

M - udaljene metastaze:

• Mx - udaljene metastaze se ne mogu procijeniti;
• M0 - nema udaljenih metastaza;
• M1 - udaljene metastaze.

G - histološka ocjena:

• Gx - stupanj diferencijacije se ne može procijeniti;
• G1 - visoko diferencirani tumor;
• G2 - umjereno diferencirani tumor;
• G3-4 - slabo diferenciran/nediferenciran tumor.

Grupiranje po fazama: Stadij I T1 N0 M0 Stadij 11 T2 N0 M0 Stadij 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Stadij IV T4 N0, N1 M0 Bilo koji T N2 M0 Bilo koji T Bilo koji N M1.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Dijagnostika rak bubrega

Najčešće se tumor bubrega otkriva ultrazvukom. Unatoč visokoj dijagnostičkoj vrijednosti ultrazvuka, potonji uvijek treba nadopuniti CT-om, glavnom metodom za dijagnosticiranje volumetrijskih lezija bubrega. Magnetna rezonancija (MR) izvodi se kod pacijenata s alergijom na kontrastna sredstva koja sadrže jod, kroničnim zatajenjem bubrega, trombozom tumora donje šuplje vene te za potvrdu koštanih metastaza. Pri pregledu pacijenata s tumorima bubrežnog parenhima, CT trbušnih organa, retroperitonealnog prostora i pluća obavezan je dijagnostički postupak usmjeren na identifikaciju regionalnih i udaljenih metastaza. Skeniranje kostiju preporučuje se pacijentima s odgovarajućim tegobama i/ili povećanom aktivnošću alkalne fosfataze u krvnom serumu. CT mozga indiciran je pacijentima s neurološkim simptomima.

[ 24 ]

Liječenje rak bubrega

Radikalna nefrektomija ostaje zlatni standard za liječenje lokaliziranog i lokalno uznapredovalog raka bubrega (T1a-T4N0/+M0). Ova intervencija uključuje uklanjanje bubrega en bloc s nadbubrežnom žlijezdom i paranefrijem unutar Gerotine fascije u kombinaciji s regionalnom limfadenektomijom. Tumorska venska tromboza je indikacija za trombektomiju, čija je tehnika određena duljinom tromba i stupnjem njegove fiksacije za intimu krvne žile, a u slučajevima širenja tumora u desno srce, za endokard.

Laparoskopska radikalna nefrektomija postala je standard liječenja pacijenata s kategorijama T1a-T2, omogućujući poštivanje svih onkoloških principa, ali povezana s manjom traumom u usporedbi s otvorenom operacijom.

U slučaju malih tumora koriste se operacije koje čuvaju organe. Obvezne indikacije za resekciju bubrega su značajno smanjenje/odsutnost ekskretorne funkcije, hipoplazija/aplazija kontralateralnog bubrega ili bilateralna tumorska lezija; relativnim indikacijama smatraju se smanjena funkcija kontralateralnog bubrega, visok rizik od postoperativnog akutnog zatajenja bubrega, kongenitalni oblici bilateralnog raka bubrega s velikom vjerojatnošću pojave metakronih tumora u kontralateralnom bubregu. Elektivna indikacija za intervenciju koja čuva organe je rak bubrega u stadiju T1a s nepromijenjenim kontralateralnim bubregom.

Nefrektomija u bolesnika s tumorom manjim od 4 cm može osigurati preživljavanje bez recidiva i dugotrajno preživljavanje usporedivo s rezultatima radikalne nefrektomije. Adekvatnost nefrektomije u stadiju Tib za tumore od 4-7 cm je predmet rasprave. Ako se tumor potpuno ukloni, veličina kirurškog ruba (s udaljenosti većom od 1 mm od tumora) nije povezana s većom vjerojatnošću lokalnog recidiva.

Laparoskopska parcijalna nefrektomija može biti alternativa otvorenoj parcijalnoj nefrektomiji kod ograničenog broja pacijenata i trebao bi je izvoditi kirurg s iskustvom u takvim operacijama. Optimalne indikacije za ovu vrstu intervencije su mali tumori, pretežno smješteni ekstraparenhimatozno.

Korištenje laparoskopskog pristupa povezano je s manjom traumom i dobrim kozmetičkim učinkom, ali dovodi do povećanja vremena ishemije i povećanja učestalosti kirurških komplikacija. Onkološka radikalnost ovih intervencija odgovara otvorenim resekcijama, udaljeni rezultati s dugotrajnim promatranjem su u fazi istraživanja.

Minimalno invazivne metode liječenja raka bubrega (radiofrekventna ablacija, krioablacija, mikrovalna ablacija, ablacija visokointenzivnim fokusiranim ultrazvučnim valom) mogu poslužiti kao alternativa kirurškom zahvatu kod pažljivo odabranih pacijenata. Ablacija se može preporučiti pacijentima s malim tumorima smještenim u korteksu bubrežnog parenhima, koji imaju kontraindikacije za kirurški zahvat, kao i pacijentima s multiplim i/ili bilateralnim tumorima. Rezultati ablativnih tehnika se proučavaju.

Nema indikacija za adjuvantnu terapiju nakon kirurškog liječenja raka bubrega izvan okvira kliničkih protokola. Ispituje se učinkovitost adjuvantnog cijepljenja protiv tumora korištenjem ciljanih lijekova koji potencijalno mogu poboljšati preživljavanje bez recidiva, posebno kod pacijenata s kategorijom T3. Adjuvantna terapija citokinima (interferon a, interleukin-2) ne utječe na preživljavanje nakon radikalne nefrektomije.

Liječenje raka bubrega: diseminirani rak bubrega (M+)

Definirane su indikacije za kirurško liječenje bolesnika s diseminiranim rakom bubrega koji primaju imunoterapiju. Svi bolesnici s M+ kategorijom i zadovoljavajućim somatskim statusom indicirani su za nefrektomiju. Kod bolesnika s višestrukim metastazama nefrektomija je palijativna. Meta-analiza dviju randomiziranih studija koje su uspoređivale nefrektomiju u kombinaciji s imunoterapijom i samo imunoterapiju uočila je prednost u preživljavanju operiranih bolesnika. Preporučljivost provođenja palijativne nefrektomije kod bolesnika koji primaju ciljanu terapiju nije dokazana i trenutno se proučava.

U slučaju solitarnih ili pojedinačnih metastaza, njihovo kirurško uklanjanje omogućuje izlječenje pacijenta. Potpuno uklanjanje svih metastatskih žarišta poboljšava kliničku prognozu kod diseminiranog raka bubrega. Uklanjanje metastaza preporučuje se pacijentima s ograničenim brojem tumorskih žarišta, mogućnošću njihovog radikalnog kirurškog uklanjanja i dobrim somatskim statusom. Uklanjanje metastaza treba provesti i kod pacijenata s rezidualnim tumorom i žarištima dostupnim za uklanjanje koja su reagirala na prethodnu imunoterapiju.

Unatoč heterorezistentnoj prirodi raka bubrega, radioterapija se može koristiti za liječenje metastaza u mozgu i koštanih lezija, jer može značajno smanjiti simptomatske manifestacije na gore navedenim mjestima.

Adenokarcinom bubrežnih stanica karakterizira hiperekspresija gena višestruke rezistencije na lijekove, čiji je produkt odgovoran za uklanjanje toksičnih tvari iz stanice, uključujući citostatike. U tom smislu, rak bubrega je kemorezistentan.

Klinička opažanja spontane regresije i detekcije citotoksičnih T limfocita u perifernoj krvi pacijenata s rakom bubrega, kao i populacije mononuklearnih stanica koje infiltriraju tumor, poslužila su kao teorijska osnova za razmatranje karcinoma bubrežnih stanica kao imunogenog tumora, čije se liječenje može temeljiti na imunomodulaciji. Do nedavno je imunoterapija igrala vodeću ulogu u liječenju uobičajenih oblika raka bubrega. Standard liječenja bila je terapija interferonom-2a i interleukinom-2.

Ukupni odgovor na imunoterapiju interferonom-a kreće se od 10 do 20%. U prosjeku iznosi 15%, a potpuni - 2%. Trajanje remisije kod velike većine pacijenata je kratko i iznosi 6-10 mjeseci, ali kod 5-7% pacijenata s potpunim odgovorom na liječenje može se postići dugotrajna remisija. Unatoč dovoljnom iskustvu u primjeni interferona-a kod diseminiranog raka bubrega, optimalne doze i režimi njegove primjene nisu određeni. Primjena pojedinačnih doza interferona-a manjih od 3 milijuna IU smanjuje učinkovitost. A povećanje pojedinačne doze ovog citokina na više od 10 milijuna IU ne pruža nikakve prednosti. Najčešći režim terapije interferonom-a je 6 milijuna IU potkožno, 3 puta tjedno, tijekom duljeg vremena.

Ukupna učinkovitost interleukina-2 je 15%, s potpunim i djelomičnim stopama remisije od 7% odnosno 8%. Optimalne doze interleukina-2 nisu poznate; najčešći režim je 125-250 IU/kg potkožno, 3 puta tjedno, tijekom duljeg razdoblja. Najveća učinkovitost lijeka uočava se intravenskom primjenom, ali to je povezano s visokom učestalošću teških komplikacija, pa čak i smrtnosti povezane s njegovom toksičnošću.

Postoje čimbenici nepovoljne prognoze kod diseminiranog raka bubrega, koji uključuju somatski status (Karnofskyjev indeks <80%), visoku aktivnost LDH (1,5 puta veću od norme), hiperkalcemiju (korigirani kalcij više od 10 mg/l), anemiju (Hb manji od 13 g/l) i vrijeme od primarne dijagnoze do početka sistemskog liječenja kraće od godinu dana. Na temelju dobivenih rezultata razvijen je prognostički model MSKCC-a, koji razlikuje skupinu loše (više od tri čimbenika rizika, medijan preživljavanja je 6 mjeseci), umjerene (1-2 čimbenika rizika, medijan preživljavanja je 14 mjeseci) i povoljne prognoze (bez čimbenika rizika, medijan preživljavanja je 30 mjeseci). Standardna terapija citokinima vrlo je učinkovita u skupini s dobrom prognozom. Neučinkovita je kod pacijenata s umjerenom, a neučinkovita kod pacijenata s lošom prognozom.

Primjena kombinacije citokina (interferon a i interleukin-2) i citostatika ( fluorouracil, vinblastin, ciklofosfamid, doksorubicin) i retinoida ne povećava učinkovitost liječenja.

Bolje razumijevanje imunologije tumora dovelo je do stvaranja fundamentalno nove generacije cjepiva korištenjem dendritičnih stanica. Potonje su najmoćnije stanice koje prezentiraju antigen, prezentirajući tumorski antigen u kompleksu s proteinima glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I citotoksičnim limfocitima i aktivirajući ih. Otkriće tumorski povezanog antigena G250, specifičnog za rak bubrega, prisutnog u 85% opažanja u tumoru, i izolacija povezanog peptida koji prepoznaju citotoksični T-limfociti, dali su novi poticaj stvaranju cjepiva s C250-peptidom, koja se aktivno proučavaju.

Fundamentalno novi pristup je korištenje monoklonskih antitijela protiv G250, obilježenih radioaktivnim ^151J, koja se aktivno akumuliraju u tumorima bubrega i mogu se koristiti i u dijagnostičke i u terapijske svrhe. Genetska modifikacija antitumorskih cjepiva omogućuje povećanje njihove učinkovitosti. Ex vivo uvođenje određenih polinukleotidnih sekvenci u genom tumorskih stanica omogućuje im stjecanje sposobnosti proizvodnje različitih citokina, što povećava njihovu imunogenost. Primjećuje se da cjepiva koja stimuliraju proizvodnju faktora stimulacije kolonija granulocita-makrofaga potiču stvaranje imunološkog odgovora protiv slabo imunogenih tumora.

Jedno od najperspektivnijih područja imunoterapije za solidne tumore otporne na druge vrste liječenja je alogena transplantacija matičnih stanica, koja uzrokuje reakciju presatka protiv domaćina. Koriste se nemijeloablativne tehnike koje pružaju imunosupresivni učinak dovoljan za alogenu transplantaciju bez suzbijanja vlastite hematopoeze primatelja. Učestalost klinički izraženog učinka takvog liječenja kod pacijenata s diseminiranim rakom bubrega doseže 53%. Glavni ograničavajući faktor je visoka toksičnost, koja dovodi do smrtnosti u 12-30% slučajeva.

Pojava učinkovitih ciljanih lijekova prisiljava nas da postupno preispitamo pristupe liječenju diseminiranog raka bubrega. Rak bubrežnih stanica karakteriziraju mutacije gena VHL (Van Hippel-Lindau), što dovodi do aktivacije patogeneze tumora duž puta endotelnog faktora rasta. U tom smislu, lijekovi koji blokiraju angiogenezu dovode do odgode rasta tumora kod adenokarcinoma bubrega.

Prognoza

Rak bubrega ima prilično lošu prognozu: 5-godišnje preživljavanje opaženo je samo kod 40% pacijenata s tumorima bubrega, dok je za ostale urološke neoplazme (tumori prostate, mokraćnog mjehura) ta brojka oko 20%. Takva statistika posljedica je činjenice da je jedina učinkovita metoda liječenja raka bubrega operacija. Rak bubrega praktički je neosjetljiv ni na tradicionalnu kemoterapiju ni na radioterapiju. Ponekad rak bubrega zadržava određenu imunogenost, što objašnjava postojanje spontanih remisija, pa čak i regresija bolesti, a u nekim slučajevima omogućuje nam da promatramo impresivnu učinkovitost liječenja visokim dozama interleukina-2 (IL-2).

Petogodišnje i desetogodišnje stope preživljavanja za pacijente s rakom bubrega svih stadija iznose 61,5 odnosno 46,6%. Najvažniji čimbenici u predviđanju preživljavanja su kategorije T, N, M, histološka varijanta i stupanj anaplazije tumora, DNA ploidija i mitotički indeks, kao i niz molekularnih čimbenika.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]