Inzulinom

Inzulinom je najčešći endokrini tumor gušterače. Čini 70-75% hormonski aktivnih tumora ovog organa. Inzulinom može biti solitaran i multipli, u 1-5% slučajeva tumor je komponenta multiple endokrine adenomatoze. Može se pojaviti u bilo kojoj dobi, ali najčešće kod osoba u dobi od 40-60 godina, s jednakom učestalošću kod muškaraca i žena. Prevladavaju benigni tumori (otprilike 90% slučajeva). Inzulinom se može lokalizirati u bilo kojem dijelu gušterače. U oko 1% pacijenata nalazi se ekstrapankreatično - u omentumu, stijenci želuca, dvanaesniku, hilumu slezene i drugim područjima. Veličine tumora variraju od nekoliko milimetara do 15 cm u promjeru, najčešće čineći 1-2 cm.

Glavninu stanica u tumoru čine B stanice, ali postoje i A stanice, stanice bez sekretornih granula, slične stanicama izvodnih kanala. Maligni inzulinom može metastazirati u različite organe, ali najčešće u jetru.

Glavni patogenetski čimbenici inzulinoma su nekontrolirana proizvodnja i izlučivanje inzulina, neovisno o razini glukoze u krvi (s povećanom proizvodnjom inzulina od strane tumorskih stanica, njihova sposobnost taloženja propeptida i peptida je smanjena).Hipoglikemija koja nastaje zbog hiperinzulinizma uzrokuje većinu kliničkih simptoma.

Uz inzulin, stanice inzulinoma mogu proizvoditi i druge peptide u povećanim količinama - glukagon, PP.

Inzulinom je tumor beta stanica Langerhansovih otočića koji luči višak inzulina, što se manifestira hipoglikemijskim simptomskim kompleksom. U literaturi se mogu naći sljedeći nazivi za ovu bolest: insulom, hipoglikemijska bolest, organska hipoglikemija, Harrisov sindrom, organski hiperinzulinizam, apudom koji luči inzulin. Trenutno općeprihvaćeni termin je inzulinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija

Tumor koji izlučuje inzulin opisan je u svim dobnim skupinama - od novorođenčadi do starijih osoba, ali najčešće pogađa najsposobnije - od 30 do 55 godina. Među ukupnim brojem pacijenata, djeca čine oko 5%.

Uzroci inzulinomi

Ubrzo nakon što su Banting i West otkrili inzulin 1921. godine, postali su poznati simptomi njegovog predoziranja u kliničkoj primjeni komercijalnih pripravaka kod pacijenata sa šećernom bolešću. To je omogućilo Harrisu da formulira koncept spontane hipoglikemije uzrokovane povećanim lučenjem ovog hormona. Brojni pokušaji identifikacije i liječenja inzulinom učinjeni su 1929. godine, kada je Graham prvi put uspio uspješno ukloniti tumor koji luči inzulin. Od tada su u svjetskoj literaturi zabilježena izvješća o približno 2000 pacijenata s funkcionalnim beta-staničnim neoplazmama.

Nema sumnje da su simptomi inzulinoma povezani s njegovom hormonskom aktivnošću. Hiperinzulinizam je glavni patogenetski mehanizam o kojem ovisi cijeli simptomski kompleks bolesti. Konstantno lučenje inzulina, koje se ne pokorava fiziološkim mehanizmima koji reguliraju homeostazu u odnosu na glukozu, dovodi do razvoja hipoglikemije, glukoza u krvi je neophodna za normalno funkcioniranje svih organa i tkiva, posebno mozga, čiji korteks koristi intenzivnije od svih ostalih organa. Oko 20% sve glukoze koja ulazi u tijelo troši se na funkciju mozga. Posebna osjetljivost mozga na hipoglikemiju objašnjava se činjenicom da, za razliku od gotovo svih tkiva u tijelu, mozak nema rezerve ugljikohidrata i nije u stanju koristiti cirkulirajuće slobodne masne kiseline kao izvor energije. Kada glukoza prestane ulaziti u moždanu koru 5-7 minuta, u njegovim stanicama dolazi do nepovratnih promjena, a najdiferenciraniji elementi korteksa umiru.

Kada se razina glukoze smanji do hipoglikemije, aktiviraju se mehanizmi usmjereni na glikogenolizu, glukoneogenezu, mobilizaciju slobodnih masnih kiselina i ketogenezu. Ovi mehanizmi uglavnom uključuju 4 hormona - norepinefrin, glukagon, kortizol i hormon rasta. Očito je da samo prvi od njih uzrokuje kliničke manifestacije. Ako se reakcija na hipoglikemiju s oslobađanjem norepinefrina dogodi brzo, pacijent osjeća slabost, tremor, tahikardiju, znojenje, anksioznost i osjećaj gladi; simptomi iz središnjeg živčanog sustava uključuju vrtoglavicu, glavobolju, dvostruki vid, poremećaje u ponašanju i gubitak svijesti. Kada se hipoglikemija razvija postupno, prevladavaju promjene povezane sa središnjim živčanim sustavom, a reaktivna (na norepinefrin) faza može biti odsutna.

Simptomi inzulinomi

Simptomi inzulinoma obično uključuju obje skupine simptoma u različitom stupnju, ali prisutnost neuropsihijatrijskih poremećaja i niska svijest liječnika o ovoj bolesti često dovode do činjenice da se zbog dijagnostičkih pogrešaka pacijenti s inzulinomom dugo i bezuspješno liječe pod raznim dijagnozama. Pogrešne dijagnoze postavljaju se u % pacijenata s inzulinomom.

Simptomi inzulinoma obično se razmatraju s naglaskom na manifestacije hipoglikemijskih napadaja, iako se u interiktalnom razdoblju javljaju simptomi koji odražavaju štetan učinak kronične hipoglikemije na središnji živčani sustav. Ove lezije sastoje se od insuficijencije VII i XII parova kranijalnih živaca središnjeg tipa; asimetrije tetivnih i periostalnih refleksa. Ponekad se mogu otkriti patološki refleksi Babinskog, Rossolima, Marinescu-Radovica. Kod nekih pacijenata primjećuju se simptomi piramidalne insuficijencije bez patoloških refleksa. Oštećenje više živčane aktivnosti u interiktalnom razdoblju izražava se smanjenjem pamćenja i mentalnih performansi, gubitkom profesionalnih vještina, što često prisiljava pacijente na manje kvalificirane poslove.

Pogrešne dijagnoze kod pacijenata s inzulinomom

Dijagnoza	%
Epilepsija	34
Tumor na mozgu	15
Poremećaj cerebralne cirkulacije	15
Vegetativno-vaskularna distonija	11
Diencefalni sindrom	9
Psihoza	5
Rezidualni učinci neuroinfekcije	3
Neurastenija	3
Intoksikacija	2
Trovanje i ostalo	3

Razdoblje akutne hipoglikemije rezultat je zatajenja kontrainsularnih čimbenika i adaptivnih svojstava središnjeg živčanog sustava. Najčešće se napad razvija u ranim jutarnjim satima, što je povezano s dugom (noćnom) pauzom u unosu hrane. Obično se pacijenti ne mogu "probuditi". To više nije san, već poremećaj svijesti različite dubine koji ga zamjenjuje. Dugo vremena ostaju dezorijentirani, rade nepotrebne ponavljajuće pokrete i odgovaraju na jednostavna pitanja jednosložnim riječima. Epileptiformni napadaji uočeni kod ovih pacijenata razlikuju se od pravih po duljem trajanju, koreoformnim konvulzivnim trzajima, hiperkinezom i obilnim neurovegetativnim simptomima. Unatoč dugom tijeku bolesti, pacijenti ne doživljavaju karakterološke promjene osobnosti opisane kod epileptičara.

Hipoglikemijska stanja kod pacijenata s inzulinomom često se manifestiraju napadima psihomotorne agitacije: neki jure okolo, nešto viču, prijete nekome; drugi pjevaju, plešu, odgovaraju na pitanja bez veze, ostavljaju dojam da su pijani. Ponekad se hipoglikemija kod inzulinoma može manifestirati u stanju sličnom snu: pacijenti odlaze ili idu u neodređenom smjeru, a zatim ne mogu objasniti kako su tamo završili. Neki čine antisocijalna djela - obavljaju nuždu pri prvoj potrebi, ulaze u razne nemotivirane sukobe, mogu platiti bilo kakvim predmetima umjesto novcem. Napredovanje napada najčešće završava dubokim poremećajem svijesti, iz kojeg se pacijenti izvlače intravenskom infuzijom otopine glukoze. Ako se ne pruži pomoć, hipoglikemijski napad može trajati od nekoliko sati do nekoliko dana. Pacijenti ne mogu opisati prirodu napada, jer se ne sjećaju što se dogodilo - retrogradna amnezija.

Hipoglikemija uzrokovana inzulinomom javlja se na prazan želudac. Simptomi su podmukli i mogu nalikovati raznim psihijatrijskim i neurološkim poremećajima. Poremećaji središnjeg živčanog sustava uključuju glavobolju, konfuziju, halucinacije, mišićnu slabost, paralizu, ataksiju, promjene osobnosti i moguće, s progresijom, gubitak svijesti, napadaje i komu. Autonomni simptomi ( vrtoglavica, slabost, tremor, palpitacije, znojenje, glad, povećan apetit, nervoza) često su odsutni.

Za više detalja pročitajte članak: Simptomi inzulinoma

Dijagnostika inzulinomi

U dijagnostici inzulinoma koriste se funkcionalni testovi. Široko korišten test je 24-satni test natašte s niskokaloričnom dijetom (s ograničenim unosom ugljikohidrata i masti) tijekom 72 sata. Pacijenti s inzulinomom razvijaju simptome hipoglikemije, ali čak i u njihovoj odsutnosti, koncentracija glukoze u krvi bilježi se ispod 2,77 mmol/l tijekom dana. Stanice inzulinoma autonomno proizvode inzulin neovisno o razini glukoze u krvi, a omjer inzulina i glukoze je visok (zbog smanjenja glukoze i povećanja razine inzulina), što je patognomonično. Dijagnostička točnost testa natašte je gotovo 100%.

Također se koristi inzulin-supresivni test. Hipoglikemijsko stanje nastaje uvođenjem egzogenog inzulina. Normalno, smanjenje koncentracije glukoze u krvi uzrokovano egzogenim inzulinom dovodi do supresije oslobađanja endogenog inzulina i C-peptida. Stanice inzulinoma nastavljaju proizvoditi hormon. Visoke razine C-peptida, nesrazmjerne niskoj koncentraciji glukoze, ukazuju na prisutnost inzulinoma. Dijagnostička vrijednost testa je visoka kao i kod testova natašte. Nedostatak ovih testova je što je kod pacijenata s inzulinomom nemoguće izbjeći razvoj hipoglikemije i neuroglukopenije, što zahtijeva bolničke uvjete za njihovu provedbu.

Test provokacije inzulinom usmjeren je na oslobađanje endogenog inzulina intravenskom primjenom glukoze (0,5 g/kg) ili glukagona (1 mg) ili hipoglikemijskih derivata sulfonilureje (npr. tolbutamid u dozi od 1 g). Međutim, porast serumskog inzulina u bolesnika s inzulinomom značajno je veći nego u zdravih osoba samo u 60-80% slučajeva. Učestalost pozitivnog testa stimulacije oslobađanja inzulina značajno se povećava istovremenom primjenom glukoze i kalcija (5 mg/kg). Stanice inzulinoma osjetljivije su na stimulaciju kalcijem od normalnih B stanica. Osim toga, ovaj test kompenzira razvoj hipoglikemije infuzijom glukoze.

Uz određivanje glukoze u serumu natašte, inzulina i C-peptida, radioimuno testiranje proinzulina može pomoći u dijagnosticiranju inzulinoma. Međutim, hiperproinzulinemija je moguća ne samo kod pacijenata s organskim hiperinzulinizmom, već i kod pacijenata s uremijom, cirozom jetre, tireotoksikozom te kod osoba koje su uzimale inzulin ili hipoglikemijske lijekove, na primjer, u suicidalne svrhe.

Za više detalja pročitajte članak: Dijagnoza inzulinoma

[ 7 ], [ 8 ]

Diferencijalna dijagnoza

Razlikovati spontanu hipoglikemiju od ekstrapankreatičnih bolesti bez hiperinzulinizma: od insuficijencije hipofize i/ili nadbubrežne žlijezde, teškog oštećenja jetre (nedovoljna proizvodnja glukoze), ekstrapankreatičnih malignih tumora, poput velikih fibrosarkoma (povećana potrošnja glukoze), galaktozemije i bolesti skladištenja glikogena (nedostatak enzima), od bolesti središnjeg živčanog sustava (nedovoljna potrošnja ugljikohidrata). Dijagnozu pomažu klinički i laboratorijski podaci specifični za svaku od gore navedenih skupina bolesti. Kako bi se razlikovali od inzulinoma, mjere se razine imunoreaktivnog inzulina natašte i C-peptida uz razine glukoze te test izazivanja glukozom ikalcijem. Hiperinzulinemija i pozitivan test izazivanja inzulina ukazivat će na inzulinom. Testovi natašte i hipokaloričnu dijetu kontraindicirani su u nekim slučajevima (na primjer, kod primarnog ili sekundarnog hipokorticizma).

Potrebno je provesti diferencijalnu dijagnostiku između organske hipoglikemije i toksične (alkoholne, kao i lijekovima izazvane, uzrokovane uvođenjem inzulina ili hipoglikemijskih derivata sulfonilureje). Alkoholna hipoglikemija javlja se bez hiperinzulinemije. Uvođenje egzogenog inzulina ili hipoglikemijskih lijekova dovodi do povećanog sadržaja imunoreaktivnog inzulina u krvi uz normalnu ili sniženu razinu C-peptida, budući da se oba peptida formiraju u ekvimolarnim količinama iz proinzulina i ulaze u krvotok.

Kod reaktivnih (postprandijalnih) oblika hiperinzulinizma - povišen tonus vagusnog živca, predijabetes melitus, sindrom kasnog dampinga - razina glukoze u krvi natašte je normalna.

U novorođenčadi i male djece povremeno se susreće hiperplazija otočnih stanica, nesidioblastoza, koja može biti uzrok organske hipoglikemije (nesidioblasti su epitelne stanice malih gušteračinih kanala koje se diferenciraju u inzulin-kompetentne stanice). U male djece, nesidioblastoza se ne razlikuje od inzulinoma na temelju kliničkih i laboratorijskih podataka.

Liječenje inzulinomi

Općenito, učinkovitost kirurškog liječenja inzulinoma doseže 90%. Stopa operativnog mortaliteta je 5-10%. Mali solitarni površinski inzulinomi gušterače obično se enukleiraju kirurški. Ako je adenom solitaran, ali velik i lokaliziran duboko u tkivu tijela ili repa žlijezde, ako se otkriju višestruke formacije tijela ili repa (ili oboje), ako se inzulinom ne otkrije (atipična okolnost), izvodi se distalna, subtotalna pankreatektomija. U manje od 1% slučajeva opaža se ektopična lokalizacija inzulinoma, smještena u peripankreatičnoj zoni stijenke dvanaesnika ili u periduodenalnoj regiji; u tom slučaju otkrivanje tumora moguće je samo temeljitom pretragom tijekom operacije. U slučaju proksimalne lokalizacije malignih operabilnih inzulinoma indicirana je pankreatoduodenektomija (Whippleova operacija). Totalna pankreatektomija izvodi se kada je subtotalna pankreatektomija neučinkovita.

Ako hipoglikemija potraje, diazoksid se može primijeniti, počevši s početnom dozom od 1,5 mg/kg oralno dva puta dnevno, zajedno s natriuretikom. Doza se može povećati na 4 mg/kg. Analog somatostatina oktreotid (100-500 mcg potkožno 2-3 puta dnevno) nije uvijek učinkovit i treba ga razmotriti kod pacijenata s kontinuiranom hipoglikemijom refraktornom na diazoksid. Pacijentima koji reagiraju na oktreotid lijek se može dati intramuskularno u dozi od 20-30 mg jednom dnevno. Pacijentima koji primaju oktreotid također treba dati enzime gušterače jer oktreotid inhibira lučenje enzima gušterače. Ostali lijekovi koji imaju mali i varijabilan učinak na lučenje inzulina uključuju verapamil, diltiazem i fenitoin.

Ako simptomi inzulinoma potraju, može se koristiti kemoterapija, ali njezina je učinkovitost ograničena. Streptozotocin je učinkovit u 30% slučajeva, a u kombinaciji s 5-fluorouracilom učinkovitost doseže 60% s trajanjem do 2 godine. Ostali lijekovi uključuju doksorubicin, klorozotocin i interferon.

Za više detalja pročitajte članak: Liječenje inzulinoma