Ciroza jetre

Ciroza jetre je kronična polietološka difuzna progresivna bolest jetre, koju karakterizira značajno smanjenje broja funkcionalnih hepatocita, povećanje fibroze, restrukturiranje normalne strukture parenhima i vaskularnog sustava jetre, pojava regeneracijskih čvorova i razvoj naknadne insuficijencije jetre i portalne hipertenzije.

[1], [2], [3]

Epidemiologija

Smrtnost od ciroze je u različitim zemljama od 14 do 30 slučajeva na 100 000 stanovnika.

U vezi s nepovratnošću ciroze u procjeni njezine prevalencije među stanovništvom, glavni kriterij nisu toliko pokazatelji morbiditeta, koliko smrtnosti. U zemljama Zapadne Europe i SAD-a učestalost autopsija kreće se od 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Uzroci ciroza jetre

Ciroza jetre je progresivna fibroza, što dovodi do difuzne dezorganizacije normalne strukture jetre, koju karakterizira stvaranje regenerativnih čvorova okruženih gustim vlaknastim tkivom. Simptomi se često ne pojavljuju dugi niz godina i često nisu specifični (gubitak apetita, do anoreksije, umor i gubitak tjelesne težine). Simptomi u terminalnom stadiju uključuju portalnu hipertenziju, ascites i zatajenje jetre. Dijagnoza često zahtijeva biopsiju jetre. Liječenje je općenito simptomatsko.

Ciroza jetre je jedan od vodećih uzroka smrti u svijetu. Uzroci ove bolesti su isti kao i kod fibroze. U razvijenim zemljama, većina slučajeva je zbog kronične zlouporabe alkohola ili kroničnog virusnog hepatitisa. U mnogim dijelovima Azije i Afrike ciroza jetre razvija se u pozadini kroničnog infektivnog hepatitisa B. Dijagnoza ove bolesti nepoznate etiologije postaje sve rjeđa, jer su otkriveni mnogi uzroci njegovog razvoja (na primjer, kronični hepatitis C, steatohepatitis).

Fibroza nije sinonim za cirozu. Na primjer, prirođena fibroza jetre ne prati razvoj ciroze; potonji se također ne javlja u fibrozi zone 3 kod zatajenja srca, u zoni 1 fibroze karakteristične za opstrukciju bilijarnog trakta, kao iu interlobularnoj fibrozi opaženoj u granulomatoznim lezijama jetre.

Stvaranje čvorova bez fibroze, koje se primjećuje tijekom djelomične čvorne transformacije jetre, također nije ciroza.

Prema kriterijima autopsije, ciroza jetre je nepovratni difuzni proces koji se odlikuje izraženom reakcijom fibroze, restrukturiranjem normalne arhitektonije jetre, čvornom transformacijom i intrahepatičnim vaskularnim anastomozama.

Virusni hepatitis

Virusni hepatitis je uzrok virusne ciroze u 10-23,5% slučajeva. Prema figurativnoj ekspresiji E. M. Tareeva, virusni hepatitis igra istu ulogu u razvoju ciroze jetre kao i reumatizam u razvoju srčanih defekata.

Krajnji rezultat u ciroza jetre može na kraju , kroničnog hepatitisa B, kronični hepatitis C, kroničnog hepatitisa D, a vjerojatno i kronični hepatitis G. U 30% slučajeva (i u skladu s nekim - 50% ) kronični aktivni virusni hepatitis razvija se u cirozu. Među kroničnim nositeljima HBsAg ciroze jetre nastaje u 10% slučajeva, a prema morfološkim istraživanjima uzoraka biopsije, u 20-60% slučajeva. Kronični hepatitis B pretvara se u cirozu u 2,3% slučajeva.

Ciroza jetre razvija se u 20-25% bolesnika s kroničnim hepatitisom C, au histološkoj kontroli uzoraka biopsije u 50%.

Najviše cirotičan je HCV genotip 1b. HCR ciroza ostaje kompenzirana dugi niz godina i nije prepoznata.

Glavna značajka kroničnog hepatitisa D je njegova visoka ciroza. Ciroza jetre razvija se u 13–14% bolesnika s kroničnim hepatitisom D, štoviše, ranije u odnosu na ostale virusne hepatitise, ponekad samo nekoliko mjeseci.

Postoji stajalište da se ciroza virusne etiologije karakterizira bržim napredovanjem brzina i, posljedično, kraćim životnim vijekom. U virusnoj cirozi, već 5 godina nakon postavljanja dijagnoze, smrtnost je 70%, au slučaju alkoholne ciroze (ovisno o potpunom prestanku uzimanja alkohola), 30%.

Autoimuni hepatitis

Autoimuni hepatitis karakterizira težak tijek, njegova učestalost prijelaza u cirozu jetre je veća, a prognoza je mnogo ozbiljnija nego kod virusnog hepatitisa.

[11], [12], [13], [14], [15]

Kronično zlostavljanje alkohola

Kronična alkoholna intoksikacija je uzrok ciroze u 50% slučajeva. Bolest se obično razvija 10-15 godina nakon početka zlouporabe alkohola. Prema Thaleru, ciroza se razvija kod muškaraca sa 60 grama dnevno konzumiranog alkohola i 20 grama kod žena tijekom određenog razdoblja.

[16], [17], [18], [19]

Genetski uzrokovani metabolički poremećaji

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Nedostatak α1-antitripsina

A1-antitripsin je glikoprotein sintetiziran u jetri. On inhibira tripsin, elastazu, kolagenazu, kimotripsin, plazmin. Izolirani su 24 alela gena a1-antitripsina koji su naslijedili kodominantni. Ciroze jetre se nalazi u više od polovice pacijenata koji imaju homozigotni oblik nedostatak a1-antitripsin. U krvi bolesnika smanjuje se koncentracija a1-antitripsina i a2-globulina, dok u jetri nastaju naslage a1-antitripsina i nastaju protutijela na njega. Pretpostavlja se da su naslage a1-antitripsina posljedica nekroze hepatocita. Nedostatak a1-antitripsina u krvi i njegovo taloženje u hepatocitima uzrokuju preosjetljivost jetre na štetne učinke alkohola i drugih hepatotropnih toksina, ometaju sintezu i transport proteina. Najčešće, nedostatak a1-antitripsina razvija se primarna bilijarna ciroza.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Nedostatak galaktoze-1-fosfat-uridil-transferaze

Kongenitalni nedostatak galaktoze-1-fosfat-uridiltransferaze dovodi do razvoja galaktosemije. U isto vrijeme, javlja se rana ciroza u djetinjstvu. Mehanizam razvoja ove ciroze nije poznat.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Bolesti akumulacije glikogena

Kongenitalni nedostatak enzima amilo-1,6-glikozidaze dovodi do razvoja bolesti akumulacije glikogena i ciroze jetre.

[40], [41], [42]

Hemohromatoza i hepatocerebralna distrofija (Wilson-Konovalova bolest)

Ove bolesti su genetski determinirane i dovode do razvoja ciroze jetre.

[43]

Kemijske toksične tvari i lijekovi

Ciroza jetre može nastati pod utjecajem sljedećih otrovnih tvari:

• industrijski otrovi (ugljik tetraklorid, dimetilnitrozamin, kloroform, benzen, nitro i amino spojevi, itd.);
• soli teških metala (kronična trovanja živom, itd.);
• gljivični otrovi (falloidin, falloin, beta-amanitin) uzrokuju masivnu nekrozu jetre, nakon čega slijedi stvaranje ciroze;
• aflatoksini (pronađeni u zrnu prezimljenima, kukuruz, riža).

Osim toga, neke ljekovite tvari s duljom upotrebom mogu uzrokovati razvoj ciroze jetre:

• metildofa;
• isoniazid;
• para-aminosalicilna kiselina (PAS);
• iprazid;
• pripravci koji sadrže arsen;
• inderal u velikim dozama;
• citostatike (posebno metotreksat);
• steroidni anabolički lijekovi i androgeni.

Androgeni, anabolički steroidi, velika sredstva za smirenje mogu uzrokovati bilijarnu cirozu. Ostatak gore spomenutih lijekova može dovesti do razvoja post-nekrotične ciroze kao posljedice akutnog lijekom induciranog hepatitisa s submassive ili small-fokalne nekroze.

[44], [45]

Opstrukcija extrahepatic i intrahepatic bilijarnog trakta

Intrahepatična bilijarna opstrukcija autoimune geneze dovodi do razvoja primarne bilijarne ciroze. Sekularna bilijarna ciroza nastaje kao posljedica dugotrajnog poremećaja izlučivanja žuči na razini velikih intrahepatičnih i ekstrahepatičnih žučnih putova (kolelitijaza, upalna i ožiljna bolest probavnog sustava, sužavanje bilijarnog trakta, tumori hepato-pankreatoduodenalne zone, kongenitalni cističnu proširenje s intrahepatični žuč kodovi - Carolijev bolesti ). Najpovoljnija podloga za razvoj ciroze je nepotpuna opstrukcija žučnog kanala. Ciroza se razvija za 3-18 mjeseci. Nakon kršenja propusnosti.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Dugotrajna venska zastoj u jetri

Dugotrajna venska kongestija u jetri doprinosi razvoju ciroze jetre. Vezivna kongestija najčešće je uzrokovana zatajenjem srca (posebno u slučaju tricuspidne insuficijencije), rjeđe konstrikcijskim perikarditisom i endoflebitisom jetre (vena Budd-Chiari).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Kombinirani učinak etioloških čimbenika

Oko 50% svih ciroza jetre razvija se pod utjecajem nekoliko etioloških čimbenika. Aktivni virusni hepatitis B i zlouporaba alkohola, kongestivno zatajenje srca i kronični alkoholizam najčešće se kombiniraju. Moguće su i druge kombinacije etioloških čimbenika.

Randyu-Osler-ova bolest

Randyu-Osler-ova bolest (nasljedna hemoragična telangiektazija) je rijedak uzrok ciroze jetre, koja se smatra specifičnom manifestacijom ove bolesti i vjerojatno će se razviti kao posljedica urođene inferiornosti vaskularnog sustava jetre iu vezi s razvojem arteriovenskih aneurizmi.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Kriptogena ciroza

Ciroza jetre nepoznate etiologije (kriptogena) razvija se u 12-40% slučajeva. Kriptogena ciroza uključuje primarnu bilijarnu cirozu jetre, cirozu u djece u dobi od 6 mjeseci. Do 5 godina u Indiji i drugima.

Uzrok ciroze mogu biti i drugi čimbenici:

• Pothranjenost.
• Infekcija. Malarijski plazmodija ne uzrokuje cirozu. Čini se da je ciroza malarije posljedica pothranjenosti ili virusnog hepatitisa.
• Sifilis može izazvati cirozu samo kod novorođenčadi.
• Kod shistosomijaze, jaja parazita uzrokuju rast vlaknastog tkiva u područjima portala. U nekim zemljama pravi uzrok ciroze u kombinaciji sa šistosomiozom može biti druga bolest, kao što je virusni hepatitis C.
• Granulomatoz. Fokalni granulomi, kao što su bruceloza, tuberkuloza i sarkoidoza, rješavaju se razvojem fibroze, ali nema čvorova za regeneraciju.
• Kriptogena ciroza je kolektivni koncept i odnosi se na cirozu nejasne etiologije. Njegova učestalost varira od zemlje do zemlje; u Velikoj Britaniji kriptogena ciroza čini 5-10% ukupne ciroze jetre - iu zemljama s većom prevalencijom alkoholizma, na primjer u Francuskoj ili u industrijskim područjima Sjedinjenih Država, njegova je učestalost još niža. Dijagnoza kriptogene ciroze bit će postavljana rjeđe s rastom specifičnih dijagnostičkih testova. Razvijanje metoda prepoznati HBsAg i antitijela na virus hepatitisa C se pusti utvrditi da su mnogi slučajevi ciroze, prethodno smatrani kriptogenim, posljedica virusnog hepatitisa. Otkrivanje protutijela za mitohondrije i glatke mišiće, kao i temeljitija analiza histoloških promjena u jetri, omogućuju pripisivanje dijela kriptogene ciroze autoimunim kroničnim hepatitisima i PBC-u. Kod nekih bolesnika kriptogena ciroza jetre može biti posljedica alkoholizma, koji oni poriču ili koje su zaboravili tijekom godina. Međutim, kod nekih bolesnika ciroza mora biti prepoznata kao kriptogena.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Patogeneza

Postoje individualne razlike u brzini progresije fibroze s transformacijom u cirozu, morfološku sliku ciroze, unatoč istom štetnom faktoru. Razlozi za te razlike nisu poznati.

Kao odgovor na oštećenje, regulatori rasta induciraju hepatocelularnu hiperplaziju (razvoj regenerativnih čvorova) i arterijski rast (angiogenezu). Citokini i jetreni faktori rasta (na primjer, epitelni faktor rasta, faktor rasta hepatocita, transformirajući faktor rasta alfa, faktor tumorske nekroze) razlikuju se od regulatora rasta. Inzulin, glukagon i intrahepatični protok krvi također su ključni u formiranju čvorova.

Angiogeneza dovodi do stvaranja novih krvnih žila unutar vlaknastog tkiva koje okružuje čvorove; Ti međudjelovni "mostovi" povezuju žile jetrene arterije i portalne vene s jetrenim venulama, obnavljajući intrahepatični protok krvi. Ove vaskularne veze osiguravaju venski odljev relativno malog volumena s povišenim tlakom, koji nije u stanju primiti tako veliki volumen krvi, čime se povećava tlak u portalnoj veni. Takve promjene u protoku krvi u čvorovima uz kompresiju jetrenih venula i regenerativnih čvorova pridonose razvoju portalne hipertenzije.

Ciroza jetre može uzrokovati intrapulmonalni manevriranje s desne strane na lijevo i oslabljenu ventilaciju / perfuziju i, sukladno tome, hipoksiju. Progresivni gubitak funkcije jetre dovodi do zatajenja jetre i ascitesa. Hepatocelularni karcinom često komplicira tijek ciroze, osobito ciroze, koja je posljedica kroničnog virusnog hepatitisa B i C, hemochromatosis, alkoholne bolesti jetre, nedostatka a1-antitripsina i glikogenoze.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Gistopatologiya

Kod ove bolesti istodobno se javlja regeneracija čvorova i fibroza. Potpuno neobrađeni čvorovi jetre, čvorovi bez fibroze (nodularna regenerativna hiperplazija) i kongenitalna fibroza (tj. Široko rasprostranjena fibroza bez regenerativnih čvorova) nisu istinska ciroza. Bolest može biti mikronodularna ili makronodularna. Mikronodularnu inačicu karakteriziraju jednoliko mali čvorovi (<3 mm u promjeru) i debeli pravilni oblikovani čupovi vezivnog tkiva. U pravilu u čvorovima nema lobularne strukture; terminalne (središnje) jetrene venule i portalne trijade su neorganizirane. Tijekom vremena često se razvija makronodularna varijanta u kojoj čvorovi imaju različitu veličinu (od 3 mm do 5 cm u promjeru) i sadrže prilično normalnu lobularnu strukturu portalnih trijada i središnjih venula. Široki vlaknasti snopovi različite debljine okružuju velike čvorove. Uništavanje normalne arhitektonije jetre podrazumijeva koncentraciju portalnih trijada unutar vlaknastih žica. Mješovita inačica (nepotpuna srednja ciroza jetre) kombinira elemente mikronodularnih i makronodularnih varijanti.

Patogeneza ciroze jetre određena je etiološkim značajkama, kao i mehanizmom samo-napredujuće ciroze, zajedničkom svim oblicima ove bolesti.

Virusna ciroza nastaje uslijed postojanja virusne infekcije i rezultirajućeg imuno-upalnog procesa, citopatogenog (hepatotoksičnog) učinka virusa hepatitisa D i virusa hepatitisa C, razvoja autoimunih reakcija.

U razvoju autoimune ciroze glavnu ulogu imaju autoimune reakcije koje uzrokuju naglašen imunosni proces s nekrozom tkiva jetre.

U patogenezi alkoholne ciroze, oštećenja hepatocita alkoholom i produkta njegovog metabolizma acetaldehidom, ključni su razvoj autoimunog upalnog procesa (kao odgovor na taloženje alkoholnog hijalina u jetri) i stimulacija fibroze u jetri pod utjecajem alkohola.

U nastanku srčane (kongestivne) ciroze, smanjenja srčanog izlaza, retrogradnog zagušenja srca, smanjenja perfuzijskog pritiska krvi koji ulazi u jetru, važno je razviti hipoksiju hepatocita, što dovodi do atrofije i nekroze hepatocita, posebno u središnjem dijelu jetrenih lobula.

U svim slučajevima ciroze jetre središnji mehanizam u patogenezi je mehanizam samo-progresije ciroze i stimulacije stvaranja vezivnog tkiva.

Mehanizam samo-progresije ciroze jetre je sljedeći. Polazni faktor u morfogenezi ciroze je smrt jetrenog parenhima. U postnekrotičnoj cirozi jetre javlja se masivna ili submasivna nekroza parenhima. Na mjestu izgubljenih hepatocita, jezgra retikulina splasne, formira se organski ožiljak. Posude portalnog trakta približavaju se središnjoj veni. Stvaraju se uvjeti za prolazak krvi iz jetrene arterije i sustava portalne portalne vene u središnju venu, zaobilazeći sinusoide u blizini nedirnutih područja jetre. U normalnim uvjetima, portalna vena i jetrena arterija kroz terminalnu ploču daruju krv sinusoidima smještenim između greda hepatocita u lobuli, a zatim krv teče iz sinusoida u središnju (jetrenu) venu.

Protok krvi, zaobilazeći sinusoide u intaktnim područjima jetre, dovodi do njihove ishemizacije, a zatim nekroze. S nekrozom se izlučuju tvari koje stimuliraju regeneraciju jetre, razvijaju se regeneracijski čvorovi koji istiskuju krvne žile i pridonose daljnjem poremećaju protoka krvi u jetri.

Produkti razgradnje hepatocita stimuliraju upalni odgovor, stvaraju se upalni infiltrati koji se šire od portalnih polja do središnjih dijelova zdjelica i doprinose razvoju postsinusoidnog bloka.

Upalni proces u cirozi jetre karakterizira intenzivna fibroza. Formiraju se pregrade vezivnog tkiva. Oni sadrže vaskularne anastomoze, spajaju središnje vene i portalne puteve, lobula je fragmentirana u pseudo-segmente. Odnos između portalnih žila i središnje vene mijenja se u pseudo-segmentima, središnja vena se ne nalazi u središtu pseudo-segmenta, a oko periferije nema portalnih trijada. Pseudo-segmenti su okruženi vezivnim tkivnim pregradama koje sadrže krvne žile koje spajaju središnje vene s granama jetrene vene (intrahepatički porto-cavalni šantovi). Krv odmah ulazi u sustav jetrene žile, zaobilazeći parenhimski parenhim, uzrokujući ishemiju i nekrozu. To je također olakšano mehaničkom kompresijom venskih žila jetre vezivnim tkivom.

Čvorovi za regeneraciju imaju vlastiti novoformirani portalni trakt, anastomoze se razvijaju između portalne vene i jetrene arterije i jetrene vene.

U patogenezi svih vrsta ciroze jetre, aktivaciji lipidne peroksidacije, od velikog je značaja i stvaranje slobodnih radikala i peroksida koji oštećuju hepatocite i doprinose njihovoj nekrozi.

Posljednjih godina zabilježena je uloga keshona u patogenezi ciroze jetre. Keiloni su tkivno specifični, ali nespecifični inhibitori mitoze koji kontroliraju rast tkiva suzbijanjem stanične diobe. Nalaze se u stanicama svih tkiva. Keyloni su peptidi ili glikopeptidi, njihovo djelovanje se provodi prema principu negativne povratne informacije. Postoje dvije vrste chalona:

• prva vrsta kalona sprječava prijelaz stanica koje se pripremaju za podjelu od G faze staničnog ciklusa na S fazu;
• Drugi tipovi kalaja blokiraju prijelaz stanica iz G2 faze u mitozu.

Znanstvenim istraživanjima utvrđeno je da ekstrakt jetre bolesnika s aktivnom cirozom jetre ne samo da nema inhibitorski učinak, već čak uzrokuje značajnu stimulaciju mitotske aktivnosti hepatocita u regenerativnoj jetri. To sugerira da Keiloni pridonose razvoju regeneracijskih čvorova u cirozi jetre.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Razvoj ciroze jetre

Nekroza uzrokuje određene promjene u jetri; Najvažniji od njih su kolaps jetrenih jajovoda, difuzna formacija vlaknastih septa i pojava čvorova za regeneraciju. Bez obzira na etiologiju nekroze, histološka slika jetre je uvijek ista. Sama nekroza pri obdukciji više se ne može otkriti.

Nakon nekroze hepatocita razvija se fibroza. Dakle, nakon portalnog hepatitisa u luci 1 pojavljuju se portoportalni fibrozni septi. Odvodna nekroza u zoni 3 dovodi do razvoja port-centralne fibroze. Nakon fokalne nekroze razvija se fokalna (žarišna) fibroza. U područjima stanične smrti formiraju se regeneracijski čvorovi koji ometaju normalnu arhitektoniju jetre i dovode do razvoja ciroze.

Na periferiji čvorišta za regeneraciju u području središnje-septičkih septa sačuvane su sinusoide. Dotok krvi iz portalne vene funkcionirajućeg tkiva jetre, posebice središnjeg dijela čvorova (zona 3) je poremećen, što može pridonijeti progresiji ciroze čak i nakon eliminacije uzroka. Patološka kolagenska matrica se formira u Disseovom prostoru, sprečavajući normalan metabolizam između krvi sinusoida i hepatocita.

Fibroblasti se pojavljuju oko mrtvih hepatocita i proliferirajućih duktula. Fibroza (kolagenizacija) je isprva reverzibilna, ali nakon formiranja u zoni 1 iu segmentima stanica koje ne sadrže stanice, postaje nepovratna. Lokalizacija fibroznih septa ovisi o uzroku ciroze. Primjerice, kod hemokromatoze, taloženje željeza uzrokuje fibrozu portalne zone, au alkoholizmu prevladava fibroza zone 3.

Uobičajeno, matrica vezivnog tkiva jetre sadrži kolagen tipa IV, laminin, heparan sulfat, proteoglikan i fibronektin. Svi su smješteni u podrumskoj membrani. Oštećenje jetre podrazumijeva povećanje ekstracelularnog matriksa, koji sadrži kolagen tip I i III, formiranje fibrila, kao i proteoglikana, fibronektina, hijaluronske kiseline i drugih glikokonjugata matriksa.

Formiranje vlaknastog ožiljaka rezultat je prevalencije procesa formiranja izvanstaničnog matriksa nad njegovim uništavanjem. To su složeni i višekomponentni procesi.

Vjerojatno, u budućnosti, bolje razumijevanje istih omogućit će razvoj novih metoda liječenja. Fibroza u ranim fazama razvoja je reverzibilni proces; ciroza jetre, koju karakteriziraju poprečne veze između kolagenskih vlakana i čvorova za regeneraciju, je nepovratna.

Zvjezdana stanica u jetri (koja se naziva i lipocit, stanica za pohranjivanje masti, ito stanica, pericit) je glavni sudionik fibrogeneze. Nalazi se u disseovom prostoru između endotelnih stanica i površine hepatocita okrenutih prema sinusoidi. Slične perivaskularne stanice nalaze se u bubrezima i drugim tkivima. U mirovanju u jetri zvjezdaste stanice masnih kapi koje sadrže Vitamin A ; sadrže glavne rezerve tjelesnih retinoida. Stanice eksprimiraju desmin, protein koji tvori vlakna i nalazi se u mišićnom tkivu.

Oštećenja jetre aktiviraju zvjezdane stanice. Proliferiraju se i povećavaju, masne kapi koje sadrže retinoide nestaju iz njih, povećava se grubi endoplazmatski retikulum, pojavljuje se specifični protein glatkih mišića a-aktin. Povećava se broj receptora za citokine koji stimuliraju proliferaciju i fibrogenezu. Trenutno, faktori aktivacije zvjezdanih stanica slabo su shvaćeni. Možda neki značaj ima transformirajući faktor rasta-beta (TGF-beta), kojeg luče Kupferove stanice. Osim toga, faktori aktivacije zvjezdanih stanica se također mogu izlučiti hepatocitima, trombocitima i limfocitima.

Citokini koji djeluju na aktivirane stanice mogu uzrokovati proliferaciju (na primjer, faktor rasta trombocita) i stimulirati fibrogenezu (na primjer, TGF-beta). Brojni drugi faktori rasta i citokini također djeluju na stelatne stanice, uključujući faktor rasta fibroblasta, interleukin-1 (IL-1), epidermalni faktor rasta (EGF) i faktor tumorske nekroze a (TNF-alfa). Neke od njih izlučuju Kupffer-ove stanice, kao i same stanice, što osigurava autokrinu regulaciju. Nadalje, stelatne stanice su pod utjecajem acetaldehida, koji nastaje tijekom metabolizma alkohola, i produkata lipidne peroksidacije, koji nastaju kao posljedica štetnog djelovanja alkohola ili viška željeza. Proliferacija zvjezdastih stanica stimulira trombin. Oštećenje izvanstaničnog matriksa zvjezdastim stanicama doprinosi njihovoj aktivaciji.

Aktivirane stelatne stanice (miofibroblasti) dobivaju karakteristike karakteristične za glatke mišićne stanice i sposobne su za kontrakciju. Sintetiziraju endotelin-1, što može uzrokovati njihovo smanjenje. Dakle, te stanice mogu također sudjelovati u regulaciji protoka krvi.

Drugi vodeći čimbenik u stvaranju vlaknastog tkiva je razgradnja proteina matriksa. Pružaju ga brojni enzimi koji se nazivaju metaloproteinaze. Postoje tri glavne skupine ovih enzima: kolagenaza, želatinaza i stromelizini. Kolagenaze uništavaju intersticijalni kolagen (tip I, II i III), želatinaze - kolagen bazalnih membrana (tip IV) i želatinu. Stromelisini mogu uništiti mnoge druge proteine, uključujući proteoglikane, laminin, želatine i fibronektin. Sinteza ovih enzima javlja se uglavnom u Kupferovim stanicama i aktiviranim zvjezdanim stanicama. Aktivnost metaloproteinaza potiskuje se inhibitorima tkiva metaloproteinaza (TIMP). Aktivirane zvjezdaste stanice izlučuju TIMP-1 i stoga igraju važnu ulogu ne samo u sintezi vlaknastog tkiva, nego iu uništavanju matrice. Utvrđeno je da se kod alkoholne bolesti jetre, u cirotičnoj i cirotičnoj fazi, sadržaj TIMP-a povećava u krvi.

Nakon oštećenja jetre, ranih promjena u matrici u Disseovom prostoru, odlaganje kolagena tipova I, III i V, koje čine fibrile, i fibronektin, od velike su važnosti. Sinusoidi se pretvaraju u kapilare ("kapilare"), endotel fenestra nestaje, što remeti metabolizam između hepatocita i krvi. Eksperiment je pokazao da stenoza sinusoida povećava otpornost krvnih žila u jetri i uzrokuje portalnu hipertenziju. Progresija fibroze narušava arhitektoniku jetre i uzrokuje razvoj ciroze i portalne hipertenzije.

[94], [95], [96], [97]

Citokini i faktori rasta u jetri

Uz sudjelovanje u fibrogenezi, citokini obavljaju i mnoge druge funkcije. Ovi proteini djeluju kao hormoni, koordiniraju staničnu diferencijaciju i održavaju ili obnavljaju normalnu homeostazu. Oni pružaju ne samo intrahepatične međustanične interakcije, nego i povezanost jetre s drugim organima. Citokini su uključeni u regulaciju metabolizma aminokiselina, proteina, ugljikohidrata, lipida i minerala. Oni su u interakciji s takvim klasičnim hormonima kao glukokortikoidi. Budući da mnogi citokini, osim specifičnih proupalnih učinaka, djeluju kao faktori rasta, čini se da su pokušaji odvajanja citokina i faktora rasta donekle umjetni.

Proupalni citokini kao što su TNF-a, IL-1 i IL-6 nastaju u jetri, uglavnom u Kupferovim stanicama. Osim toga, citokini u krvi se inaktiviraju u jetri, što slabi njihovo sistemsko djelovanje. Možda je kršenje ove inaktivacije u cirozi uzrok nekih promatranih imunoloških poremećaja.

Citokini se formiraju uz sudjelovanje monocita i makrofaga aktiviranih endotoksinom izlučenim u crijevima. Endotoksemija kod ciroze uzrokovana je povećanjem propusnosti crijevne stijenke i potiskivanjem aktivnosti Kupferovih stanica, koje ga apsorbiranjem endotoksina neutraliziraju i uklanjaju. To dovodi do proizvodnje viška monokina.

Citokini uzrokuju neke sistemske manifestacije ciroze, kao što su groznica i anoreksija. TNF-a, IL-1 i interferona i pojačavaju sintezu masnih kiselina, što rezultira razvijanjem masne infiltracije jetre.

Citokini inhibiraju regeneraciju jetre. Pod utjecajem IL-6, IL-1 i TNF-a, u jetri započinje sinteza proteina akutne faze, uključujući C-reaktivni protein, A-amiloid, haptoglobin, faktor B komplement i alfa1-antitripsin.

Neobično visoka sposobnost jetre da se regenerira poznata je čak i nakon značajnih oštećenja, na primjer, kod virusnog hepatitisa ili kao posljedica njegove resekcije. Regeneracija započinje interakcijom faktora rasta sa specifičnim receptorima stanične membrane.

Faktor rasta hepatocita je najsnažniji stimulator sinteze DNA zrelim hepatocitima, koji inicira regeneraciju jetre nakon ozljede. Međutim, može se sintetizirati ne samo stanicama jetre (uključujući stelatne stanice), nego i stanicama drugih tkiva, kao i tumorskim stanicama. Njegova sinteza regulirana je mnogim čimbenicima, uključujući IL-1a, IL-lbeta, TGF-beta, glukokortikoide. Pod utjecajem TGF-a, rast drugih tipova stanica, kao što su melanociti i hematopoetske stanice, također je pojačan.

Tijekom regeneracije u hepatocitima nastaje epidermalni faktor rasta (EGF). Na membrani hepatocita nalazi se veliki broj EGF receptora; osim toga, receptori su prisutni u jezgri hepatocita. Najaktivniji EGF apsorbira se u zoni 1, gdje je regeneracija posebno intenzivna.

Transformacijski faktor rasta a. (TGF-alfa) ima lančani dio koji je 30-40% dužine njegove molekule, koja je homologna EGF-u i može se vezati na EGF receptore, stimulirajući reprodukciju hepatocita.

Transformirajući faktor rasta beta1 (TGF-beta1) je vjerojatno glavni inhibitor proliferacije hepatocita; tijekom regeneracije jetre, oslobađa se u velikim količinama ne parenhimskim stanicama. U pokusu na staničnim kulturama, TGF-beta1 je pokazao i stimulirajući i inhibirajući učinak, koji je ovisio o prirodi stanica i uvjetima njihove kultivacije.

Povećava se unos aminokiselina u kulturu hepatocita pod utjecajem EGF-a, a pod utjecajem TGF-beta smanjuje se.

Utjecaj svih faktora rasta i citokina ostvaruje se samo u međusobnoj interakciji; Mehanizam ove interakcije je složen, količina informacija o tome brzo raste.

[98]

Praćenje fibrogeneze

Metabolizam vezivnog tkiva uključuje specifične proteine i metaboličke produkte, čiji se sadržaj, kada ulaze u plazmu, može odrediti. Nažalost, ovdje dobiveni podaci odražavaju aktivnost fibrogeneze u tijelu kao cjelini, a ne u jetri.

Tijekom sinteze fibrila kolagena tipa III iz molekule prokolagena, oslobađa se amino-terminalni peptid tipa III prokolagen (P-III-P). Njegov sadržaj u serumu nema dijagnostičku vrijednost, već omogućuje praćenje fibrogeneze jetre, osobito u bolesnika s alkoholizmom. Kod kroničnih bolesti jetre, primarne bilijarne ciroze (PBC) i hemokromatoze, povišena razina P-III-P može odražavati upalu i nekrozu, a ne fibrozu. Razina ovog peptida je povišena kod djece, trudnica i bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.

Proučavane su i druge supstance: propolageni propeptid tipa IV, laminin, undulin, hijaluronska kiselina, TIMP-1 i integrin-beta 1. Općenito, ovi faktori su više od znanstvenog interesa i nemaju klinički značaj. U dijagnostici fibroze i ciroze jetre serološki testovi ne mogu zamijeniti biopsiju jetre.

[99], [100], [101], [102], [103]

Patogeneza portalne hipertenzije

Portal hipertenzija je najvažniji sindrom ciroze jetre i ima kompleksnu genezu.

Sljedeći glavni mehanizmi važni su u razvoju portalne hipertenzije:

• postinusoidni blok protoka krvi u jetri (kompresija grana portalne vene čvorovima regenerirajućih hepatocita ili rastom vlaknastog tkiva);
• perisinusoidalʹnyj fibroz;
• prisutnost arteriovenskih anastomoza u intralobularnim septama vezivnog tkiva (prijenos hepatičkog arterijskog tlaka na portalnu venu);
• portalna infiltracija i fibroza;
• povećan dotok krvi u jetru.

Prva tri od tih faktora dovode do povećanja intra-sinusoidnog tlaka, doprinose razvoju ascitesa i zatajenja jetre.

Posljednja dva mehanizma portalne hipertenzije odgovorna su za povećanje presinusoidnog tlaka i razvoj izvanhepatičnih manifestacija portalne hipertenzije.

Kao posljedica portalne hipertenzije, najznačajnije kliničke manifestacije ciroze jetre - razvoj porto-cavalnog anastomoza, ascitesa i splenomegalije.

Značajna posljedica razvoja porto-cavalne anastomoze i premosnice za zaobilaženje parenhima jetre je djelomična funkcionalna blokada. To zauzvrat doprinosi razvoju bakterijemije (posljedica zatvaranja retikulohistorijskog sustava jetre, crijevne disbioze i oštećene funkcije), endotoksemije; nedovoljna inaktivacija aldosterona, estrogena, histamina; smanjenje hepatotropnih tvari koje ulaze u jetru ( inzulinu, glukagona ) i narušena funkcija hepatocita.

Najozbiljnija i prognostički nepovoljna posljedica porto-kavalnog manevriranja je egzogena (porto-cavalna) koma.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Patogeneza hepatocelularnog neuspjeha

Uz portalnu hipertenziju, sindrom hepatocelularne insuficijencije je najvažnija manifestacija ciroze jetre i uzrokovana je sljedećim razlozima:

• kontinuirano djelovanje primarnog patogenog (etiološkog) faktora i autoimunih procesa;
• hemodinamski poremećaji u jetri (uklanjanje krvi iz jetre kroz porto-cavalnu anastomozu, intrahepatičko skretanje krvi i smanjenje dotoka krvi u parenhim jetre, oštećenje intrageneralne mikrocirkulacije).

Zbog djelovanja gore navedenih faktora smanjuje se masa funkcionirajućih hepatocita i njihova funkcionalna aktivnost dovodi do razvoja hepatocelularne insuficijencije, čija je najteža manifestacija hepatična koma.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Simptomi ciroza jetre

Ciroza može biti asimptomatska dugi niz godina. Prvi simptomi ciroze jetre često nisu karakteristični (opća slabost, anoreksija, slabost i gubitak tjelesne težine). Jetra je obično opipljiva i zbijena, s tupim rubom, ali ponekad i malim te je njezina palpacija teška. Čvorovi obično nisu palpirani.

U pravilu, pothranjenost, uz anoreksiju i iscrpljenu prehranu, nedovoljno izlučivanje žuči uzrokuju malapsorpciju masti i vitamina topljivih u mastima. Tipično, u bolesnika s cirozom jetre zbog alkoholne bolesti jetre uočava se enzimska insuficijencija gušterače, što pridonosi malapsorpciji.

Ako je prisutna kolestaza (na primjer, u slučaju primarne bilijarne ciroze), može se pojaviti žutica, svrbež kože i ksantelaza. Portalna hipertenzija komplicirana je gastrointestinalnim krvarenjem iz proširenih vena jednjaka i želuca, gastropatije ili hemoroidnih proširenih vena; splenomegalija i hipersplenizam; portosistemska encefalopatija i ascites. U terminalnom stadiju bolesti može doći do zatajenja jetre, što dovodi do koagulopatije, moguće hepatorenalnog sindroma i razvoja žutice i jetrene encefalopatije.

Drugi klinički simptomi mogu ukazivati na kroničnu bolest jetre ili kroničnu zlouporabu alkohola, ali nisu karakteristični za cirozu jetre: mišićnu hipotrofiju, palmarni eritem, povećanje parotidne žlijezde, bijele nokte, kontrakciju Dupuytren, vene pauka (normalno <10), ginekomastija, aksilarni gubitak kose, atrofija testisa i periferna neuropatija.

[122]

Obrasci

Međunarodna klasifikacija bolesti kronične difuzne jetre (Svjetska udruga za proučavanje bolesti jetre, Acapulco, 1974; WHO, 1978) razlikuje sljedeće morfološke oblike ciroze jetre: mikronodularni, makronodularni, mješoviti (makro-mikronodularni) i nepotpuni septalni.

Glavni kriterij za razdvajanje ciroze je veličina kvržica.

U mikronodularnoj cirozi, površina jetre je predstavljena malim čvorovima promjera oko 1-3 mm, redovito razmaknutim i gotovo jednake veličine, odvojeni tankom (oko 2 mm širokom) regularnom mrežom ožiljnog tkiva. Mikroskopski karakterizira prisutnost tankih, otprilike iste širine vezivnog tkiva, koje razdvajaju jetreni režanj na odvojene pseudo-segmente, približno jednake veličine kao i pseudo-segmenti, po pravilu ne sadrže portalne tragove i jetrene vene.

Jetra s mikronodularnom cirozom se ne povećava dramatično ili ima normalnu veličinu. Ovaj oblik ciroze je najkarakterističniji za kronični alkoholizam, opstrukciju žučnih kanala, hemokromatozu i dugotrajnu vensku zastoj u jetri.

Kod makronodularne ciroze jetra je obično oštro deformirana. Njegovu površinu predstavljaju nepravilno smješteni čvorovi različite veličine (značajno više od 3 mm, ponekad i do 5 cm u promjeru), koji su odvojeni nepravilnim, različitim širinama niti vezivnog tkiva. Mikroskopski, makronodularna ciroza jetre karakterizirana je pseudo-segmentima različitih veličina; nepravilna mreža vezivnog tkiva u obliku žica različitih širina, često sadrže tri ili više usko razmaknute portalne trijade i središnje vene.

Mješovita makro-mikronodularna ciroza jetre kombinira obilježja mikro- i makronodularne ciroze, au većini slučajeva je srednji stupanj prijelaza mikronodularne ciroze u makronodularni.

Obično, kada se miješa, broj malih i velikih čvorova je gotovo isti.

Nepotpuna septalna ciroza karakterizirana je prisutnošću septa vezivnog tkiva, disekcijom parenhima i često slijepim završetkom, bez povezivanja portalnog polja s središnjom venom. Postoji regeneracija, ali ona postaje nodularna, ali difuzna. Histološki se to očituje u obliku dvovrednih jetrenih ploča i pseudodulularne proliferacije hepatocita ("formiranje rozeta").

Osim toga, mikroskopski su izolirani monolobularni, multilobularni i monomultilobularni oblici ciroze jetre.

Tipično, mikronodularna ciroza je monolobularna (mikronodularni čvorići se sastoje od dijela jednog lobula); makronodularni multilobularni (lažni ložnjaci uključuju ostatke mnogih lobula); makromikodularni monomultilobularni (broj mono- i multilobularnih režnjeva je približno isti).

[123], [124], [125],

Razvrstavanje ciroze jetre

Ne postoji jedinstvena klasifikacija ciroze. Većina stručnjaka smatra prikladnim klasificirati cirozu ovisno o etiologiji, morfološkim značajkama, stupnju portalne hipoksije i hepatocelularne insuficijencije, aktivnosti upalnog procesa, opcijama tečaja.

[126], [127], [128]

Dijagnostika ciroza jetre

Ciroza jetre se dijagnosticira kada se u njoj otkrije više mjesta u kombinaciji s fibrozom. To se može učiniti izravnim snimanjem, kao što je laparotomija ili laparoskopija. Međutim, nepraktično je izvesti laparotomiju posebno za dijagnozu ciroze, jer čak i uz kompenziranu funkciju jetre, ona može biti uzrok razvoja zatajenja jetre.

Uz laparoskopiju na površini jetre vidljivi su čvorovi koji se mogu podvrgnuti ciljanoj biopsiji.

Pri scintigrafiji je otkriveno smanjenje apsorpcije radiofarmaceutika, neujednačena raspodjela i apsorpcija slezene i koštane srži. Čvorovi se ne prikazuju.

Kada ultrazvuk (ultrazvuk jetra) simptomi ciroze jetre su gustoća i tkiva područja povećane echogenicity neravne. Dio repa je povećan. Međutim, prije pojave ascitesa, podaci o ultrazvuku ne dopuštaju dijagnozu ciroze. Mjesta regeneracije mogu nalikovati područjima žarišnog oštećenja jetre. Da bi se isključila njihova zloćudna priroda, nužno je dinamičko promatranje ili određivanje razine i a-fetoproteina.

Dijagnoza ciroze i njenih komplikacija kompjutorskom tomografijom (CT) ekonomski je održiva. CT skeniranja trbušne šupljine omogućuje procjenu veličine jetre i otkrivanje neravnosti površine uzrokovane čvorovima. Na kompjutoriziranim tomogramima nemoguće je razlikovati čvorove regeneracije od ostatka jetrenog tkiva. CT skeniranje otkriva masnu infiltraciju, povećanje gustoće jetrenog tkiva uzrokovano taloženjem željeza i lezijama. Nakon intravenske primjene kontrastnog sredstva, portalna i jetrena vena, kao i kolateralne žile i povećana slezena vizualiziraju se - pouzdani znakovi portalne hipertenzije. Identifikacija velikih kolateralnih krvnih žila, koje se obično nalaze oko slezene ili jednjaka, služi kao dodatna informacija kliničkim znakovima kronične portosistemske encefalopatije. Detekcija ascitesa je moguća. U prisutnosti žučnog mjehura ili u kamencima zajedničkih žučnih kanala na računalnim tomogramima, možete vidjeti njihove sjene. CT je učinkovita metoda za praćenje ciroze. Pod CT kontrolom možete izvršiti ciljanu biopsiju jetre s minimalnim rizikom.

Dijagnosticiranje ciroze iz biopsije može biti teško. Bojenje na retikulinu i kolagenu omogućuje otkrivanje oko čvorova ruba vlaknastog tkiva.

Nedostatak portalnog trakta, poremećeni vaskularni uzorak, identifikacija grana jetrene arterije koje ne prate grane portalne vene, prisutnost čvorova s fibroznim septama, heterogenost veličina i izgled hepatocita u različitim područjima, zadebljanje jetrenih greda su od dijagnostičkog značaja.

[129]

Procjena funkcije jetre

zatajenje jetre očituje žutica, ascites, encefalopatija, niska razina serum albumin, nedostatak protrombina, koji nije moguće popraviti imenovanje nedostatak vitamina K vitamina k.

Portalna hipertenzija se dijagnosticira na temelju splenomegalije i proširenih vena jednjaka, kao i povišenog tlaka u portalnoj veni, što se može otkriti suvremenim istraživačkim metodama.

Dinamičko promatranje kliničke i histološke slike, kao i biokemijskih pokazatelja funkcije jetre, omogućuje procjenu tijeka ciroze, koja može biti progresivna, regresivna ili stabilna.

[130], [131], [132], [133]

Primjeri formuliranja dijagnoze ciroze

Dijagnoza svakog pacijenta treba formulirati s naznakom etiologije, morfoloških promjena i funkcije jetre. Slijede primjeri detaljnih kliničkih dijagnoza.

1. Krupnouzlovoy progresivna ciroza u ishodu hepatitisa B s hepatocelularnom insuficijencijom i portalnom hipertenzijom.
2. Mali čvor regresira alkoholnu cirozu s hepatocelularnom insuficijencijom i minimalnim znakovima portalne hipertenzije.
3. Mješoviti mali i veliki čvor progresivna ciroza zbog strikture bilijarnog trakta s blagom hepatocelularnom insuficijencijom i portalnom hipertenzijom.

[134], [135], [136], [137], [138],

Laboratorijski i instrumentalni podaci za cirozu jetre 

1. Kompletna krvna slika : anemija (obično s dekompenziranom cirozom jetre), s razvojem sindroma hipersplenizma - pancitopenija; u razdoblju pogoršanja ciroze - leukocitoze (moguće je pomicanje leukocitne formule u lijevo), povećanje ESR.
2. Opća analiza mokraće: u aktivnoj fazi bolesti, kao iu razvoju hepato-bubrežnog sindroma, proteinurije, cilindrurije, mikrohematurije.
3. Biokemijska analiza krvi: promjene su izraženije u aktivnoj i dekompenziranoj fazi ciroze jetre, kao iu razvoju hepatocelularnog neuspjeha. Hyperbilirubinemia uočeno s povećanjem i konjugirane i nekonjugirani frakcija bilirubin ; hipoalbuminemija, hiper alfa2 i y-globulinemija; visoki timol i nisko sublimirani uzorci; gipoprotrombinemii; smanjenje uree, kolesterol u krvi ; visoka aktivnost alanin aminotransferaze, Gama-Glutamil Transferaza i jetrenih enzima organa, fruktoza-1-fosfat aldolaza, arginaze, nukleotidaze, ornitinkarbamoiltransferazy; s aktivnom cirozom jetre izražene su biokemijske manifestacije upalnog procesa - sadržaj haptoglobina, fibrina, sijalnih kiselina, povećanja seromucoida u krvi; sadržaj prokolagen-III-peptida, kolagenskog prekursora, je povećan, što ukazuje na stvaranje vezivnog tkiva u jetri (normalno, sadržaj amino terminalnog prokolagen-III-peptida se kreće od 5 do 12 ng / ml).
4. Imunološka studija krvi: smanjenje broja i aktivnosti supresora T-limfocita, povećanje razine imunoglobulina, preosjetljivost T-limfocita na specifični hepatički lipoprotein. Ove promjene su izraženije u aktivnoj fazi ciroze.
5. Ultrazvuk jetre: u ranim stadijima ciroze, hepatomegalija je pronađena, parenhim jetre je homogena, ponekad hiperehogena. Kako bolest napreduje s mikronodularnom cirozom jetre, pojavljuje se homogeno povećanje ehogenosti parenhima. U slučaju makronodularne ciroze, parenhim jetre je heterogen, otkrivaju se regeneracijski čvorovi povećane gustoće, obično manje od 2 cm u promjeru, a konture jetre mogu biti abnormalne zbog regeneracijskih čvorova. A. Shatikhin i I.V. Makolkin (1983) predlažu promjenu odjeka do 1 cm u promjeru kao malu žarišnu i više od 1 cm - kao veliku fokalnu akustičnu nehomogenost. U isto vrijeme, mala fokalna heterogenost najčešće odgovara mikronodularnoj cirozi jetre, velikoj fokalnoj - makronodularnoj cirozi i prisutnosti heterogenosti obje veličine - mješovitoj makromikodularnoj cirozi jetre. Kako se fibroza razvija, veličina desnog se smanjuje, a lijevi i kaudatni režnjevi jetre se povećavaju. U krajnjim stadijem ciroze Jetra može biti znatno smanjen u veličini. Također se otkriva povećana slezena i manifestacije portalne hipertenzije.
6. Laparoskopija. Makronodularna ciroza ima sljedeću karakterističnu strukturu: određena su velika (više od 3 mm u promjeru) čvorovi okruglog ili nepravilnog oblika; duboko cicatricial vezivno tkivo sivo-bijelo uvlačenje između čvorova; novoformirani čvorovi su svijetlo crveni, a prethodno oblikovani čvorovi su smeđkaste boje. Mikronodularnu cirozu karakterizira blaga deformacija jetre. Jetra je jarko crvene ili sivkasto-ružičaste boje, čvorići se određuju ne više od 0,3 cm u promjeru. U nekim slučajevima regeneracijski noduli nisu vidljivi, postoji samo zadebljanje kapsule jetre.
7. Biopsija jetre. Za mikronodularnu cirozu, uobičajene su tanke, jednako široke vezivno tkivne septa, koje dijele jetreni lobe na pojedinačne pseudo-segmente, približno jednake veličine. Pseudodolve samo povremeno sadrže portalne puteve i jetre. Svaki lobule ili većina njih su uključeni u proces. Regeneracijski noduli ne prelaze 3 mm. Makronodularnu cirozu karakteriziraju pseudo-segmenti različitih veličina, nepravilna mreža vezivnog tkiva u obliku žica različitih širina, koje često sadrže bliske portalne trijade i središnje vene. Mješovita makromikokularna ciroza kombinira značajke mikro- i makronodularne ciroze.

Kod nepotpune septarne ciroze karakteristične su sljedeće manifestacije:

• septima vezivnog tkiva, seciranje parenhima (često se završava slijepo, bez povezivanja portalnog polja s središnjom venom);
• regenerativni noduli nisu vidljivi;
• regeneracija dobiva difuzni karakter i manifestira se u obliku dvorednih jetrenih ploča i pseudodularne proliferacije hepatocita.

7. Skeniranje radioizotopa otkriva hepatomegaliju, difuznu prirodu promjena u jetri, splenomegaliju. Kada je radioizotopna hepatografija otkrila smanjenje sekretorno-ekskrecijske funkcije jetre.
8. U virusnoj cirozi u serumu detektiraju se markeri hepatitisa B, C, D.
9. Fegds i fluoroskopija jednjaka i želuca otkrivaju proširene vene jednjaka i želuca, kronični gastritis, a kod velikog broja bolesnika - čir na želucu ili 12 čira dvanaesnika.

[139], [140], [141], [142]

Klinički i morfološki odnosi

1. Priroda moći. Kod ciroze, rezerve masti i mišićne mase često se smanjuju, osobito kod osoba koje pate od alkoholizma i kod pacijenata koji pripadaju skupini C prema Childu. Atrofija mišića je uzrokovana smanjenjem sinteze proteina u mišićima povezanim s oštećenjem metabolizma proteina u tijelu kao cjelini. Kako bolest napreduje, raste energija tijela u stanju mirovanja. Ovaj uzorak traje i nakon transplantacije jetre, ako se bolesnik slabo hrani.

U bolesnika s cirozom jetre mogu se oslabiti okus i miris. Nedostatak pažnje koju obrađuju pacijenti (osobito oni koji pate od alkoholizma) na stanje usne šupljine i njenu higijenu dovodi do čestih oštećenja zuba i parodonta, iako sama ciroza jetre ne dovodi do takvih bolesti.

2. Simptomi oka. U bolesnika s cirozom jetre, u usporedbi s populacijom u cjelini, češće se primjećuju retrakcija kapaka i zaostajanje gornjeg kapka iz očne jabučice.

Nema znakova bolesti štitnjače. Razina slobodnog tiroksina u serumu je normalna.

3. Povećanje parotidnih žlijezda slinovnica i Dupuytrenove kontrakture također se mogu pojaviti kod alkoholne ciroze.
4. Simptom "bataka" i hipertrofične osteoartropatije može zakomplicirati cirozu, osobito žučnu. One mogu biti uzrokovane trombocitima koji lako prolaze kroz plućne arteriovenske rane u periferni krevet i začepljuju kapilare, oslobađajući faktor rasta trombocita.
5. Mišićni grčevi u cirozi razvijaju se znatno češće nego u osoba sa zdravom jetrom. Njihova frekvencija korelira s prisutnošću ascitesa, niskog srednjeg arterijskog tlaka i aktivnosti renina u plazmi. Mišićni grčevi se često uspješno liječe primjenom kinin sulfata. Povećanje efektivnog volumena cirkulirajuće krvi može se postići tjednom transfuzijom humanog albumina.
6. Steatorrhea se često nalazi čak iu odsutnosti pankreatitisa ili alkoholizma. Njegov uzrok može biti smanjenje izlučivanja žučnih kiselina u jetri.
7. Splenomegalija i dilatacija venskih kolaterala na prednjem abdominalnom zidu obično ukazuju na prisutnost portalne hipertenzije.
8. Često se razvija kila trbušnog zida s ascitesom. Oni se ne smiju radikalno liječiti ako nisu opasni po život ili ako ascites nije dovoljno kompenziran.
9. Gastrointestinalni simptomi. Endoskopski pregled otkriva proširene vene. U studiji provedenoj na 324 bolesnika s cirozom jetre, 11% je imalo peptički ulkus. HBsAg nosači češće razvijaju ulkus. U 70% slučajeva bili su asimptomatski. Čirevi su se češće razvijali u dvanaesniku nego u želucu, zacjeljivali sporije i češće su se javljali nego u bolesnika koji nisu oboljeli od ciroze.

Disbakterioza tankog crijeva s alkoholnom cirozom razvija se u 30% slučajeva, češće ako je prisutna nego u odsutnosti ascitesa (37% naspram 5%).

10. Primarni karcinom jetre uobičajena je komplikacija svih oblika ciroze, osim žučnih i kardiogenih. Vjeruje se da se metastaze tumora u jetru rijetko primjećuju, jer se kod ciroze pojavljuju ekstrahepatski lokalizacijski tumori. Međutim, kada se uspoređuje učestalost metastatskih tumora jetre u bolesnika sa i bez ciroze jetre, ispostavilo se da prisutnost ciroze ne utječe na nju.
11. Žučni kamenci. Ultrazvukom u bolesnika s kroničnim bolestima jetre, žučnih kamenaca (obično pigmentiranih) nalazimo u 18,59% muškaraca i 31,2% žena, što je 4-5 puta češće nego u populaciji. Prisutnost kamenja ne utječe na opstanak. Nizak omjer žučnih kiselina i nekonjugiranog bilirubina i vrlo visoka razina monokonjugiranog bilirubina u žuči predisponira razvoju pigmentnih kamenaca. U slučaju nekomplikovane bolesti žučnih kamenaca treba se suzdržati od kirurškog liječenja, jer je rizik od operacije vrlo visok.
12. Kronični rekurentni pankreatitis i kalcifikacija gušterače često se nalaze kod alkoholnih oboljenja jetre.
13. Poraz kardiovaskularnog sustava. U bolesnika s cirozom jetre, ateroskleroza koronarnih arterija i aorte se razvija rjeđe nego u općoj populaciji. U obdukciji bolesnika s cirozom, infarkt miokarda javlja se gotovo 4 puta rjeđe nego u osoba bez ciroze. Kod ciroze jetre, srčanog volumena, brzine otkucaja srca i ukupnog perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka povećavaju se. Kod ispitivanja s vježbanjem, maksimalne vrijednosti otkucaja srca i srčanog volumena ne dostižu očekivane vrijednosti, zabilježeni su znakovi poremećaja autonomnog živčanog sustava. Zbog smanjenog tonusa krvnih žila, reakcija cirkulacijskog sustava i bubrega na povećanje volumena cirkulirajuće krvi nije dovoljno izražena. To je djelomično posljedica smanjenja osjetljivosti na kateholamine i povećane sinteze u vaskularnoj stijenci dušikovog oksida. U bolesnika s cirozom jetre, koji spadaju u skupinu C prema Childu, sadržaj dušikovog oksida u izdahnutom zraku je 2 puta veći nego kod zdravih ljudi.
14. Oštećenje bubrega. Kod svih oblika ciroze jetre, cirkulacija krvi u bubrezima je smanjena. Osobito se pogoršava dotok krvi u kortikalni sloj, što pridonosi razvoju hepatorenalnog sindroma. Hipotenzija i šok opaženi u terminalnom stadiju ciroze. Uzrokuju akutno zatajenje bubrega.

U glomerulima dolazi do zadebljanja mezangija iu manjoj mjeri do zidova kapilara (cirotični glomeruloskleroza) U mezangiju se često detektira taloženje IgA, osobito tijekom alkoholizma, koje se obično javljaju latentno, ali ponekad može biti popraćeno proliferativnim odgovorom i kliničkim manifestacijama glomerularne insuficijencije. S razvojem krioglobulinemije i membranoproliferativnog glomerulonefritisa.

15. Infektivne komplikacije. Kod ciroze jetre smanjuje se fagocitna aktivnost stanica retikuloendotelnog sustava, što je dijelom posljedica portosistemskog skretanja krvi. Kao rezultat toga, često se razvijaju bakterijske infekcije (obično uzrokovane crijevnom mikroflorom). Ove komplikacije se promatraju svake godine u 4,5% bolesnika s cirozom jetre.

U terminalnom stadiju ciroze često se primjećuje septikemija; treba ga isključiti u svim slučajevima povišene temperature i pogoršanja bolesnika. Septikemija često ne uspijeva pravodobno dijagnosticirati. Ne smijemo zaboraviti na mogućnost spontanog bakterijskog peritonitisa. Razina IL-6 u plazmi (više od 200 pg / ml) može poslužiti kao osjetljivi indikator infekcije u hospitalizaciji bolesnika s dekompenziranom cirozom.

Učestalost tuberkuloze u bolesnika s cirozom jetre je smanjena, ali se tuberkulozni peritonitis još uvijek javlja i često ostaje neprepoznat. Također je primijećeno da su infekcije respiratornog trakta u bolesnika s cirozom jetre počele lakše protjecati.

16. Metabolizam lijekova. Biopsija jetre otkriva smanjenje metabolizma lijeka zbog smanjenja broja funkcionalnih hepatocita. Metabolička aktivnost preostalih hepatocita nije smanjena.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Antigeni histokompatibilnosti (HLA)

HLA-B8 antigen otkriven je u 60% bolesnika s kroničnim hepatitisom koji nemaju HBsAg. Obično su to žene mlađe od 40 godina u kojima terapija kortikosteroidima omogućuje postizanje remisije. Kod seroloških istraživanja otkrivena su nespecifična antitijela i visoke razine y-globulina. Kod HBsAg-pozitivnog kroničnog hepatitisa, HLA-B8 antigen se detektira s frekvencijom karakterističnom za opću populaciju. Češće u bolesnika s HBsAg-negativnim kroničnim hepatitisom nađen je antigen DL3 II klase HLA sustava.

Kod alkoholne bolesti jetre postoje razlike u učestalosti detekcije HLA antigena ovisno o regiji.

Utvrđena je povezanost idiopatske hemokromatoze s antigenima A3, B7 i B14 HLA sustava. Prisutnost genetske povezanosti s antigenima A i B HLA omogućuje vam identificiranje visokog rizika od bolesti u braći i sestrama pacijenta.

Podaci o odnosu primarne bilijarne ciroze s antigenima klase II HLA sustava su kontradiktorni.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Gipyerglobulinyemiya

Kronične bolesti jetre praćene su povećanjem razine globulina u serumu, osobito γ-globulina. Elektroforeza obično otkriva poliklonalnu prirodu hiper-y-globulinemije, iako u rijetkim slučajevima može biti monoklonska. Povećanje razine γ-globulina djelomično je posljedica povećanja razine autoantitijela tkiva, na primjer, za glatke mišiće. Glavni razlog je kršenje pročišćavanja crijevnih antigena pogođenih jetrom. Ciroza seruma povećava razinu antitijela na antigene koji se proizvode u gastrointestinalnom traktu, posebice na antigene Escherichia coli. Ti antigeni zaobilaze jetru, prolazeći kroz portosistemske anastomoze ili putem intrahepatičkih šantova koji se formiraju oko čvorova u jetri. Ulaskom u sistemsku cirkulaciju, oni stimuliraju proizvodnju antitijela, osobito u slezeni. Slično tome, može se razviti sustavna endotoksemija. Osim toga, IgA i njihovi kompleksi s antigenom mogu ući u cirkulaciju. Kod kroničnih bolesti jetre smanjuje se aktivnost T-supresora koji suzbijaju B-limfocite, što pridonosi povećanju proizvodnje antitijela.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Dijagnostička vrijednost punktne biopsije jetre

Punktna biopsija može igrati ključnu ulogu u utvrđivanju etiologije ciroze i određivanju njezine aktivnosti. Ako postoje kontraindikacije za biopsiju (na primjer, ascites ili poremećaj zgrušavanja), to treba provesti kroz vratnu venu. Za procjenu progresije bolesti, poželjno je provesti biopsiju tijekom vremena.

Kako bi se dobili dovoljno veliki uzorci tkiva jetre i kako bi se izbjeglo oštećenje drugih organa (osobito žučnog mjehura) u slučaju ciroze jetre, ciljana biopsija s akutnom iglom prikazana je pod vizualnom kontrolom tijekom ultrazvuka ili CT-a.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Liječenje ciroza jetre

Općenito, liječenje ciroze je simptomatsko i sastoji se od isključivanja štetnih tvari, terapijske prehrane (uključujući dodatne vitamine) i liječenja glavnih manifestacija i komplikacija. Treba izbjegavati alkohol i hepatotoksične lijekove. Potrebno je smanjiti doze lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Bolesnicima s proširenim venama jednjaka i želuca potrebno je odgovarajuće liječenje kako bi se spriječilo krvarenje. Pozitivan rezultat liječenja može kasnije usporiti razvoj fibroze jetre. Transplantacija jetre treba provesti u terminalnom stadiju zatajenja jetre kod pojedinih kandidata.

Neki bolesni ljudi i dalje zlostavljaju alkohol. Liječnici trebaju biti pripremljeni za razvoj sindroma povlačenja tijekom hospitalizacije.

Kompenzirana ciroza jetre zahtijeva dinamično praćenje za pravodobno otkrivanje hepatocelularne insuficijencije. Liječenje ciroze jetre je učinkovito samo ako održavate uravnoteženu prehranu i uzdržavate se od alkohola.

Ako pacijent nije iscrpljen, dovoljno je uzeti 1 g proteina na 1 kg tjelesne težine. Metionin ili različiti hepatoprotektori ne moraju biti propisani. Odbijanje maslaca i drugih masti, jaja, kave i čokolade nema terapeutsku vrijednost.

Uz stabilan tijek ciroze, nije potrebno preporučiti dopunu razgranatih aminokiselina. Kod teške distrofije, redovita dijeta je korisna za dopunu čestim izvanrednim unosom malih obroka hrane. Potpuna enteralna prehrana u trajanju od 3 tjedna popraćena je povećanjem razine albumina i poboljšanjem prognostičkog indeksa određenog prema Childovu kriterijskom sustavu.

S razvojem hepatocelularne insuficijencije, praćene edemom i ascitesom, prikazano je ograničenje unosa natrija hranom i imenovanje diuretika; Kada se veže encefalopatija, treba ograničiti unos proteina i primijeniti laktulozu ili laktitol.

Kod portalne hipertenzije može biti potrebna posebna terapija.

Pripravci za prevenciju fibroze jetre

Jedan od ciljeva liječenja ciroze je blokiranje sinteze kolagena.

Izlučivanje prokolagena zahtijeva polimerizaciju mikrotubula. Lijekovi koji rastavljaju mikrotubulne komplekse, kao što je kolhicin, mogu blokirati taj proces. Pokazalo se da uzimanje kolhicina u dozi od 1 mg / danu 5 dana u tjednu dovodi do povećanja preživljavanja. Međutim, u ovoj studiji, bolesnici liječeni kolhicinom u početku su imali višu razinu serumskog albumina nego u kontrolnoj skupini; osim toga, pacijenti nisu bili dovoljno predani liječenju, dugoročno je izgubljena kontrola nad mnogim od njih. Studija nije dovoljno uvjerljiva da bi se preporučila dugotrajna uporaba kolhicina za cirozu. Lijek je, međutim, relativno siguran, njegova jedina nuspojava je proljev.

Kortikosteroidi, zajedno s protuupalnim učincima, inhibiraju propil hidroksilazu. Oni inhibiraju sintezu kolagena, ali također inhibiraju prokolagenazu. Koriste se u autoimunim kroničnim hepatitisima.

Predloženi su brojni lijekovi za liječenje fibroze jetre, kao što su y-interferon i drugi inhibitori propil hidroksilaze, kao što je HOE 077. Klinička ispitivanja njihove učinkovitosti nisu provedena.

Očekuje se pojava lijekova koji aktiviraju ekstracelularne proteaze i osiguravaju razgradnju kolagena. U budućnosti, moguće je da će se razviti novi tretman ciroze jetre - genska terapija, koja vam omogućuje da izravno blokirate sintezu proteina vezivnog tkiva.

[177], [178], [179]

Kirurško liječenje ciroze jetre

Kod ciroze jetre, svaka operacija je popraćena visokim rizikom od komplikacija i smrti. Operativna smrtnost u slučaju ciroze, koja nije praćena krvarenjem, iznosi 30%, a kod 30% preživjelih bolesnika nastaju komplikacije. U skupini bolesnika A, B i C prema Childu, operativna smrtnost je 10, 31, odnosno 76%. Posebno nepovoljna prognoza nakon operacije žučnog sustava, peptičkog ulkusa i nakon resekcije debelog crijeva. Nepovoljne prognostički čimbenici u obzir niske razine serum albumin, oportunističkih infekcija i povećanja protrombinskog vremena.

Ako je pacijent zakazan za transplantaciju jetre, ne bi trebao obavljati operacije na gornjem dijelu probavnog sustava, jer je nakon njih transplantacija teže izvesti.

Opisane su uspješne segmentne resekcije malog karcinomi koji nastaju u jetri tijekom ciroze.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Prognoza

Ciroza često ima nepredvidivu prognozu. To ovisi o nizu čimbenika, kao što su etiologija, ozbiljnost lezije, prisutnost komplikacija, komorbiditeti, stanje tijela i učinkovitost liječenja.

Pacijenti koji i dalje konzumiraju alkohol čak iu malim količinama imaju vrlo nepovoljnu prognozu. Za procjenu težine bolesti, kirurškog rizika i opće prognoze na temelju kliničkih i laboratorijskih podataka koristi se Childe-Turkotta-Pugh klasifikacija.

Općenito se vjeruje da je ciroza jetre nepovratna, ali, kao što opažanja pacijenata s hemochromatosis i bolesti, liječenje fibroze može biti obrnuto, tako da je koncept ireverzibilnost jetre ciroze nije dokazano.

Ciroza jetre ne napreduje uvijek, liječenje može zaustaviti njegov daljnji razvoj.

Razvoj metoda transplantacije jetre povećao je zahtjeve za predviđanjem tijeka ciroze: kako bi se pacijenta pravodobno uputila na operaciju, morate znati što je moguće točniju prognozu.

Sustav dječjih prediktivnih kriterija (skupine A, B i C) uzima u obzir prisutnost žutice, ascitesa, encefalopatije, razine serumskog albumina i kvalitete prehrane. To vam omogućuje da napravite prilično točne kratkoročne prognoze. U modificiranom Child-Pughovom prognostičkom sustavu, umjesto kvalitete prehrane, oni uzimaju u obzir razinu protrombina i stupanj ispoljavanja navedenih znakova u točkama. Na temelju ukupnog broja bodova, pacijenti se svrstavaju u jednu od skupina: A, B ili C, međutim, podaci iz literature su dvosmisleni, jer je procjena znakova u točkama proizvoljna.

Prognostički indeks izračunava se na temelju Cox-ovog proporcionalnog regresijskog modela rizika. Nepovoljnu prognozu pokazuje povećanje protrombinskog vremena, značajan ascites, gastrointestinalno krvarenje, starija dob, dnevni unos velikih količina alkohola, visoka razina bilirubina i visoka aktivnost alkalne fosfataze, niska razina albumina i loša prehrana.

U velikom istraživanju provedenom u južnoj Italiji, učestalost dekompenzacije u bolesnika s cirozom jetre bila je 10% godišnje. Prva manifestacija dekompenzacije bila je obično ascites. Kod dekompenzacije ciroze, stopa preživljavanja 6 godina bila je 21%. Značajne naznake povećanog rizika od smrti bili su starija dob, muški spol, encefalopatija, krvarenje jednjaka varikoziteti, produljeno protrombinsko vrijeme, nosač HBsAg i naravno, hepatocelularni karcinom.

Nakon prve epizode spontanog bakterijskog peritonitisa, preživljavanje bolesnika s cirozom jetre tijekom godine iznosi 30-45%. Proučavanje pokazatelja funkcije jetre obično ne daje dodatne prognostičke podatke u usporedbi s Dječjim kriterijim sustavom, iako je pokazano da je test disanja s aminopirinom važan za bolesnike s alkoholnom cirozom jetre koja pripada grupi prognosticara Child A i B.

Prediktivna vrijednost pojedinih čimbenika:

1. Etiologija ciroze. Kod alkoholne ciroze, potpuna apstinencija od konzumiranja alkohola osigurava bolju prognozu nego kod kriptogene ciroze.
2. Ako je uzrok dekompenzacije krvarenje, infekcija ili uporaba alkohola, prognoza je bolja nego kod spontane dekompenzacije, jer se djelovanje izazivnog faktora može eliminirati.
3. Učinkovitost liječenja. Ako nema poboljšanja nakon mjesec dana od početka liječenja u bolničkim uvjetima, prognoza je loša.
4. Žutica, osobito postojana, nepovoljan je prognostički znak.
5. Neurološke komplikacije. Značaj ovih komplikacija ovisi o prirodi njihovog izgleda. Dakle, neurološki poremećaji koji su se razvili u pozadini progresivne hepatocelularne insuficijencije ukazuju na lošu prognozu, dok se poremećaji koji se razvijaju sporo i povezani su s portosistemskim manevriranjem lako se korigiraju ograničavanjem proteina u hrani.
6. Ascites pogoršava prognozu, pogotovo ako njeno liječenje zahtijeva velike doze diuretika.
7. Veličina jetre. Što je veća veličina jetre, to je bolja prognoza, jer to zadržava veći broj funkcionalnih stanica.
8. Krvarenje iz proširenih vena jednjaka. Uz procjenu funkcije hepatocita potrebno je odrediti težinu portalne hipertenzije. Ako se očuva funkcija hepatocita, pacijent će moći tolerirati zadovoljavajuće krvarenje; ako je funkcija smanjena, moguće je razviti fatalnu jetrenu komu.
9. Biokemijski pokazatelji. Kod u serumu je manji od 2,5 g, prognoza je loša. Hiponatremija ispod 120 mmol / l, ako nije povezana s unosom diuretika, također ukazuje na lošu prognozu. Aktivnost transaminaza i razina serumskog globulina nemaju prognostičku vrijednost.
10. Perzistentna hipoprotrombinemija, praćena spontanim formiranjem hematoma i modrica, loš je prognostički znak.
11. Perzistentna hipotenzija (sistolički krvni tlak ispod 100 mm Hg) je loš prognostički znak.
12. Histološke promjene u jetri. Biopsija vam omogućuje da procijenite ozbiljnost nekroze i upalne infiltracije. U slučaju masne infiltracije jetre, liječenje je obično učinkovito.

[187], [188], [189],